張來新，陳 琦

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新型環(huán)糊精衍生物的制備及應(yīng)用

張來新，陳 琦

（寶雞文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 寶雞 721013）

簡要介紹了環(huán)糊精化學(xué)的產(chǎn)生、發(fā)展、性能、應(yīng)用及結(jié)構(gòu)特征。詳細介紹了：新型環(huán)糊精衍生物的制備及在醫(yī)藥學(xué)中的應(yīng)用；環(huán)糊精超分子作用力的自愈合雜化功能材料的制備及應(yīng)用；環(huán)糊精自組裝及主客體識別在分析分離科學(xué)中的應(yīng)用。并對環(huán)糊精化學(xué)的發(fā)展進行了展望。

環(huán)糊精；自組裝；應(yīng)用

環(huán)糊精(CD)早在1891年由Vittiers首次從淀粉桿菌的淀粉消化液中發(fā)現(xiàn)，它們是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總稱，通常含有6~12個D-吡喃葡萄糖單元。其中研究較深入并具有重要應(yīng)用價值的是6、7、8個葡萄糖單元的分子，它們可分為α–CD、β–CD、γ–CD型。光譜分析測定環(huán)糊精分子的每個葡萄糖單元都是椅式構(gòu)象。各葡萄糖單元均以1,4-糖苷鍵結(jié)合成環(huán)。由于連接葡萄糖單元的苷鍵能自由旋轉(zhuǎn)，故環(huán)糊精不是圓筒狀結(jié)構(gòu)，而是略呈錐形的圓柱形結(jié)構(gòu)。由于略呈錐形的圓柱型結(jié)構(gòu)具有空腔內(nèi)的C-H鍵疏水基團和空腔外-OH親水基團，故其具有“內(nèi)疏水、外親水”的特性，因而使其孔腔可包合各種客體物質(zhì)，如有機分子、無機分子、配合物及惰性氣體分子等，故它們可以通過非共價鍵的弱相互作用形成各種包合物，以此來改變客體分子的理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)，使其不僅在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、化工、國防、醫(yī)藥、食品、染料、化妝品等領(lǐng)域彰顯出廣闊的應(yīng)用前景，而且在21世紀的熱點學(xué)科如生命科學(xué)、材料科學(xué)、能源科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、信息科學(xué)、仿生學(xué)、納米科學(xué)、分子機器、分子器件、酶模擬、分子識別、手性分離、藥物載體等領(lǐng)域也凸顯出重要的理論和應(yīng)用價值。同時促進了自然科學(xué)中的經(jīng)典領(lǐng)域如化學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)等的蓬勃發(fā)展。即環(huán)糊精研究的發(fā)展促進了上述眾多學(xué)科的形成和發(fā)展，它們之間相互促進，相得益彰。由于人們對環(huán)糊精化合物研究的不斷深入和廣泛，目前已形成為一門新興的熱門邊緣學(xué)科—環(huán)糊精化學(xué)。

1 新型環(huán)糊精聚合物的制備及在醫(yī)藥學(xué)中的應(yīng)用

1.1 環(huán)糊精聚合物基因轉(zhuǎn)染載體的制備及在醫(yī)藥學(xué)上應(yīng)用

基因治療是在患者有缺陷的細胞或組織中引入可以編碼蛋白質(zhì)的遺傳物質(zhì)(如pDNA)而產(chǎn)生治療效果的一種新方法。然而，安全、高效的將遺傳物質(zhì)準確的運送至目標細胞上是當今基因治療在臨床應(yīng)用中的一大障礙。為此，昆明理工大學(xué)的呂品等人用一條長鏈分子，與多個經(jīng)過修飾的低分子量聚乙烯亞胺偶聯(lián)構(gòu)筑成載體進行基因轉(zhuǎn)染。即它們運用多個琥珀酸修飾的ε-聚賴氨酸偶聯(lián)低分子量的聚乙烯亞胺-β-環(huán)糊精，從而構(gòu)筑成一種新型聚合物。在分子識別研究的基礎(chǔ)上，他們利用金剛烷葉酸、金剛烷聚乙二醇進行自組裝以增加載體的靶向性和血清穩(wěn)定性[1]。他們的研究結(jié)果表明，該載體能高效的進行基因轉(zhuǎn)染，且細胞毒性明顯低于高分子量的聚乙烯亞胺進行轉(zhuǎn)染。通過 pH 值的改變可以實現(xiàn)該載體的自解組裝以及降解功能。由于該載體擁有諸多優(yōu)點，故使其可能在將來用于基因治療中。此外，該載體的成功制備也為新型陽離子聚合物的合成提供了新思路[2]。

