趙秋云，袁富威，劉瑞琪，王瑋瑋，徐永平，張為民*，卿素珠*

(1.西北農(nóng)林科技大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，陜西楊凌 712100；2.河南牧翔動物藥業(yè)有限公司，河南鄭州 451162)

文獻綜述

細菌耐藥性產(chǎn)生的分子機制及對細菌毒力的影響研究進展

趙秋云1，袁富威2，劉瑞琪1，王瑋瑋1，徐永平1，張為民1*，卿素珠1*

(1.西北農(nóng)林科技大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，陜西楊凌 712100；2.河南牧翔動物藥業(yè)有限公司，河南鄭州 451162)

抗菌藥物選擇壓力導(dǎo)致細菌耐藥性日趨嚴重，一些細菌菌株的分子耐藥機制會引起細菌致病性的改變，說明兩者之間存在一定的相關(guān)性。論文從細菌胞壁、胞膜、胞質(zhì)和染色體4個部分概述了其相關(guān)主要大分子物質(zhì)參與細菌耐藥的機制，介紹了與耐藥性密切相關(guān)的生物大分子參與細菌致病的過程，分析細菌耐藥性的產(chǎn)生對細菌毒力變化的影響，以期為解決現(xiàn)今較嚴重的細菌耐藥性及細菌性疾病的防治難題找到新方法和突破點。

細菌；耐藥性；分子機制；毒力

自1928年英國細菌學(xué)家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了青霉素之后，人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)了許多抗生素，在很大程度上抑制了病原菌的傳播?？股鼐哂袣⒕志?、促生長作用，近年來規(guī)?；B(yǎng)殖得益于抗生素的使用，發(fā)展十分迅速。然而，由于臨床應(yīng)用抗生素普遍缺乏科學(xué)合理的指導(dǎo)，導(dǎo)致了細菌對抗生素的耐藥性越來越嚴重，已經(jīng)引起全世界的普遍關(guān)注。病原菌的致病過程是與宿主細胞相互作用的復(fù)雜過程，需要許多毒力因子的協(xié)調(diào)作用。毒力因子是病原菌為適應(yīng)環(huán)境其基因選擇表達的產(chǎn)物。相關(guān)資料分析表明，細菌毒力與耐藥是造成細菌性疾病難以防治的兩個重要因素，在疾病感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年的研究表明，一些細菌菌株的耐藥機制會引起細菌致病性的改變，雖然耐藥性和細菌毒力不是同時出現(xiàn)的，但是兩者之間存在共同點和相關(guān)性。本文從細胞結(jié)構(gòu)角度闡述細菌胞壁、胞膜、胞質(zhì)和染色體部位相關(guān)主要大分子物質(zhì)參與細菌耐藥的分子機理及與耐藥性有關(guān)的細菌毒力，并分析細菌耐藥性對細菌毒力的影響，以期為解決現(xiàn)今較嚴重的細菌耐藥性及細菌性疾病的防治難題找到新方法和突破點。

1 細菌胞壁結(jié)構(gòu)與成分及對毒力的影響

青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)是一組位于細胞內(nèi)膜上具有催化作用的酶，參與細胞壁的合成、形態(tài)維持和糖肽結(jié)構(gòu)的調(diào)整等。細菌PBPs與β內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，使胞壁黏肽的交聯(lián)受到阻礙，引起胞壁缺損，造成菌體內(nèi)較高的滲透壓使得菌體裂解，而其在菌體內(nèi)的異常表達，如數(shù)量減少、親和力下降或誘導(dǎo)性PBPs的產(chǎn)生等是細菌對β內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機制之一。

臨床分離的金黃色葡萄球菌胞壁主要有細胞壁自溶素(autolyti，ALT)和纖維連接蛋白(formin binding protein，F(xiàn)nBP)或細胞間多糖黏附素(polysaccharide intercellular adhesion，PIA)和聚N-乙酰葡萄糖胺(poly N-acetyl glucosamine，PNAG)2種組合，由icaADBC基因簇編碼合成。甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)菌株生物膜的形成依賴于PIA/PNAG，而耐甲氧西林菌株生物膜類型則是與ATL / FnBP介導(dǎo)相關(guān)，這表明細菌對β內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性和生物膜類型之間有關(guān)系[1]。Rudkin J K等[2]證明甲氧西林耐藥性菌株可以通過干擾agr群體感應(yīng)系統(tǒng)減弱耐藥菌株的毒力，通過這種方式，細菌分泌溶細胞毒素的能力系統(tǒng)減弱，導(dǎo)致毒素的表達減少。Hicks L A等[3]分析了肺炎鏈球菌中β內(nèi)酰胺獲得耐藥性和毒力消失之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過耐藥基因轉(zhuǎn)化了的敏感菌株毒力會明顯減弱。這些研究表明，細菌對β內(nèi)酰胺類抗菌素的耐藥性大小與細菌毒力的強弱呈負相關(guān)。

