上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心學(xué)術(shù)思想概述

中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心（以下簡稱為“中心”）于2014年2月由上海市教育委員會批準(zhǔn)成立。隸屬于上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，由徐宏喜教授負(fù)責(zé)組建。徐教授為國家中組部“千人計劃”特聘教授、上海市千人計劃特聘專家，現(xiàn)任中心主任并擔(dān)任中藥學(xué)院院長。該中心所屬上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)學(xué)科，為教育部重點學(xué)科、國家一級學(xué)科重點學(xué)科及上海市“重中之重”學(xué)科，中藥學(xué)科在2012年入選上海高校一流學(xué)科A類建設(shè)學(xué)科，2015年入選上海市高校高峰高原學(xué)科Ⅰ類高峰建設(shè)學(xué)科。

一、中心建設(shè)概況

1.團(tuán)隊成員

現(xiàn)有全職研究人員8名、博士后、研究生及進(jìn)修生等40余名。團(tuán)隊主要研究人員畢業(yè)于國內(nèi)外多所著名高校，包括日本富山醫(yī)科藥科大學(xué)、香港科技大學(xué)、韓國嶺南大學(xué)、中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、中國科技大學(xué)、沈陽藥科大學(xué)以及中國藥科大學(xué)的藥學(xué)、中藥學(xué)、有機(jī)化學(xué)和生物學(xué)等不同專業(yè)。團(tuán)隊主要成員具有海外留學(xué)和合作研究經(jīng)歷（圖1）。

圖1 中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心研究團(tuán)隊主要成員

2.研究領(lǐng)域

本中心主要研究領(lǐng)域包括中藥活性成分及藥效學(xué)評價研究，中藥新藥開發(fā)及中藥質(zhì)量控制分析方法研究等。重點進(jìn)行病毒、腫瘤、耐藥菌及炎癥等重大疾病的中藥防治與藥效學(xué)評價研究，闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物和中藥相關(guān)保健產(chǎn)品。

3.承擔(dān)的課題項目

課題名稱符合中藥特點的安全用藥風(fēng)險評控關(guān)鍵技術(shù)，子課題子任務(wù)“中藥復(fù)方成藥性優(yōu)化示范研究”夏枯草多糖抗皰疹病毒候選藥物的研究道地藥材形成的生物學(xué)實質(zhì)藤黃屬植物抗腫瘤活性成分及其作用機(jī)理研究藤黃屬植物中多異戊烯基呫噸酮類及苯甲酮類化合物庫的構(gòu)建及其抗腫瘤活性定量構(gòu)效關(guān)系研究知母皂苷A-III抗人腸道病毒71型研究Guttiferone K抑制肝癌侵襲轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移病理性血管生成的活性及其作用機(jī)理研究山木瓜抗腫瘤活性成分及作用機(jī)制研究天然化合物Oblongifolin C調(diào)節(jié)熱休克蛋白70抑制腫瘤細(xì)胞自噬的機(jī)制研究怒江藤黃中Nujiangexanthone A抗腫瘤作用機(jī)制研究怒江藤黃中酚類化合物抗腫瘤作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系研究嶺南山竹子中活性提取化合物的合成，結(jié)構(gòu)修飾及抗EV71病毒研究Guttiferone K抑制肝癌轉(zhuǎn)移的活性及其作用機(jī)理N7抑制過敏性炎癥反應(yīng)活性及其作用機(jī)制研究蛋白組學(xué)研究Nujiangexanthone A抗腫瘤作用的新靶標(biāo)載PPAP類化合物光熱納米制劑的癌癥治療機(jī)制研究藤黃屬PPAPs類化合物抑制前列腺癌復(fù)發(fā)的活性研究云南藤黃果實（又稱小姑娘果）抗肝癌活性成分研究Guttiferone K抗腫瘤活性的機(jī)制研究Oblongifolin C抗腫瘤活性的機(jī)制研究PPAPs類化合物靶向profilin 1抗肝癌轉(zhuǎn)移的活性研究批準(zhǔn)號2015ZX09501-004-003-006 2013ZX09103002-020 81130069 81173485 81273403 81303289 81303266 81303188 81503102 81603344 81202863 81602990 2013M530206 2014M551437 2015M570381 2015M581655 2016M601641 13ZR1462000 14ZR1441300 13ZZ093 13CG46項目類別“重大新藥創(chuàng)制”2015年科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“十二五”計劃國家自然科學(xué)基金重點項目國家自然科學(xué)基金面上項目國家自然科學(xué)基金面上項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目第53批中國博士后科學(xué)基金（一等資助）第55批中國博士后科學(xué)基金第57批中國博士后科學(xué)基金（一等資助）第58批中國博士后科學(xué)基金第60批中國博士后科學(xué)基金上海市自然基金青年基金上海市自然科學(xué)基金上海市教育委員會科研創(chuàng)新重點項目上海市教委“晨光計劃”