1.2 新型環(huán)糊精超分子聚合物的制備及在醫(yī)藥學(xué)上的應(yīng)用

基因治療是利用特定的遺傳基因（DNA或 RNA)代替?zhèn)鹘y(tǒng)藥物進行疾病治療的一種新方法[3-5]。因此，尋找高效安全的基因載體已成為科學(xué)家研究的重點。為此，南開大學(xué)的石瑞娟等人運用超分子手段以全甲基咪唑陽離子取代的β-環(huán)糊精為主體和以金剛烷衍生物為客體，通過主-客體疏水作用構(gòu)筑了一種超分子兩親分子組裝體，該方法簡便易行、易重復(fù)，主客體化合物的合成路線也是相當成熟，所構(gòu)筑的納米粒子帶有正電性，因此可用作基因載體來運輸基因，以達到基因治療疾病的目的[6]。

1.3 環(huán)糊精超分子復(fù)合物雙重環(huán)境刺激響應(yīng)性在超分子藥物載體中的應(yīng)用

近年來，由于兩親性的刺激響應(yīng)性聚合物在水中的自組裝形態(tài)可以對pH、谷胱甘肽還原酶、蛋白、溫度、光照以及超聲等環(huán)境刺激做出響應(yīng)，使其自身的物理結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化，故使得其在仿生、分離、催化、基因傳遞、生化傳感器以及藥物傳遞等領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用前景，因而引起了人們的廣泛關(guān)注[7-9]。為此，中國科學(xué)院成都生物研究所的康洋等人利用環(huán)糊精（CD）與客體分子的刺激響應(yīng)性主客體識別包合原理及所選聚合物或小分子鏈上固有的刺激響應(yīng)性能，構(gòu)筑了一系列具有雙重刺激響應(yīng)性的超分子復(fù)合物。按照上述思路，他們成功得到了超分子嵌段聚合物聚乙二醇單甲醚與β-環(huán)糊精修飾的N-異丙基丙烯酰胺（mPEG-Fc/PNIPAM-β-CD）復(fù)合物。通過對體系溫度和 H2O2濃度的調(diào)節(jié)，他們實現(xiàn)了膠束形態(tài)大小的可控轉(zhuǎn)變。他們還通過對載藥膠束的釋放過程研究發(fā)現(xiàn)，藥物的釋放是一個可以調(diào)控的過程，并可以避免傳統(tǒng)載藥膠束存在的突釋效應(yīng)的缺陷。由于所選擇的超分子復(fù)合物具有良好的生物相容性及生物可降解性，使得所制備的納米膠束具有發(fā)展為一類新穎的藥物載體的潛質(zhì)[10]。該研究將在生命科學(xué)、仿生學(xué)、分析分離科學(xué)、催化科學(xué)、生物化學(xué)、生物物理、基因傳遞、生化傳感器及醫(yī)藥學(xué)中得到應(yīng)用。

1.4 新型高強度環(huán)糊精水凝膠的制備及應(yīng)用

水凝膠作為一種功能高分子材料在藥物載體、傷口敷料、生物傳感器、組織工程支架等方面具有廣泛的應(yīng)用前景[11]。目前的研究熱點主要有兩個方面：一是構(gòu)筑具有刺激響應(yīng)型的智能水凝膠，二是提高水凝膠的機械性能，從而能拓寬其應(yīng)用范圍。為此，中國科學(xué)院成都生物研究所的陳嬌龍等人以多功能嵌段共聚物與環(huán)糊精自組裝納米微球為交聯(lián)點，制備了機械性能很好的高強度水凝膠。在聚乳酸納米粒子（Pluronic F127）的兩端修飾上可聚合的雙鍵，再與環(huán)糊精（CD）在水中進行自組裝形成空心微球[12]，微球表面的雙鍵與 2-丙烯酸甲氧乙基酯聚合，得到了高強度水凝膠?？招奈⑶蛑?CD 在 環(huán)氧丙烷（PPG） 鏈段上的堆積作用使得這一巨型交聯(lián)點更強韌，因此獲得了高強度水凝膠[13]。該研究將在醫(yī)藥學(xué)、材料科學(xué)、生物傳感器及組織工程支架中得到應(yīng)用。