2 細菌胞膜結(jié)構(gòu)與成分及對毒力的影響

2.1 膜孔蛋白

膜孔蛋白(membrane protein，MPs)是存在于生物膜上的蛋白通道，營養(yǎng)素、毒素和抗生素可以通過它進行擴散。膜孔蛋白表達的改變或減少，可在一定程度上影響細菌產(chǎn)生耐藥性[4]。銅綠假單胞菌外膜上存在微孔蛋白OprC、OprD和OprE，其中OprD2是亞胺培南擴散的特殊通道，銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥的主要機制就是OprD2外膜孔蛋白的缺失[5]。鮑曼不動桿菌外膜上存在通道蛋白CarO，其對亞胺培南耐藥的機制也是由于亞胺培南進入鮑曼不動桿菌菌體的孔道CarO蛋白的缺失或表達的降低[6]。

鮑曼不動桿菌MPs不僅和耐藥性有關(guān)[7]，而且MPs可通過攻擊線粒體誘導(dǎo)上皮細胞和樹突狀細胞的死亡[8]，是細菌的一種毒力因子，并且在生物膜的形成過程中起關(guān)鍵作用[9]。Fernandez-Cuenca F等[10]也通過試驗證實，毒力的減弱和CarO和OprD樣膜孔蛋白的表達有關(guān)，此膜孔蛋白的表達又與逐漸增加的鮑曼不動桿菌耐藥性有關(guān)系。

2.2 外排泵

外排泵是細菌胞膜上的一類蛋白質(zhì)，其產(chǎn)生耐藥機制的原因是外排泵的過度表達而將抗菌藥物及其代謝產(chǎn)物選擇性或非選擇性的排出菌體外[11]。目前抗菌藥物耐藥相關(guān)的外排泵可分為五大家族，即主要易化子超家族(major facilitation superfamily，MFS)、多藥和毒性化合物外排(multidrug and toxic compound extrusion,MATE)家族、ATP結(jié)合盒(ATP binding cassette,ABC)超家族、耐藥結(jié)節(jié)分化(resistance-nodulation-cell division,RND)家族和小多重耐藥(small multidrug resistance,SMR)家族[屬于藥物/代謝物轉(zhuǎn)運蛋白(drug/metabolite transporter,DMT)超家族][12]。而質(zhì)子泵抑制劑為一種抑制質(zhì)子轉(zhuǎn)運的解耦聯(lián)劑，能抑制主動外排耐藥系統(tǒng)能量來源的質(zhì)子濃度梯度，使轉(zhuǎn)運蛋白失去能量供應(yīng)，從而破壞外排系統(tǒng)的主動外排作用，表現(xiàn)為藥物在細菌中的蓄積顯著增加，恢復(fù)細菌對藥物的敏感性[13]。研究表明，鮑氏不動桿菌不僅產(chǎn)碳青霉烯酶，還可通過降低細胞膜通透性，如外膜孔道蛋白缺失、改變青霉素結(jié)合蛋白和主動外排系統(tǒng)活性增強等導(dǎo)致細菌產(chǎn)生多藥耐藥[14]。

外排機制的消除不僅對抗生素的耐藥性有影響而且影響著細菌毒力。耐藥菌中超表達的外排泵可通過泵出與毒力因子表達相關(guān)的酶，最終導(dǎo)致胞外與群體感應(yīng)調(diào)節(jié)有關(guān)的幾種毒力因子的表達減少。另外，在細菌的致病過程中，胞內(nèi)代謝物成為重要的致病因子，外排泵的作用下可將胞內(nèi)代謝物泵出胞體外，因此外排泵是細菌重要的毒力因子。Posadas D M等[15]報道，布魯氏菌BepC外排泵可排出菌體內(nèi)的毒性物質(zhì)，如溶血毒素、抗生素，在產(chǎn)生耐藥性的同時，減弱細菌的致病性。通過線蟲模型檢測菌株的毒力，發(fā)現(xiàn)耐藥菌毒力減弱，表明外排泵的改變影響了細菌對抗生素的耐藥性和毒力[16]。

