□李莎莎

（河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院河南新鄉(xiāng)453000）

線粒體與細胞凋亡

□李莎莎

（河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院河南新鄉(xiāng)453000）

線粒體是細胞凋亡的調(diào)控中心，其膜結(jié)構(gòu)和功能的改變是開啟細胞凋亡的關(guān)鍵。本文就線粒體在細胞凋亡中的作用機制和主要的相關(guān)凋亡蛋白及其之間的作用關(guān)系進行綜述。

線粒體；細胞凋亡；線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變；凋亡相關(guān)蛋白

細胞凋亡作為一種由基因控制的主動且高度有序的死亡方式，其在個體正常發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用。細胞凋亡發(fā)生異常會導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生，如凋亡受阻引發(fā)的腫瘤發(fā)生、神經(jīng)細胞凋亡加速產(chǎn)生的老年性癡呆等[1]。作為細胞進行有氧呼吸的主要場所，線粒體既是細胞的動力車間，也是細胞凋亡的控制中心，其結(jié)構(gòu)和功能的改變與細胞凋亡息息相關(guān)。

1 線粒體膜通透性改變與細胞凋亡

線粒體是真核細胞內(nèi)具雙層膜的細胞器，需通過特異性載體來完成相應(yīng)物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運，其中位于線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子泵對形成和維持線粒體跨膜電位至關(guān)重要。質(zhì)子泵將質(zhì)子從基質(zhì)泵入膜間隙，由此形成的質(zhì)子動力勢可推動ATP的生成，在維持細胞正常生命活動中發(fā)揮重要作用[2]。線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔是位于線粒體內(nèi)外膜之間的非選擇性跨膜蛋白復(fù)合體，其開放狀態(tài)是調(diào)控細胞凋亡的關(guān)鍵因素。正常情況下，MPTP呈周期性開放狀態(tài)，允許分子質(zhì)量較小的質(zhì)子或離子進入內(nèi)室以維持線粒體內(nèi)環(huán)境滲透壓平衡。內(nèi)外凋亡信號刺激細胞將會促進MPTP的開放，所以MPTP的開放是一個自我放大的過程。同時，MPTP持續(xù)不可逆的開放將引起線粒體吸水腫脹，進而外膜發(fā)生脹破，膜間隙內(nèi)相關(guān)促凋亡因子釋放入細胞質(zhì)中，由此引發(fā)凋亡的發(fā)生。

2 線粒體凋亡相關(guān)蛋白

2.1 細胞色素C（Cytc）

Cytc由前細胞色素C和亞鐵血紅素兩個無活性的前體分子組成。作為呼吸鏈電子傳遞的重要組分，Cytc在氧化代謝中起著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，Cytc的釋放是起始凋亡途徑的關(guān)鍵。在dATP存在條件下，釋放到胞質(zhì)中的Cytc能和凋亡蛋白活化因子Apaf-1結(jié)合形成聚合體，并進一步結(jié)合caspase9前體，使其激活下游的caspase，如caspase3，引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致凋亡的發(fā)生。

2.2 Bcl-2家族蛋白

Bcl-2家族蛋白在細胞凋亡中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。在結(jié)構(gòu)上，Bcl-2家族成員都含有至少一個與Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域，多數(shù)抗凋亡蛋白含有BH1和BH2兩個結(jié)構(gòu)域，少數(shù)含全部四個，而促凋亡蛋白一般都含BH3結(jié)構(gòu)域，不含BH4結(jié)構(gòu)域[3]。在功能上，以Bax和Bak為代表的促凋亡蛋白通過多種機制誘導(dǎo)細胞的凋亡，定位于細胞漿的Bax可自身發(fā)生二聚體化，并定位到線粒體膜上形成孔道，導(dǎo)致細胞色素C等促凋亡因子的釋放；Bax也可與VDAC相互作用，加速MPTP的開放，誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。而以Bcl-2和Bcl-xl為代表的抗凋亡蛋白則通過巧妙的機制與促凋亡蛋白相互拮抗以阻止凋亡的發(fā)生，比如，Bcl-2可促進線粒體內(nèi)質(zhì)子外流，抑制跨膜電位降低，阻止細胞發(fā)生凋亡，也可以和Bax形成異二聚體抑制其促凋亡作用。對Bcl-2家族蛋白的進一步研究，對癌癥的機理闡明和治療將有重大意義。

2.3 Caspase家族

Caspase全稱為天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶，迄今已發(fā)現(xiàn)14個成員，根據(jù)其功能可將其分為兩類，一類為凋亡起始者，另一類為凋亡執(zhí)行者。該家族成員在凋亡進程中起著募集、傳遞和執(zhí)行的重要作用，是細胞凋亡的中樞效應(yīng)器。

Caspase通常以無活性的酶原形式存在于細胞中，當受到凋亡信號刺激時，酶原分子彼此切割或構(gòu)象改變產(chǎn)生有活性的二聚體，并進一步激活下游的凋亡執(zhí)行因子，作用于相應(yīng)的結(jié)構(gòu)和功能蛋白，引起細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，細胞中含有凋亡抑制因子，它們能結(jié)合caspase或介導(dǎo)caspase的降解，阻止細胞凋亡。同時，隨細胞色素C一起釋放的線粒體蛋白Smac/Diablo能拮抗或中和凋亡抑制因子，從而使凋亡繼續(xù)發(fā)生。

3 展望

細胞凋亡對多細胞個體的生長發(fā)育至關(guān)重要，而線粒體作為調(diào)控細胞凋亡的關(guān)鍵所在，其研究的重要意義不言而喻。經(jīng)過多年不斷的研究和探索，線粒體凋亡的分子機理和相關(guān)凋亡蛋白的作用機制正在逐步揭下神秘的面紗，但細胞凋亡進程中還有很多未解之謎等待我們進一步闡釋。相信隨著研究的不斷深入，更多的凋亡機制和因子將會被發(fā)現(xiàn)，這對我們預(yù)防和治療相關(guān)凋亡疾病將有重大意義。

[1]李超,伏圣博,劉華玲,等.細胞凋亡研究進展[J].世界科技研究與發(fā)展,2007,29(3):45-53.

1004-7026（2017）04-0126-01

Q2-33

A

10.16675/j.cnki.cn14-1065/f.2017.04.095

李莎莎（1994.9-），女，河南周口人，河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院在讀本科生，研究方向:細胞生物學(xué)。