1.5 新型環(huán)糊精-聚苯胺納米粒子的構(gòu)筑及在光熱治療中的應(yīng)用

光熱治療是近年發(fā)展起來的繼手術(shù)、放療和化療等手段后的一種新型腫瘤治療方法[14-16]。其主要原理是將具有較高光熱轉(zhuǎn)換效率的光熱試劑作用到腫瘤細胞上，進而采用穿透性強的近紅外光照射使其產(chǎn)生熱量以殺死腫瘤細胞。有機共軛聚合物材料以其低毒、生物兼容性好等優(yōu)良特性在腫瘤光熱治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景。為此，廣西師范大學(xué)的王巖等人以乙二胺-β-環(huán)糊精(EDA-β-CD)和N-苯基甘氨酸(NGP)等為原料，制備得到了水溶性良好的環(huán)糊精修飾聚 N-苯基甘氨酸環(huán)糊精納米粒子(PNGP-CD NPs)， 而光熱性質(zhì)測試顯示他們制得的 PNGP-CD NPs 具有良好的光熱轉(zhuǎn)換性能。進一步體外細胞實驗結(jié)果證實了他們的PNGP-CDNPs 不僅具有良好的生物低毒性，且可以有效實現(xiàn)對腫瘤細胞的光熱殺滅作用[17]。

1.6 新型環(huán)糊精衍生物超分子納米載藥體系的構(gòu)筑及應(yīng)用

近幾年來，對癌癥的治療一直是納米材料領(lǐng)域的研究熱點[18-20]。許多科學(xué)家都致力于尋找一種能夠高效治療癌癥的新方法。其中，由于超分子納米載藥體系具有良好的刺激響應(yīng)性，且具有合成簡便以及良好的生物相容性，因此廣泛用于構(gòu)筑智能超分子納米載藥體系。為此，南開大學(xué)的吳嫻靜等人利用透明質(zhì)酸修飾的金剛烷以及2-硝基苯酯修飾的環(huán)糊精，通過主客體作用構(gòu)筑了一種具有靶向性以及光響應(yīng)性的超分子納米載藥體系，該體系具有很好的光刺激響應(yīng)性，在光照條件下可以實現(xiàn)對藥物的可控釋放[21]。從而實現(xiàn)了最佳且高效治療癌癥的新方法。該研究將在醫(yī)藥學(xué)、生命科學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)及仿生學(xué)中得到應(yīng)用。

2 環(huán)糊精超分子作用力的自愈合雜化功能材料的制備及應(yīng)用

目前，研究開發(fā)具有更高安全性、更長使用壽命、不需要維護或者僅需要少量維護成本的新型材料已經(jīng)成為材料學(xué)研究的巨大挑戰(zhàn)?；诃h(huán)糊精自組裝的特性，中國科學(xué)院成都生物研究所的李幫經(jīng)等人構(gòu)筑了兩類自愈合導(dǎo)電材料：即二茂鐵的客體分子/β-環(huán)糊精的主體分子（PEI-Fc/Em-βCD）和聚甲基丙烯酸羥乙脂-單壁碳納米管（PHEMA-SWCNT）復(fù)合材料。超分子材料 PEI-Fc/Em-βCD 具有良好的導(dǎo)電性能和機械性能，多次愈合后材料的機械自愈合和導(dǎo)電自愈合效率均超過90%。PHEMA-SWCNT表現(xiàn)出優(yōu)異的彈性、機械性能和導(dǎo)電性能，并且在濕度傳感和接近感應(yīng)領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用價值，該材料可彎曲、折疊、扭曲，被徹底剪斷后也能自行修復(fù)，且功能完好如初?；谒麄儤?gòu)筑自愈合功能材料的理念，他們還分別制備了含有功能無機納米粒子的自愈合涂料，結(jié)果表明所制備的自愈合涂料均具有良好的機械性能、功能性和自愈合性能[22]。該研究將在材料科學(xué)、航空航天、航海事業(yè)、工業(yè)、農(nóng)業(yè)、及國防等領(lǐng)域得到應(yīng)用。