Beutlich J等[17]就外排泵參與抗生素的耐藥性與毒力之間的聯(lián)系進行了研究，發(fā)現(xiàn)沙門菌屬基因tetG編碼Tet外排泵，同時包含多藥耐藥性區(qū)域，關(guān)于抗生素選擇壓力的研究發(fā)現(xiàn)，雖然從未使用四環(huán)素，但是分離的菌株中12%是對四環(huán)素耐藥，均攜帶tet(A)(49%)或者tet(B)(51%)基因，攜帶P菌毛和桿菌素等毒力基因的耐藥菌菌株要多于敏感菌。

3 細菌胞質(zhì)結(jié)構(gòu)與成分及對毒力的影響

3.1 核糖體

核糖體是原核生物蛋白質(zhì)合成的場所，由2個核糖核蛋白亞基50 S和30 S組成。干擾核糖體蛋白質(zhì)的合成過程是許多抗生素抗菌的主要抑菌機理之一，原核生物通過對核糖體rRNA的修飾，可以影響核糖體的組裝和活性，使細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性[18]。研究表明，核糖體甲基化酶的作用下，16 S rRNA氨酰基部位甲基化作用阻礙了氨基糖苷類抗生素與氨?；慕Y(jié)合，進而影響細菌對氨基糖苷類抗生素的敏感性[19]。

核糖體rRNA的甲基化是細菌對核糖體的修飾中比較保守的一種，對調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后RNA的功能和抗生素抗藥性機制的產(chǎn)生非常重要[20]。而關(guān)于核糖體蛋白質(zhì)的異常合成及對毒力影響的研究所見不多。通過對一系列同基因大腸埃希菌突變體的研究發(fā)現(xiàn)，16 S rRNA甲基化酶不能增加細菌的適應(yīng)性，對細菌毒力影響不顯著[21]。

3.2 獲得耐藥性

獲得耐藥性是耐藥基因通過質(zhì)粒等載體在種群之間進行傳播而導(dǎo)致的，如轉(zhuǎn)座和位點特異性重組機制。耐藥基因可存在于細菌染色體或質(zhì)粒中，質(zhì)粒攜帶非細菌生命所必須的遺傳物質(zhì)，可編碼性菌毛、細菌素、毒素和耐藥性等。細菌的DNA可以通過3種方式發(fā)生轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)和接合轉(zhuǎn)移，被轉(zhuǎn)移基因片段往往含有大量可移動耐藥基因元件。許多耐藥性質(zhì)粒都可以通過接合的方式進行轉(zhuǎn)移，比如帶有性菌毛的菌體質(zhì)?；蛉旧w，可通過中空的性菌毛進入與其耦聯(lián)的菌體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，獲得不同的耐藥基因片段將使細菌獲得不同機制的復(fù)雜的抗生素耐藥性。喹諾酮類耐藥基因的存在比較普遍，常見的如qnr基因。肺炎克雷伯菌質(zhì)粒介導(dǎo)喹諾酮類耐藥基因有qnr、aac(6′)-Ib-cr和qepA[22]。氨基糖苷類抗生素的耐藥基因(編碼AACs、APHs和ANTs)常位于不同的MGEs中，例如整合子和質(zhì)粒[23]，常和其他耐藥基因共存。四環(huán)素類藥物耐藥性的產(chǎn)生與其所攜帶的耐藥基因密切相關(guān)，耐藥基因通過質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子在細菌之間傳播[24]，而耐藥基因tetA、tetB、tetC、tetD和tetE，可編碼能量依賴性膜轉(zhuǎn)運蛋白，將細菌細胞體內(nèi)的四環(huán)素類抗生素轉(zhuǎn)運至體外，從而減少胞內(nèi)四環(huán)素的濃度。

細菌獲得耐藥質(zhì)粒對細菌的毒力也會產(chǎn)生影響。劉珍等[25]研究表明質(zhì)粒pRST98能夠促進鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌形成生物膜促進細菌對細胞的黏附，同時抑制細菌對細胞的侵襲力，增強細菌抵抗血清殺菌及巨噬細胞吞噬的能力。說明傷寒桿菌耐藥質(zhì)粒pRST98不但介導(dǎo)對藥物的抗性，同時還能使宿主菌的毒力增強。

