王靈鋒，趙勝賢，胡鴻雨

（1.浙江師范大學行知學院，浙江金華321004；2.杭州鋼鐵集團公司，浙江杭州310000；3.浙江普洛得邦制藥有限公司，浙江東陽322118）

金剛烷衍生物及其生物活性藥物

王靈鋒2，趙勝賢3，胡鴻雨1*

（1.浙江師范大學行知學院，浙江金華321004；2.杭州鋼鐵集團公司，浙江杭州310000；3.浙江普洛得邦制藥有限公司，浙江東陽322118）

金剛烷具有獨特的化學性質和物理性質，可以應用在精細化工、醫(yī)藥制造等多個領域中。近年來，在醫(yī)藥領域，關于金剛烷及其衍生物的研究越來越熱，特別是金剛烷及其衍生物在制造各種特效藥物方面表現(xiàn)出良好的藥學性能?；诮饎偼榈闹苄裕壳耙呀?jīng)合成多種特效新藥。為此，本文綜述金剛烷胺及其衍生物生物活性藥物。

金剛烷；衍生物；生物活性

1 金剛烷衍生物

金剛烷，分子式C10H16，具有很好的對稱性和剛性結構，形狀為籠狀[1]。金剛烷的性質較為獨特：水溶性差，脂溶性好，在苯中微溶，具有親脂性，無味，容易升華。

金剛烷特有的理化性質，使其廣泛用于制造各種特殊療效的藥物，藥理作用表現(xiàn)為抗病毒、抗抑郁、抗腫瘤等[2-4]。金剛烷基團接入藥物分子中，能夠改變藥物的ADME。同時，通過破壞跨膜流動來影響離子通道，廣泛應用于藥物攜載劑方面[5]。

2 金剛烷衍生物生物活性藥物

2.1 抗病毒

1946年，科學家研究表明金剛烷胺具有很強的抗病毒作用，國內外市場上金剛烷胺是目前最早應用于臨床的一類金剛烷類藥物，金剛烷胺已經(jīng)批準上市，有國內企業(yè)東北制藥總廠研發(fā)的。自從研究發(fā)現(xiàn)金剛烷胺具有很好的抗病毒作用以來，研究表明金剛烷胺類衍生物都具有較好的抗病毒效果。現(xiàn)在金剛烷胺類衍生物用于臨床研究主要有三類，分別是索金剛胺曲、金剛乙胺、金剛胺等[6]。

2.1.1 抗流感病毒

目前，金剛烷胺和金剛乙胺主要用于預防和治療流感病毒感染?？茖W研究表明，金剛乙胺和金剛烷胺對A型流感病毒作用機理相同，都是離子通道阻滯劑，影響病毒的早期復制。第一種是H+經(jīng)過M2通道進入病毒體內，使病毒體內的pH下降，從而促進核糖核蛋白從蛋白體上游離，RNP向細胞核內移行，病毒細胞就開始復制。金剛烷胺作為阻滯劑阻滯離子M2通道，有著顯著的穿入細胞和抑制甲型流感病毒脫殼或作用。RNP-M1復合體能滯留于細胞質中，因此其不能移行至細胞核內，將會對病毒細胞在早期階段的復制有影響。另外，其為RNP釋放于細胞質內，在酸性條件下，HA的結構會發(fā)生明顯的變化，從而發(fā)生核內體膜和病毒包膜的結合，使病毒外的pH下調。金剛烷胺和其衍生物可以有效阻止其酸化過程，抑制流感病毒的復制。因而金剛乙胺和金剛烷胺對A型流感病毒有預防和治療的作用。預防性用藥后，有較好的保護作用[7]。

金剛烷胺、金剛乙胺的不良反應都與用藥物濃度有關，最主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)上，有焦慮、神經(jīng)質、注意力不集中等表現(xiàn)。其次，表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。其中，消化系統(tǒng)中胃腸道反應表現(xiàn)為惡心和嘔吐。這些不良作用較輕，停藥后基本會消失。研究表明，金剛乙胺副作用明顯低于金剛烷胺[8]。金剛乙胺毒性低，治療效果更高，目前在歐洲美洲等國家已將把金剛乙胺代替金剛烷胺作為新型抗流感病毒藥物，開發(fā)金剛乙胺的復方制劑具有有廣闊的市場和應用前景[9]。

