楊麗娜,丁彥春

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)5科, 遼寧 大連 116027)

綜述

血壓節(jié)律、血壓變異性與高血壓時(shí)間生物治療

楊麗娜1,丁彥春2

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)5科, 遼寧 大連 116027)

血壓自身存在晝夜節(jié)律性變化，但異常的血壓波動(dòng)易引起高血壓并發(fā)癥，非杓形血壓較杓形血壓更易引起高血壓靶器官損害。降壓治療不僅要血壓數(shù)值達(dá)標(biāo)，更應(yīng)恢復(fù)正常的血壓晝夜節(jié)律，減少血壓波動(dòng)，實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)有效的降壓。高血壓的時(shí)間生物治療，就是依據(jù)個(gè)體的血壓晝夜節(jié)律，根據(jù)不同降壓藥的作用特點(diǎn)，調(diào)整用藥時(shí)間，實(shí)現(xiàn)合理、優(yōu)勢(shì)、平穩(wěn)、精準(zhǔn)降壓。

血壓節(jié)律； 血壓變異性； 高血壓； 時(shí)間治療學(xué)

生物體的生命活動(dòng)具有按照特定時(shí)間進(jìn)行周期變化的特點(diǎn)，這種依據(jù)時(shí)間變化而出現(xiàn)周期性波動(dòng)的規(guī)律稱為生物節(jié)律。生物節(jié)律中以“晝夜節(jié)律”研究最普遍，它是與人類最密切相關(guān)的一種節(jié)律。20世紀(jì)中期人們首先提出生物鐘概念來描述生物體生命活動(dòng)的這種內(nèi)在節(jié)律性[1]。生物節(jié)律的異常與心血管疾病的發(fā)生，發(fā)展之間存在著密切關(guān)系[2]。人體血壓的變化有顯著的生物節(jié)律。正常人體的血壓是“兩峰一谷”的杓形節(jié)律，正常的生物節(jié)律破壞會(huì)引起血壓升高和靶器官損傷[3]。在相同血壓水平下，血壓變異性越大，靶器官損害率越高，越重。維持或恢復(fù)高血壓患者正常的血壓節(jié)律，能夠在一定程度上減少靶器官損害。高血壓的時(shí)間生物學(xué)治療就是根據(jù)個(gè)體的血壓晝夜節(jié)律變化特點(diǎn)，選擇用藥時(shí)間，用藥劑型，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、更高效、更合理的治療，從而達(dá)到減少高血壓并發(fā)癥的目的。本文針對(duì)血壓節(jié)律及血壓變異性對(duì)高血壓靶器官損害的影響及與高血壓時(shí)間生物治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 血壓的生物節(jié)律變化

生物鐘是機(jī)體的定時(shí)體系，它使機(jī)體行為、生理呈現(xiàn)近似24 h 節(jié)律，它是由生物體內(nèi)的時(shí)間結(jié)構(gòu)域所決定。生物鐘分為中樞生物鐘和外周生物鐘，中樞生物鐘位于下丘腦的室上核，外周生物鐘存在于外周器官和細(xì)胞中。生物鐘受基因控制，到目前為止已被證實(shí)的有8個(gè)基因，Clock、CKIε、Cry1、Cry2、Per1、Per2、Per3、Bmal1[4-9]，近幾年研究證實(shí)細(xì)胞的磷酸戊糖途徑通過NADPH生物氧化途徑控制生物節(jié)律[10]。受機(jī)體生物鐘的影響，血壓波動(dòng)有明顯的節(jié)律性，健康人的血壓以24 h為周期的規(guī)律性波動(dòng)，成為晝夜節(jié)律，晝夜血壓監(jiān)測(cè)是臨床上最常用、最方便的檢測(cè)血壓節(jié)律的手段，正常血壓呈現(xiàn)一定的節(jié)律，即夜間血壓低，清晨4：00～5：00開始上升，早晨6：00～8：00基本上達(dá)到最高峰之后平穩(wěn)下降，下午16：00～18：00再次出現(xiàn)小高峰其后逐漸下降，夜間2：00～3：00處于低谷，即正常生理狀態(tài)下血壓的雙峰一谷杓形血壓。1988年, O’Brien 首次報(bào)道正常血壓波動(dòng)呈杓型，而夜間血壓不降低或降低過度則稱為非勺型。人們將這種血壓變化分為3種類型：杓形：指夜間血壓均值較日間均值降低10%～20%；超杓形或深杓形：指夜間血壓降低超過20%；非杓形：指夜間血壓下降不足10%。有部分患者(特別是老年高血壓患者)夜間血壓水平高于日間，稱為反杓形。心血管疾病的發(fā)病高峰、靶器官損傷都與血壓異常升高及失去正常節(jié)律有關(guān)，夜間血壓升高更易引起靶器官損害，非杓形血壓較杓形血壓更易引起靶器官損害[11]。