3 環(huán)糊精自組裝及主客體識別在分析分離科學(xué)中的應(yīng)用

吸附分離技術(shù)作為一種低能耗的固相萃取技術(shù)，早已廣泛應(yīng)用于環(huán)保、化工、生物醫(yī)藥等諸多領(lǐng)域。尋找一種操作簡單、省時快速以及高選擇性的分離方式是吸附分離材料未來發(fā)展的重要方向。為此，四川大學(xué)的張晟等人利用溫敏性的聚合物聚乙二醇-N異丙基丙烯酰胺（PEG-PNIPAm）與α-環(huán)糊精、磁性粒子自組裝構(gòu)筑了具有磁響應(yīng)性、溫度響應(yīng)性和 pH 響應(yīng)性的蛋白分離材料，該材料對溶霉素有強大的吸附分離效果，具有吸附量大、分離過程簡便的特點；該材料為蛋白質(zhì)的分離、純化提供了新方法。他們還利用六位全改性后的環(huán)糊精與磁性粒子相互作用，制備了一種用于手性分離的磁性微球，該材料可以選擇性分離藥物中間體。該方法不僅選擇性高，分離過程簡單，還可多次循環(huán)使用，故在藥物中間體的手性分離中有著潛在應(yīng)用價值。其次，基于環(huán)糊精與堿金屬離子可以發(fā)生配位作用，他們還構(gòu)筑了一種新型的金屬有機多孔框架材料，該多孔材料可以特異性的吸附甲醛，且具有快速、高效的吸附效果， 其表現(xiàn)出比普通活性炭高2個數(shù)量級吸附能力。該材料有望在室內(nèi)空氣凈化領(lǐng)域產(chǎn)生舉足輕重的作用[23]。該研究將在分析分離科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、醫(yī)藥學(xué)、超分子化學(xué)及主客體化學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

4 結(jié)束語

綜上所述，由于植根深遠的環(huán)糊精化學(xué)研究的蓬勃發(fā)展，使得其應(yīng)用無處不有。但其基礎(chǔ)理論研究還有待于進一步完善，其作為第二代超分子大環(huán)主體化合物的應(yīng)用還有待于進一步開發(fā)。我國今后研究的重點應(yīng)朝著如下幾個方面發(fā)展：(1)研究如何更多的應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、國防建設(shè)、地質(zhì)勘察、航空航天等領(lǐng)域；(2)研究環(huán)糊精及其衍生物對反應(yīng)系統(tǒng)的控制和影響、在分子識別、分子機器、分子器件等領(lǐng)域的應(yīng)用；(3)研究環(huán)糊精在使用過程中的回收問題；(4)研究如何更好地完成大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)、變進口為出口的問題。總而言之，隨著人們對環(huán)糊精化學(xué)研究的不斷深入，環(huán)糊精化學(xué)這朵燦爛之花將為然人類的文明進步、可持續(xù)發(fā)展、造福人類結(jié)出更豐碩的成果。

［1］Liao R, Yi S, Liu M, et al. Folic-Acid-Targeted Self-Assembling Supramolecular Carrier for Gene Delivery[J]. ChemBioChem, 2015, 16(11):1622-1628

［2］呂品,楊波.基于β–環(huán)糊精、ε-聚賴氨酸、聚乙烯亞胺基因轉(zhuǎn)染載體的制備與性能研究[C].全國第十八屆大環(huán)化學(xué)暨第十屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文集,中國化學(xué)會，湖南長沙:湖南師范大學(xué),2016-08:363-364.

［3］Zhao D, Chen Y, Liu Y. Comparative studies on molecular induced aggregation of hepta-imidazoliumyl-β-cyclodextrin towards anionic surfactants[J]. Chin. Chem. Lett., 2015, 26(7): 829-833.

［4］ Hu P, Chen Y, Liu Y. Cyclodextrin-based switchable DNA condenser[J]. Chem. Commun., 2015, 51(54): 10839-10842.

［5］ X. X. Liu, J. H. Zhou, K. Sengupta, et al.[j].Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53:11822-11827.

［6］石瑞娟,陳湧,劉育.一種基于超分子作用的選擇性凝聚DNA/siRNA的載體[C].全國第十八屆大環(huán)化學(xué)暨第十屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文集,中國化學(xué)會，湖南長沙:湖南師范大學(xué),2016-08:248-249.

［7］ Kang Y, Ma Y, Zhang S, et al. Dual-Stimuli-Responsive Nanoassemblies as Tunable Releasing Carriers[J]. ACS Macro Lett., 2015, 4(5): 543-547.

［8］Kang Y, Guo K, Li B J, Zhang S. Nanoassemblies driven by cyclodextrin-based inclusion complexation[J]. Chem. Commun., 2014, 50(76): 11083-11092.

［9］Loh X J. Supramolecular host–guest polymeric materials for biomedical applications[J]. Mater. Horiz., 2014, 1(2): 185-195.

［10］ 康澤,張晟,李幫經(jīng).具有雙重環(huán)境刺激響應(yīng)的超分子藥物載體的研究[C].全國第十八屆大環(huán)化學(xué)暨第十屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文集,中國化學(xué)會，湖南長沙:湖南師范大學(xué),2016-08:187-188.