2.1.2 抗皰疹病毒

曲金剛胺，是一種抗病毒藥物，是由德國麥氏大藥廠研發(fā)生產的，最先在德國上市。其能夠選擇性抑制Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒，阻礙病毒進入殼，達到干擾和干預早期病毒的復制。目前在臨床上含量1%的曲金剛烷胺軟膏廣泛用于治療HSV感染[10]。

2.2 抗抑郁癥

抑郁癥是復發(fā)率較高、患病率較高、負擔率較高的精神類疾病。根據(jù)WHO統(tǒng)計，抑郁癥成為了世界第四類疾患，到2020年，抑郁癥有可能成為世界的次于冠心病第二大疾病。

研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的病理作用機制有4類：①神經(jīng)內分泌功能和腦內神經(jīng)遞質變化，比如去甲腎上腺素和羥色胺不夠，神經(jīng)遞質異常的，易引發(fā)受體功能的轉變，或是受體的密度和數(shù)量變化；②下丘腦-垂體-腎上腺軸的負反饋調節(jié)失調，海馬神經(jīng)元的皮質酮受體產生負反饋，影響調節(jié)HPA軸功能；③異常神經(jīng)免疫，抑郁癥患者主要的細胞因子介導免疫功能出現(xiàn)異常，研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)病和腫瘤的壞死因子白介素L-1，6，8等細胞因子有關；④P11蛋白，抑郁癥患者的羥色胺信號異常表現(xiàn)，P11蛋白可用于調整5-羥色胺受體的功能，達到治療或減輕患者抑郁的效果[11]。

到目前抗抑郁藥物已經(jīng)經(jīng)歷了以下幾個發(fā)展過程：20世紀50年代發(fā)現(xiàn)三環(huán)類藥；60年代單胺氧化酶抑制劑的出現(xiàn)，在當時被廣泛應用于臨床；80年代，5-羥色胺取抑制劑的發(fā)現(xiàn)，成為臨床抗抑郁的首選藥物；90年代5-羥色胺受體拮抗、再攝取抑制劑、去甲腎上素能和特異性5-羥色胺能抑制劑進入臨床期；多巴胺、去甲腎上素抑制劑和選擇性去甲腎上素再攝取抑制劑等也被廣泛應用于臨床[12]。

抗抑郁藥起效作用都比較慢，常規(guī)治療一般要30～60d后才出現(xiàn)與普通安慰劑有統(tǒng)計學意義差異的效果，目前解決抗抑郁藥的起效速度是抗抑郁藥物的研究熱點。單胺氧化酶抑制劑是采用增加突觸間隙5-羥色胺的摩爾濃度，達到抗抑郁作用的。然而，高濃度的5-羥色胺是通過負反饋來抑制能神經(jīng)元胞體的自主受體，減少5-羥色胺的釋放，使得突觸間隙5-羥色胺減少，從而產生滯后效果。近年來，新發(fā)現(xiàn)的5-羥色胺1A受體激動劑是通過激動突觸后膜的受體，負反饋來抑制與海馬能神經(jīng)元上的5-羥色胺1A自主受體，達到抗抑郁的作用。相比其他藥物，5-羥色胺1A受體激動劑起效快，克服了傳統(tǒng)抗抑郁藥的滯后效果，推進了選擇性5-羥色胺1A受體激動劑抗抑郁藥的應用。

抗抑郁藥物HT-90B[13]也具有金剛烷基，目前已經(jīng)進入臨床研究階段。其是一種新型的5-羥色胺1A受體激動劑，能夠在對5-羥色胺再攝取阻滯的同時拮抗5-羥色胺自主受體，清除拮抗5-羥色胺自主受體的負反饋調節(jié)，使5-羥色胺的濃度上升，加速治療抑郁癥。

2.3 抗腫瘤

20世紀60年代，發(fā)現(xiàn)金剛烷胺有抗腫瘤活性后，科學家為了增強先導化合物的抗癌活性，降低其生物毒性，在先導化合物上引入金剛烷基團，結果表明引入金剛烷基團后抗腫瘤活性增強。近年來，研究發(fā)現(xiàn)1，2-二氨基金剛烷鉑絡合物抗腫瘤活性較好，低毒副作用少。金剛烷羧基的甘噁啉衍生物也有較好的防止腫瘤細胞增殖和免疫抑制的作用；羧酸金剛烷胺鹽有抗腫瘤活性[13，14]，不僅無毒，而且副作用小。金剛烷羰基咪衍生物、金剛烷基-羰基-葡糖胺3-乳酸醚和羧酸金剛烷胺鹽都有抗腫瘤活性[15]。