生理情況下，雖然血壓呈波動(dòng)性，但是24 h 波動(dòng)范圍通常在平均血壓上下10～15 mmHg范圍內(nèi)，不會(huì)出現(xiàn)過高或過低的血壓值，這是因?yàn)轶w內(nèi)存在著復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制，維持血壓的正常波動(dòng)。一定水平的血壓是維持組織器官有效血液灌注的前提，為保證機(jī)體更好地適應(yīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和外界環(huán)境的變化，血壓的水平也在不斷波動(dòng)，日間患者勞作、故血壓高來維持，夜間休息狀態(tài)，故血壓低，這樣就呈現(xiàn)晝夜節(jié)律。任何形式的異常血壓節(jié)律都會(huì)引起人體機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而引起靶器官器官損傷。

2 血壓變異性

血壓水平受各種生理、病理、精神或環(huán)境等因素的影響而不斷波動(dòng)。血壓變異性(blood pressure variability，BPV)指一定時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)的程度，是體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)綜合平衡的結(jié)果。血壓變異是人類血壓的最基本的生理特征之一。BPV按時(shí)間分類可以分為短時(shí)變異和長(zhǎng)時(shí)變異，短時(shí)變異性包括數(shù)分鐘和數(shù)小時(shí)間變異，長(zhǎng)時(shí)變異性: 包括數(shù)日內(nèi)變異、數(shù)周內(nèi)變異、季節(jié)變異。通常BPV是指晝夜24 h血壓的變化程度。20世紀(jì)80年代隨著動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressuer monitoring, ABPM)技術(shù)的廣泛開展，形成了BPV的概念。1987年Mancia首先報(bào)告了BPV與高血壓患者的并發(fā)癥及靶器官損傷有關(guān)[12]；近30年動(dòng)物學(xué)研究對(duì)BPV與靶器官損傷的機(jī)制性探索逐步完善。近幾年，BPV與高血壓靶器官損害之間聯(lián)系受到重視，BPV越大高血壓患者的靶器官損傷越重，且有研究表明會(huì)引起全因死亡率增加[13]。

2.1 BPV與心臟損害

心臟是高血壓患者最常累及靶器官，主要表現(xiàn)為左心肥大，進(jìn)一步發(fā)展可能導(dǎo)致心力衰竭。研究表明，平均血壓相等的患者，BPV大的左心肥厚發(fā)生率增加；BPV與左心肥厚相關(guān)，并且不依賴于平均血壓，可能是由于血壓波動(dòng)增大，造成組織的灌注時(shí)高時(shí)低，直接損傷血管內(nèi)皮，還激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS系統(tǒng))，進(jìn)而引起左室肥厚。另有研究證實(shí)，BPV還是心律失常的最新預(yù)測(cè)因素，BPV大的患者，各種心律失常發(fā)生的危險(xiǎn)因素增加，其主要機(jī)制，可能是BPV增大患者壓力感受性反射減弱，交感活性增加，迷走活性減弱，血中兒茶酚胺與乙酰膽堿的比例失調(diào)，改變了心肌興奮性及離子通透性，產(chǎn)生折返及觸發(fā)活動(dòng)從而促進(jìn)心律失常的發(fā)生；另外，BPV增大導(dǎo)致患者左心肥厚增加，心臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂，也增加了心律失常的發(fā)生。

2.2 BPV與腦損害

高血壓患者BPV增大，血壓波動(dòng)明顯，組織灌注時(shí)高時(shí)低，夜間血壓不能相應(yīng)下降及晨起血壓高峰，都是增加腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。UK-TIA顯示，隨訪有腦血管疾病病史發(fā)生腦卒中的患者中，發(fā)現(xiàn)收縮壓變異性可以預(yù)測(cè)腦卒中的發(fā)生，且價(jià)值大于血壓平均值[14]；近些年研究也顯示，相對(duì)于血壓平均值，BPV具有更強(qiáng)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其是對(duì)于輕中度高血壓患者。