4.國內(nèi)外交流與合作

本中心已分別與中國科學(xué)院昆明植物所、成都生物研究所、上海巴斯德研究所、醫(yī)科院國家藥用植物研究所、重慶中藥研究所、香港大學(xué)、香港中文大學(xué)、香港浸會大學(xué)、美國賓夕法尼亞大學(xué)、加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)、澳大利亞悉尼大學(xué)、新加坡國立大學(xué)以及日本富山大學(xué)等簽訂了項目合作協(xié)議或派遣研究人員開展合作研究項目，通過國際學(xué)術(shù)交流與項目合作，提升創(chuàng)新能力，加強(qiáng)應(yīng)用研究，培養(yǎng)優(yōu)秀青年人才，為業(yè)界提供科研服務(wù)（圖2）。

圖2 中心主任徐宏喜教授和青年研究人員

二、研究成果簡介

1.抗腫瘤中藥活性成分及其藥理機(jī)制研究

運用分子生物學(xué)、中藥化學(xué)、分析化學(xué)、計算化學(xué)、藥理學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)方法和手段，闡明中藥的抗腫瘤藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，揭示活性物質(zhì)產(chǎn)生藥效的作用機(jī)理，旨在發(fā)現(xiàn)選擇性好，毒性低的先導(dǎo)化合物，為開發(fā)新藥提供科學(xué)依據(jù)。通過建立分子、細(xì)胞及動物水平的抗腫瘤藥物篩選及藥效評價研究平臺，本團(tuán)隊已經(jīng)先后對17種中國產(chǎn)藤黃屬植物開展了較深入的研究工作，成功分離鑒定了300多個化合物，并發(fā)現(xiàn)報道了130多個結(jié)構(gòu)新穎的活性化合物。其中從云南藤黃（G.yunnanensis）中分離的化合物Guttiferone K和Oblongifolin C，具有顯著的抗腫瘤活性，研究證實它們可通過抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞自噬等機(jī)制，調(diào)控與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)相關(guān)的信號通路從而產(chǎn)生抗癌活性；從山木瓜中分離的雙酮Griffipavixanthone（GPX）可以抑制食管癌細(xì)胞中B-RAF和C-RAF蛋白，從而在體內(nèi)和體外能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲和增殖，表明GPX具有預(yù)防和治療食管癌的潛在價值；化合物Cambogin能夠特異性地抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長、細(xì)胞克隆形成率、誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡、抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲。我們還發(fā)現(xiàn)，山木瓜中的化合物Guttiferone F（GF）可以在無血清的情況下通過線粒體相關(guān)通路誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡和抑制雄激素受體表達(dá)，飲食限制可以增強(qiáng)GF抑制腫瘤生長的作用；從山木瓜和嶺南山竹子中得到的化合物1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone（TTA），對人肝癌HCC細(xì)胞具有潛在的凋亡誘導(dǎo)活性，一定程度上是由于上調(diào)了14-3-3σ和P16蛋白；我們還采用分子生物學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，對藤黃酸及新藤黃酸作用于肝癌細(xì)胞的靶點和機(jī)理進(jìn)行了深入的研究。經(jīng)過多年的努力和積累，我們在中國產(chǎn)藤黃屬植物的活性成分及其藥理機(jī)制方面的研究取得了一系列的成果，先后在《Autophagy》等國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了70多篇與藤黃屬植物內(nèi)容相關(guān)的SCI研究論文，并且申請了10余項美國和中國發(fā)明專利。近5年來，圍繞中國產(chǎn)藤黃屬植物的活性成分及作用機(jī)制研究，我們團(tuán)隊先后獲得了8項國家自然科學(xué)基金項目的資助和一項國際合作項目資助。