［11］Sun Y, Gao G, Du G, et al. Super Tough, Ultrastretchable, and Thermoresponsive Hydrogels with Functionalized Triblock Copolymer Micelles as Macro-Cross-Linkers[J]. ACS Macro lett., 2014, 3(5): 496-500.

［12］Qin J, Meng X, Li B, et al. Self-assembly of β-cyclodextrin and pluronic into hollow nanospheres in aqueous solution[J]. J. Colloid Interface Sci., 2010, 350(2): 447-452.

［13］陳嬌龍,郭坤,李幫經(jīng),等.納米球交聯(lián)的高強度水凝膠[C].全國第十八屆大環(huán)化學(xué)暨第十屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文集,中國化學(xué)會，湖南長沙:湖南師范大學(xué),2016-08:218-219.

［14］J. Yang J, Choi J, Bang D, et al. Convertible Organic Nanoparticles for Near-Infrared Photothermal Ablation of Cancer Cells[J]. Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50(2): 441-444.

［15］Elsabahy M, Wooley K L. Design of polymeric nanoparticles for biomedical delivery applications[J]. Chem. Soc. Rev. 2012, 41(7): 2545-2561.

［16］ Zhou J, Lu Z, Zhu X, et al. NIR photothermal therapy using polyaniline nanoparticles[J]. Biomaterials, 2013, 34(37): 9584-9592.

［17］王巖,蕫配,梁小華,等.環(huán)糊精-聚苯胺納米粒子構(gòu)筑及其光熱治療的研究[C].全國第十八屆大環(huán)化學(xué)暨第十屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文集, 中國化學(xué)會，湖南長沙:湖南師范大學(xué),2016-08:197-198.

［18］Yan B, Boyer J C, Branda N R, Zhao Y. Near-Infrared Light-Triggered Dissociation of Block Copolymer Micelles Using Upconverting Nanoparticles[J]. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133(49):19714–19717.

［19］Yesilyurt V, Ramireddy R, Thayumanavan S. Photoregulated Release of Noncovalent Guests from Dendritic Amphiphilic Nanocontainers[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50(13): 3038 –3042.

［20］Hu X, Tian J, Liu T, et al. Photo-Triggered Release of Caged Camptothecin Prodrugs from Dually Responsive Shell Cross-Linked Micelles [J]. Macromolecules 2013, 46(15):6243?6256.

［21］吳嫻靜,張瀛溟,王麗華,等.構(gòu)筑具有靶向性以及光響應(yīng)性的超分子納米載藥體系[C].全國第十八屆大環(huán)化學(xué)暨第十屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文集,中國化學(xué)會，湖南長沙:湖南師范大學(xué),2016-08:187-188.

［22］李幫經(jīng),康澤,郭坤,等.基于環(huán)糊精超分子作用力的自愈合雜化功能材料[C].全國第十八屆大環(huán)化學(xué)暨第十屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文集, 中國化學(xué)會，湖南長沙:湖南師范大學(xué),2016-08:65-66.

［23］張晟, 汪露, 駱玲, 等. 基于環(huán)糊精主客體識別的新型吸附分離材料研究[C]. 全國第十八屆大環(huán)化學(xué)暨第十屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文集, 中國化學(xué)會，湖南長沙:湖南師范大學(xué), 2016-08: 53-54.37-40．

Preparation and Application of New Cyclodextrin Derivatives

,

(Chemistry & Chemical Engineering Department, Baoji University of Arts and Sciences, Shaanxi Baoji 721013, China)

The generation, development and application of cyclodextrin chemistry were introduced. Preparation of new cyclodextrin derivatives and their application in medicine field were discussed as well as preparation and application of self-healing hybrid functional materials with cyclodextrin supramolecular forces, application of self-assembly and host-guest recognition of cyclodextrins in analytical separation science. Future development trend of cyclodextrin chemistry was prospected in the end.

Cyclodextrin;Self-assembly;Application

TQ463.3 Ｏ621

A

1671-0460（2017）08-1626-03

陜西省重點實驗室科研計劃項目（2010JS067）；陜西省教育廳自然科學(xué)基金資助課題(04JK147)；寶雞文理學(xué)院自然科學(xué)基金資助課題(zk12014)

2016-12-26

張來新（1955- ），男，陜西周至人，寶雞文理學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事大環(huán)化學(xué)研究及天然產(chǎn)物分離提取。E-mail: zhanglx1215@sina.com，電話：0917-3364129。