2.3 BPV與腎臟損害

腎臟作為高血壓的一個(gè)重要靶器官，24 h BPV、夜間血壓水平、晝夜24 h血壓差距是造成靶器官損害的重要因素，可能的機(jī)制，血壓晨峰與血管內(nèi)皮功能損傷程度密切相關(guān)，使患者更易引起血管內(nèi)皮功能損傷而出現(xiàn)腎臟損害；此外，生理性BPV較少或消失，夜間高血壓也會(huì)導(dǎo)致腎功能損傷，夜間血壓不能相應(yīng)下降，腎小球灌注增加，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致微量白蛋白分泌增加，加速腎臟損傷。

2.4 BPV與血管損傷

高血壓患者BPV大者由于血壓波動(dòng)大，增加了血管內(nèi)壓力對(duì)血管內(nèi)膜的創(chuàng)傷作用，從而促進(jìn)血管壁纖維化及動(dòng)脈硬化的形成，Sander等[15]研究顯示，BPV每增加1 mmHg，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加0.005～0.012 mm，徐燕等[16]也證實(shí)BPV增高，頸動(dòng)脈粥樣硬化程度也越重。且獨(dú)立于平均血壓，BPV是頸動(dòng)脈粥樣硬化的重要影響因素。BPV造成血管損傷可能機(jī)制：可能的機(jī)制為：BPV增高直接導(dǎo)致血管內(nèi)壁承受的剪切力波動(dòng)增加，更容易造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；同時(shí)RAAS系統(tǒng)激活，促進(jìn)血管壁炎癥反應(yīng)，以上機(jī)制并非相互平行，而是并聯(lián)與串聯(lián)的混合導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展[17]。

3 血壓波動(dòng)影響機(jī)制

生理狀態(tài)下,BPV既受內(nèi)源性機(jī)制的調(diào)控，又受到機(jī)體外部多種因素的影響，正在接受治療的高血壓患者，所用降壓藥物的活性作用以及服用方式亦可顯著影響患者的血壓波動(dòng)特征。

3.1 神經(jīng)機(jī)制

血壓節(jié)律還受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的影響，日間勞作、活動(dòng)以交感神經(jīng)興奮為主，血壓輕度升高；夜間休息、睡眠狀態(tài)以副交感神經(jīng)興奮為主，血壓輕度降低。沈安娜等[18]通過對(duì)原發(fā)性高血壓患者及正常人的心率變異性(heart rate variability，HRV)及BPV的探究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者存在自主神經(jīng)功能損害，且非杓形血壓交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)均衡性受損更加嚴(yán)重。證明血壓節(jié)律受神經(jīng)機(jī)制影響。

3.2 RAAS系統(tǒng)

RAAS系統(tǒng)作為體內(nèi)調(diào)節(jié)水鹽代謝及血壓的重要機(jī)制，其本身具有明顯的晝夜節(jié)律。近年來研究發(fā)現(xiàn)RAAS本身亦晝夜節(jié)律性，日間濃度較高，夜間睡眠過程中其濃度逐漸下降[19]。腎素在肝臟酶的作用下在血漿中轉(zhuǎn)變成血管緊張素，促進(jìn)增加醛固酮的生成。血管緊張素具有強(qiáng)烈的收縮血管作用，升高血壓，心血管系統(tǒng)受生物鐘的影響而存在生物節(jié)律，血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ, AngⅡ)可影響血管平滑肌細(xì)胞中近日節(jié)律基因的表達(dá)，從而參與血壓節(jié)律形成，醛固酮調(diào)節(jié)腎臟對(duì)鈉離子的重吸收，具有保鈉、保水，醛固酮的異常增多勢(shì)必會(huì)引起水鈉儲(chǔ)溜，進(jìn)而引起血壓升高。

3.3 血管內(nèi)皮因素

正常人血壓的調(diào)節(jié)受血管內(nèi)皮因子影響，內(nèi)皮素1(ET-1)與一氧化氮(NO)最具代表性，分別具有強(qiáng)大的收縮和擴(kuò)張血管功能，生理情況下NO與EF-1的釋放有著明顯的晝夜節(jié)律[20]，且兩者處于一種動(dòng)態(tài)平衡。BPV大患者的EF-1、NO釋放與合成障礙，而兩者之間的失衡又將會(huì)引起血壓的波動(dòng)[21]。