4 細菌染色體靶向修飾及對毒力的影響

基因的靶向修飾是在分子水平上對基因進行修飾的過程，如刪除某一基因、去除外顯子或?qū)朦c突變等，均可引起基因的功能改變。氟喹諾酮類藥物作用位點是DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶，而細菌耐藥性機制之一就是由gryA和gryB 2個染色體基因編碼的DNA促旋酶、parC和parE染色體基因編碼的拓撲異構(gòu)酶的點突變[26-27]，從而影響藥物與作用位點結(jié)合，致使細菌耐藥性發(fā)生。而革蘭陰性菌的作用靶位是促旋酶，革蘭陽性菌的作用靶位是拓撲異構(gòu)酶，因此染色體靶向修飾的改變均可能引起革蘭陰性菌或革蘭陽性菌對藥物敏感性的變化。

此外，染色體突變導(dǎo)致的細菌耐藥性可能會影響細菌的適應(yīng)性。對喹諾酮耐藥的菌株的適應(yīng)性在種群之間是不同的，依賴于耐藥突變的水平、數(shù)量、程度和野生菌株相比表現(xiàn)出顯著較低的適應(yīng)水平[28-29]。鮑曼不動桿菌對環(huán)丙沙星的耐藥性是異構(gòu)酶和DNA促旋酶的突變[30]，可導(dǎo)致耐藥菌的適應(yīng)性和毒力減弱。通過分析銅綠假單胞菌喹諾酮耐藥決定區(qū)基因突變，發(fā)現(xiàn)Ⅲ型分泌系統(tǒng)基因gyrA和parC發(fā)生突變，表明細菌的毒力也許和耐藥性相關(guān)[31]。銅綠假單胞菌耐藥性和Ⅲ型分泌系統(tǒng)是影響其感染的關(guān)鍵因素，一項對銅綠假單胞菌引起感染的研究中發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮耐藥銅綠假單胞菌菌株感染導(dǎo)致的不良后果和Ⅲ型分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)的毒力有關(guān)，研究者分析了氟喹諾酮耐藥菌和敏感菌菌株的毒力，耐藥菌呈現(xiàn)出相對較高的毒力[32]。表明喹諾酮耐藥性與細菌毒力呈現(xiàn)共同進化的現(xiàn)象，可能共同廣泛存在于特異性基因中，也許是逐步進化的結(jié)果。

5 小結(jié)與展望

細菌的耐藥性與其毒力因素均有利于細菌菌株在不利條件下生長，毒力機制是機體特異表達的產(chǎn)物，有利于突破宿主的防御機制，而對抗生素的耐藥則有利于病原菌在抗生素壓力和苛刻的環(huán)境下存活[33]。由于抗生素的不合理使用改變了致病菌的自然進化，致使耐藥菌數(shù)量增加、種類增多，而細菌耐藥機制會使細菌毒力發(fā)生變化，進而影響細菌的適應(yīng)性。綜上所述，耐藥性形成中涉及的分子機制會影響細菌的毒力，而細菌毒力是與細菌感染力和致病性強弱有關(guān)的因素，因此明確耐藥菌株毒力減弱或增強的分子機制對于細菌性疾病的防治具有重要意義。參考文獻:

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Progress on Molecular Mechanism of Bacterial Drug Resistance and Its Effect on Bacterial Virulence

ZHAO Qiu-yun1,YUAN Fu-wei2,LIU Rui-qi1, WANG Wei-wei1, XU Yong-ping1,ZHANG Wei-min1,QING Su-zhu1

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,NorthwestA&FUniversity,Yangling,Shannxi,712100,China； 2.HenanMuxiangVeterinaryPharmaceuticalLimitedLiabilityCompany,Zhengzhou,Henan,451162,China)

The phenomenon of bacterial drug resistance has become serious gradually because of the selective pressure of antimicrobials.Studies have shown that some molecular mechanisms of bacterial resistance could cause the change of bacterial pathogenicity,which indicated the relativities between the two.In this paper,we summarized the molecular mechanisms of bacterial resistance,introduced the bacterial pathogenic process which includes the molecules closely related to drug resistance,analyzed the effects of bacterial resistance on the changes of bacterial virulence from 4 parts containing the bacterial cell wall,membrane,cytoplasm,and chromosome.We hope to find some new methods or breakthrough points to solve the difficult problems of the present serious bacterial resistance and bacterial disease prevention.

bacteria; drug resistance; molecular mechanism; virulence

2016-09-13

陜西省科技攻關(guān)項目(2014K02-05-01) ；陜西省農(nóng)業(yè)財政項目(K332021402)

趙秋云(1991-)，女，安徽阜陽人，碩士研究生，主要從事基礎(chǔ)獸醫(yī)學(xué)研究。*通訊作者

S859.7

A

1007-5038(2017)02-0071-04