張 慧田小銀孟慶清陳 明田琴琴羅征秀

1.成都市第五人民醫(yī)院(四川成都 611130)；2.兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科(重慶 400014)

兒童彌漫性肺泡出血62例治療及預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

張 慧1田小銀2孟慶清2陳 明2田琴琴2羅征秀3

1.成都市第五人民醫(yī)院(四川成都 611130)；2.兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科(重慶 400014)

目的探討影響兒童彌漫性肺泡出血（DAH）預(yù)后的危險(xiǎn)因素。方法回顧分析2006年1月至2016年1月收治的62例彌漫性肺泡出血患兒的臨床資料。根據(jù)患兒基礎(chǔ)疾病分為免疫性DAH及非免疫性DAH，探討早期糖皮質(zhì)激素治療對(duì)兩組DAH療效的影響；根據(jù)患兒預(yù)后分為死亡組與生存組，分析影響DAH死亡的危險(xiǎn)因素。結(jié)果62例DAH患兒中，免疫性DAH 20例、非免疫性DAH 42例，共死亡30例，病死率48.4%。30例早期使用糖皮質(zhì)激素的DAH患兒中，免疫性DAH 18例，病死率33.3%（6/18例）；非免疫性DAH 12例，病死率41.7%（5/12例），兩組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.712）。42例非免疫性DAH患兒中，使用糖皮質(zhì)激素者病死率41.7%（5/12例），未使用糖皮質(zhì)激素者病死率60.0%（18/30例），兩組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.281）。Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，小兒危重癥評(píng)分是DAH死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.15，95%CI：1.03～1.28），為弱相關(guān)。結(jié)論DAH是危及兒童生命的臨床急重癥，小兒危重癥評(píng)分越低，死亡危險(xiǎn)性越高。

彌漫性肺泡出血； 治療； 預(yù)后； 危險(xiǎn)因素

彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是一種急性的危及生命的臨床綜合征，由于各種因素引起肺泡毛細(xì)血管基底膜破壞，導(dǎo)致終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端肺泡內(nèi)廣泛出血，臨床表現(xiàn)主要為咯血、貧血及進(jìn)行性低氧血癥，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為無(wú)特異性的雙肺彌漫性浸潤(rùn)影[1-5]。既往研究報(bào)道，DAH急性期病死率高達(dá)30%～100%，成人動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸入氣氧濃度（FiO2）＜200 mmHg、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分≥25分、急性腎功能障礙等可能是影響彌漫性肺泡出血綜合征患者預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素之一[2,4,6,7]。關(guān)于兒童DAH預(yù)后危險(xiǎn)因素報(bào)道較少。研究發(fā)現(xiàn)DAH常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病分別為特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（IPH）、血液系統(tǒng)疾病及血管炎性疾病[8]。IPH是一種病因不明的DAH，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與免疫有關(guān)，激素作為IPH急性期的首選藥物已經(jīng)得到基本共識(shí)，而對(duì)于其他疾病引起的DAH，急性期使用糖皮質(zhì)激素治療存在一定爭(zhēng)議[9,10]。本研究總結(jié)62例基礎(chǔ)病因明確的DAH患兒的臨床資料，分析糖皮質(zhì)激素治療情況及預(yù)后危險(xiǎn)因素，旨在提高對(duì)該臨床綜合征的認(rèn)識(shí)，以達(dá)到早期診斷及治療，降低病死率的目的。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2006年1月1日至2016年1月1日入住重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院診斷為DAH患兒62例，均符合DAH診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-4]：①基礎(chǔ)病因明確；②年齡為1月齡至18歲；③有咳嗽、咯血、呼吸困難等呼吸道癥狀，伴急性貧血；④X線(xiàn)平片或CT表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤(rùn)，如斑片影等；⑤痰液、胃液及支氣管肺泡灌洗液找到含鐵血黃素巨噬細(xì)胞（HLMs）；⑥除外支氣管擴(kuò)張、創(chuàng)傷、異物、氣道腫瘤等引起的肺出血。

根據(jù)基礎(chǔ)疾病將患兒分為免疫性DAH及非免疫性DAH，以探討早期糖皮質(zhì)激素治療對(duì)兩組DAH療效的影響；根據(jù)預(yù)后將患兒分為死亡組與生存組，以分析影響DAH死亡的危險(xiǎn)因素。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 摘錄62例DAH患兒的病歷資料、輔助檢查及治療結(jié)果。早期激素治療指激素治療時(shí)間在發(fā)病3 d以?xún)?nèi)[7]。

1.2.2 小兒危重癥評(píng)分 根據(jù)《危重病兒評(píng)分法》[11]評(píng)估患兒以下指標(biāo)：心率、血壓、呼吸、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、pH值、Na+、K+、尿素氮、肌酐、血紅蛋白等；同時(shí)，對(duì)部分指標(biāo)缺如者根據(jù)2003年《簡(jiǎn)化小兒危重病例評(píng)分法的臨床應(yīng)用》方法[12]，除去PaO2、pH值，再進(jìn)行評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。影響DAH生存多因素分析采用二分類(lèi)logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特點(diǎn)