4 常用降壓藥物對(duì)血壓節(jié)律的影響

降壓藥物對(duì)血壓變異性有影響，降壓藥種類、作用機(jī)制、藥物濃度的差異，所產(chǎn)生的降壓效果也存在著差異，相對(duì)于長(zhǎng)效藥物，短效藥物所引起血壓急劇下降和上升，在某種程度上也造成BPV增大；抗高血壓藥物的器官保護(hù)作用與其能夠降低BPV密切相關(guān)。

4.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI類)

ACEI類晚間給藥能更好的平穩(wěn)降壓，使非杓型血壓模式趨于正常節(jié)律，且能減少副作用，提升患者的生活質(zhì)量[22]。Hope Study研究人員證實(shí)拉米普利能夠使夜間收縮壓較日間下降更為顯著，逆轉(zhuǎn)非杓形血壓趨于正常[23]。楊秀英等[22]證實(shí)貝那普利晚間服用更能平穩(wěn)、有效控制24 h 血壓，糾正血壓晝夜節(jié)律，逆轉(zhuǎn)心臟左室肥厚，保護(hù)靶器官功能。金雪峰等[25]證實(shí)福辛普利晚間服藥能更好地恢復(fù)其勺型節(jié)律及控制晨起高血壓。其余的卡托普利、雷米普利等也均被證實(shí)睡前服用對(duì)患者血壓控制、靶器官保護(hù)、生命質(zhì)量的提高更有效。

4.2 血管緊張素受體拮抗劑(ARB類)

替米沙坦控制血壓效果顯著, 且夜間給藥更有利于改善患者血壓異常波動(dòng)情況, 增加杓型血壓比例[26]。閔敏等[27]證實(shí)與日間服藥相比，夜間服用纈沙坦能更有效改善血壓變異性。王霞等[28]再次驗(yàn)證夜間頓服具有血壓變異小的趨勢(shì)，可以有效降低晨峰血壓。由此可證實(shí)睡前服用ARB類降低夜間血壓，是恢復(fù)正常血壓節(jié)律而又不降低24 h整體降壓效果，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。

4.3 鈣拮抗劑類

分成二氫吡啶類和非二氫吡啶類，短效硝苯地平由于藥物半衰期因素易導(dǎo)致晨峰現(xiàn)象，為了保證24 h 平穩(wěn)降壓，降低血壓的變異性，目前多采用長(zhǎng)效制劑。邱原剛等[29]認(rèn)為早晨或睡前服藥均能有效控制24 h 血壓,服藥時(shí)間不影響氨氯地平的降壓效應(yīng)。夜間口服左旋氨氯地平能更好地逆轉(zhuǎn)非杓型高血壓[30]。以前，Kohno I等[31]就提出不同時(shí)間服用長(zhǎng)效降壓藥物均能顯著改善診室血壓和動(dòng)態(tài)血壓，但夜間服藥對(duì)夜間血壓控制及糾正異常血壓晝夜節(jié)律的效果更優(yōu),且證實(shí)傍晚服用硫氮革酮控釋劑比常規(guī)用法的降壓效果更為滿意。鈣拮抗劑類降壓藥已普遍應(yīng)用于臨床治療，準(zhǔn)確了解藥物的降壓特點(diǎn)能更好的控制血壓，預(yù)防高血壓并發(fā)癥。

4.4 β受體阻滯劑

比索洛爾無論是晨間還是夜晚服藥均能降低非杓型高血壓患者的全天血壓，但對(duì)于控制血壓變性異常的患者，夜間給藥更優(yōu)于早晨給藥，更有效于血壓節(jié)律的恢復(fù)[32]。張?jiān)毜萚33]證實(shí)美托洛爾也與此相同，及睡前和早晨服藥對(duì)24 h 血壓均有降壓作用，對(duì)于非杓形血壓睡前服藥，更有利于正常血壓節(jié)律的恢復(fù)，更有益于心臟的保護(hù)，預(yù)防高血壓患者的靶器官損傷。