2.4 抗糖尿病

目前，有一種含金剛烷基的抗糖尿病藥LAF273，商品名為Galvas Vildagliptin，已在治療2型糖尿病中得到廣泛的應用。其可以作為一種口服類二肽酶抗糖尿病藥物，對2型糖尿病患者的血糖的調控有較大的改善，調節(jié)胰高血糖素類肽，從而有選擇性地控制血糖水平。

3 結語

對具有飽和三環(huán)癸烷氨基結構的金剛烷胺的氨基進行修飾，得到的金剛烷胺衍生物可以應用在抗流感病毒、抗菌性等藥物中；還可以得到具有很好光致變色特性的分子篩致孔劑和有機光電材料的金剛烷胺季銨鹽，并應用于共聚物的改性，進而增加共聚物的溶解性，可使其作為具有抗病毒材料的應用范圍更為廣泛。此外，進一步研究金剛烷胺衍生物生物活性，還可以找到其他更有用途的衍生物。

[1]RC Fort, PVR Schleyer. Adamantane: consequences of the diamondoid structure [J]. Chemical Reviews, 1964,64(3):277-300.

[2]N Kolocouris, G Zoidis, GB Foscolos, et al. Design and synthesis of bioactive adamantanespiroheterocycles[J]. ChemInform, 2007,38(47):4358-4362.

[3]JW Tilley, P Levitan, MJ Kramer. Adamantylthiourea derivatives as antiviral agents[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1979,22(8):1009-1010.

[4]G Lamoureux, G Artavia. Use of the adamantane structure in medicinal chemistry[J]. Current Medicinal Chemistry, 2010,17(26):2967-2978.

[5]葛孝忠,應黃慧,陳曉,等.金剛烷類藥物的研究進展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34(11):583-586.

[6]RB Belshe, B Burk, F Newman, et al. Resistance of influenza A virus to amantadine and rimantadine: results of one decade of surveillance[J]. Journal of Infectious Diseases, 1989,159(3):430-435.

[7]劉丹,范子宸,張瑛,等.金剛烷胺及其結構類似物的研究進展[J].中國藥師,2009,12(11):1640-1644.

[8]謝勇,翁玲玲.抗病毒藥曲金剛胺及其類似物的合成[J].華西藥學雜志,2005,20(4):310-311.

[9]屈悅.抗抑郁藥物的臨床應用進展[J].蛇志,2010,22(2):142-144.

[10]屈婭,馮正直.下丘腦-垂體-腎上腺軸在抑郁癥發(fā)病中的作用[J].局解手術學雜志,2004,13(1):57-60.

[11]AM Birch, PA Bradley, JC Gill, et al. N-Substituted (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methylamine Derivatives as D2 Antagonists/5-HT1A Partial Agonists with Potential as Atypical Antipsychotic Agents[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1999,42(17):3342-3355.

[12]詹培恩,程東亮.金剛烷類藥物及其發(fā)展[J].蘭州大學學報(醫(yī)學版),1984,37(3):66-76.

[13]李同信,王雪梅.金剛烷的制備和應用的研究進展[J].石油化工,1992,21(1):55-62.

[14]J Harper, P Adams. Cyclin-dependent kinases[J]. Chemical Reviews, 2001,101(8):2511-2526.

[15]I Diaz-Padilla, LL Siu, I Duran. Cyclin-dependent kinase inhibitors as potential targeted anticancer agents[J]. Investigational New Drugs, 2009,27(6):586-594.

Review on Biological Activity of Adamantane Derivatives

Wang Ling-feng2, Zhao Sheng-xian3, Hu Hong-yu1*
(1.Xingzhi College, Zhejiang Normal University, Zhejiang Jinhua 321004; 2.Hangzhou Iron and Steel Group Corporation, Zhejiang Hangzhou 310000; 3.Zhejiang Prododebond Pharmaceutical Co., Ltd., Zhejiang Dongyang 322118)

Adamantane has unique physical and chemical properties, can be used in many fields such as pharmaceutical manufacturing, fine chemical industry and so on. In recent years, in the field of medicine, the study of adamantane and its derivatives has become more and more hot. In particular, adamantane and its derivatives show good pharmaceutical properties in the manufacture of various specific drugs. By making full use of the fat solubility of adamantane, we have been able to synthesize many kinds of special drugs. The biological activities of amantadine and its derivatives were reviewed.

Adamantane; Derivative; Biological activity

R914

A

2096-0387（2017）01-0070-03

王靈鋒（1983-），男，浙江紹興人，碩士，工程師，研究方向：應用化學。