2.抗病毒中藥藥理機(jī)制研究

我們先后對500余種中藥進(jìn)行了系統(tǒng)的抗病毒活性篩選研究，早在1993年，在抗病毒雜志《Anti-viralResearch》上，首次報道了146種中藥體外抗多種病毒活性的研究結(jié)果，證明其中12種中藥對感染皰疹病毒的實驗動物具有明顯的療效，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表后，受到國內(nèi)外同行的關(guān)注和引用。此后，從民間草藥大根草中首次分離得到具有抗HIV病毒活性的新型三萜類成分，成功將該成果申請美國發(fā)明專利，并獲得授權(quán)。我們還進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)并報道了中藥黃柏、訶子、辛夷、牡丹皮及射干等具有一定的抗艾滋病毒活性。此后，我們又從中藥夏枯草中首先發(fā)現(xiàn)了具有顯著抗皰疹病毒活性的多糖類成分并且對其抗病毒機(jī)制進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究，此項研究發(fā)表在《AntiviralResearch》上，相關(guān)成果已成功轉(zhuǎn)讓給加拿大及美國的制藥公司并已經(jīng)開發(fā)出相關(guān)抗皰疹病毒軟膏。近年來我們還在繼續(xù)開展抗病毒相關(guān)的中藥產(chǎn)品研發(fā)，并正在承擔(dān)國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“十二五”計劃項目。2016年，我們與香港城市大學(xué)合作，報道發(fā)現(xiàn)中藥成分抗EV71病毒的新成果。該項研究首次發(fā)現(xiàn)藤黃屬植物嶺南山竹子中分離鑒定的新化合物Oblongifolin M（OM）可以顯著地抑制EV71病毒的增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，OM可以抑制感染EV71細(xì)胞內(nèi)的病毒核酸拷貝數(shù)及抑制病毒蛋白表達(dá)。蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ERP57的下調(diào)是OM產(chǎn)生抗病毒活性的主要原因之一。IRES（Internal Ribosome Entry Site）是EV71病毒核酸起始翻譯的位點，IRES能招募核糖體對mRNA進(jìn)行翻譯，在病毒生命周期中起著至關(guān)重要的作用。該研究發(fā)現(xiàn)ERP57可影響IRES活性，從而影響病毒核酸的復(fù)制過程。機(jī)制研究證實，OM可以下調(diào)ERP57的表達(dá)水平，同時降低IRES活性，從而發(fā)揮抗病毒效果。該論文還首次報道了以間苯三酚為基本母核的化合物具有抗EV71活性。

3.抗耐藥菌中藥活性成分及作用機(jī)制研究

我們發(fā)現(xiàn)并報道了Caesalpina sappan的水提取物對氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）及耐萬古霉素腸球菌（Vancomycin ResistantEnterococcus，VRE）等耐藥菌有顯著的抑制作用，其主要的活性成分為巴西蘇木素（brasilin）。我們還發(fā)現(xiàn)報道了Garcina kola的提取物對臨床上分離的耐藥菌如MRSA和VRE等有顯著的抑制作用，其中雙黃酮類化合物GB1是主要的抗耐藥菌活性成分，而且該成分對Vero細(xì)胞沒有明顯的毒性，表明其有較好的選擇性。此外，我們還對中藥中常見的黃酮類成分進(jìn)行了抗耐藥菌活性的系統(tǒng)研究。近年來，我們又以MgrA蛋白為靶點，從中藥中篩選具有抑制金黃色葡萄球菌毒性的活性化合物。設(shè)計了致病菌金黃色葡萄球菌的調(diào)控因子MgrA與熒光基團(tuán)環(huán)狀突變熒光蛋白（cpYFP）融合熒光探針，建立基于活體菌表達(dá)熒光蛋白的高通量篩選體系，并已將該體系應(yīng)用于中藥提取物及成分的高通量篩選。

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