4.5 α受體阻滯劑

多沙唑嗪控釋片無論單藥治療還是聯(lián)合用藥，睡前比早晨服用能更有效地降低24 h SBP/DBP均值，特別是降低夜間血壓水平。睡前服藥能保持24 h 降壓，且能大大降低體位性低血壓的發(fā)生率，故更推薦晚間服用。

4.6 利尿劑

目前尚無關(guān)于利尿劑對(duì)高血壓病患者血壓節(jié)律影響的報(bào)道。但有研究發(fā)現(xiàn) ,清晨服用利尿劑 (氫氯噻嗪 )有助于使非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕?。因此這類藥物可能更適用于非杓型高血壓者。

5 高血壓病的生物時(shí)間治療

隨著時(shí)間生物學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，藥物治療的重心正由“如何治療”逐漸向“何時(shí)治療” 轉(zhuǎn)化，從而提出了高血壓時(shí)間治療學(xué)的概念[34-35]。高血壓時(shí)間治療學(xué)是根據(jù)病人血壓節(jié)律特點(diǎn)來選擇合適的藥物及給藥時(shí)間，使降壓藥物作用效應(yīng)與高血壓發(fā)生的節(jié)律相一致，并能24 h 全程穩(wěn)定地控制血壓，恢復(fù)正常的勺型血壓，減小血壓的變異性，安度清晨危險(xiǎn)，從而減輕靶器官損害，避免冠心病、急性心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)生。以時(shí)間治療學(xué)理論為指導(dǎo)，提高患者服藥的依從性。高血壓的靶器官損害不僅與血壓的晝夜水平有關(guān)，還與其晝夜分布特征有關(guān)，且與后者的關(guān)系更密切，故高血壓時(shí)間治療在控制血壓水平的同時(shí)恢復(fù)血壓的正常節(jié)律，降低全天血壓整體水平，進(jìn)而維持正常血壓節(jié)律。

高血壓時(shí)間生物學(xué)治療還能指導(dǎo)高血壓患者的飲食運(yùn)動(dòng)。根據(jù) 24 h 血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果，指導(dǎo)病人避開血壓高峰時(shí)間進(jìn)行活動(dòng)，以降低心腦血管病發(fā)生的危險(xiǎn)性。

ABPM 能夠更為全面反應(yīng)血壓水平及變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高血壓患者，以及24 h 血壓波動(dòng)情況。能更好的評(píng)價(jià)抗高血壓藥物治療的晝夜血壓情況，對(duì)合理控制夜間高血壓、清晨高血壓、保護(hù)靶器官和預(yù)防心血管疾病至關(guān)重要。ABPM 可監(jiān)測(cè)出高危的高血壓患者，根據(jù)患者動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果，調(diào)整用藥時(shí)間、劑量來恢復(fù)血壓節(jié)律，進(jìn)而減少靶器官損傷。高血壓時(shí)間生物學(xué)治療要求根據(jù)每個(gè)人不同的生物節(jié)律，個(gè)體化治療。具體根據(jù)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果，如果下午或晚上高峰，可以根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)選擇在這之前加藥。

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Circadianrhythm,bloodpressurevariabilityandbiologicaltreatmentofhypertension

YANG Lina1，DING Yanchun2

(1.GradeSchool,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China; 2.DepartmentofCardiology,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027，China)

Blood pressure itself has circadian rhythmic changes, but abnormal blood pressure variability easily leads to complications of hypertension, and non-dipper blood pressure is more likely to cause hypertensive target organ damage than dipper blood pressure. Antihypertensive treatment should not only achieve the standard of blood pressure, but also restore normal circadian rhythm of blood pressure, reduce blood pressure fluctuation, and achieve stable and effective blood pressure reduction. The chorontherapy of hypertension, is based on the circadian rhythm of the individual's blood pressure, according to the features of different antihypertensive drugs, adjusting the medication time, to achieve reasonable, superior, stable, precise blood pressure reduction.

blood press circadian rhythm; blood pressure variability; hypertension; chronotherapy

楊麗娜(1991-)，女，碩士研究生。E-mail:naliyang0412@163.com

丁彥春，教授。E-mail:yanchunding @aliyun.com

10.11724/jdmu.2017.06.17

R544.1

A

1671-7295(2017)06-0595-05

楊麗娜，丁彥春.血壓節(jié)律、血壓變異性與高血壓時(shí)間生物治療[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(6)：595-599.

2017-10-14;

2017-11-12)