62例患兒中男40例、女22例，男女比例1.8:1；確診年齡1個(gè)月～17.4歲，中位年齡6.4歲（2.9～11.1歲）。出現(xiàn)DAH時(shí)臨床表現(xiàn)為面色蒼白58例（93.5%）、氣促44例（71.0%）、發(fā)熱38例（61.3%）、呼吸困難37例（59.7%）、咳嗽32例（51.6%）、咯血23例（37.1%）。免疫性疾病以抗中性粒細(xì)胞抗體（ANCA）相關(guān)性腎小球腎炎為主，非免疫性疾病以血液系統(tǒng)疾病為主。見(jiàn)表1。

表1 62例彌漫性肺泡出血綜合征患兒病因構(gòu)成比

62例患兒中，早期予以糖皮質(zhì)激素治療30例（48.4%），其中7例采用地塞米松0.5～1.0 mg/kg，靜滴3～5 d；11例采用甲基潑尼松龍3～8 mg/kg，靜滴3～7 d，11例采用甲基潑尼松龍10～20 mg/kg，靜滴3～5 d；1例采用潑尼松1～2 mg/(kg·d)口服。

40例患兒入住ICU，其中呼吸機(jī)輔助呼吸38例（95.0%），中位治療時(shí)間58.5 h（17.5～111.0 h）。62例患兒急性期死亡30例，病死率為48.4%。

2.2 輔助檢查

62例患兒平均血紅蛋白（74.9±21.7）g/L。CRP增高23例（9～256 mg/L）。胃液、痰液及支氣管肺泡灌洗液HLMs 檢查14例，陽(yáng)性率57.1%（8/14）。

36例患兒急性期行胸片檢查，示肺內(nèi)廣泛片狀絮影、磨玻璃樣影或合并顆粒影35例（97.2%）。44例患兒急性期行胸部CT檢查，均示肺內(nèi)廣泛片狀絮影、磨玻璃樣影或合并顆粒影、網(wǎng)格影。

2.3 激素治療對(duì)免疫性與非免疫性DAH預(yù)后影響

20例免疫性DAH患兒中18例（90.0%）、42例非免疫性DAH患兒中12例（28.6%）早期使用糖皮質(zhì)激素。早期使用糖皮質(zhì)激素的DAH患兒中，免疫性DAH病死率33.3%（6/18例），非免疫性DAH病死率41.7%（5/12例），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.712）。免疫性、非免疫性DAH兩組性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、小兒危重癥評(píng)分及是否入住ICU比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 糖皮質(zhì)激素治療對(duì)非免疫性DAH預(yù)后的影響

42例非免疫性DAH患兒分為糖皮質(zhì)激素治療組與非糖皮質(zhì)激素治療組，使用糖皮質(zhì)激素組病死率41.7%（5/12例），未使用糖皮質(zhì)激素組病死率60.0%（18/30例），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.16，P=0.281）。兩組患兒在性別、年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、小兒危重癥評(píng)分及是否入住ICU比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 激素沖擊治療對(duì)DAH預(yù)后的影響

30例患兒使用糖皮質(zhì)激素治療，其中激素沖擊治療11例，死亡3例；激素非沖擊治療19例，死亡7例，兩組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.702）。

2.6 兒童DAH死亡危險(xiǎn)因素分析

62例DAH患兒死亡30例。單因素分析發(fā)現(xiàn)，存活組、死亡組兩組在性別，確診年齡，發(fā)生DAH時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)，是否有急性腎衰竭，有無(wú)休克方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；死亡組患兒消化道出血、入住ICU比例及小兒危重癥評(píng)分較生存組增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

將消化道出血、入住ICU及小兒危重癥評(píng)分進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)小兒危重癥評(píng)分是DAH死亡的危險(xiǎn)因素（OR=1.15，95% CI：1.03～1.28）。見(jiàn)表4。

表2 免疫性、非免疫性DAH患兒一般情況比較

表3 影響DAH生存各臨床指標(biāo)單因素分析

3 討論

DAH是由于廣泛肺出血累積于腺泡形成的急性罕見(jiàn)危及生命的臨床綜合征。引起DAH的原發(fā)疾病有多種，如自身免疫性血管炎、藥物毒性、感染、器官移植以及凝血功能障礙等。DAH臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均無(wú)明顯特異性，因此早期識(shí)別該綜合征，合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及治療原發(fā)病對(duì)改善預(yù)后十分重要。

表4 影響DAH生存多因素logistic回歸分析

DAH的治療取決于原發(fā)疾病，對(duì)免疫相關(guān)性DAH，糖皮質(zhì)激素是急性期治療首選藥物[1,2]。有研究提出對(duì)免疫性疾病引起的DAH早期使用激素有效，而非免疫性疾病引起的DAH早期使用激素可能無(wú)效甚至有害[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，早期使用激素治療對(duì)免疫性或非免疫性DAH病死率影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而對(duì)非免疫性DAH，是否使用糖皮質(zhì)激素治療，其病死率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)早期糖皮質(zhì)激素沖擊治療DAH患兒生存率高[7]。本研究發(fā)現(xiàn)早期糖皮質(zhì)激素沖擊治療與非沖擊治療對(duì)DAH病死率的影響差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究與文獻(xiàn)結(jié)果不一致原因可能同本組樣本量較小有關(guān)。此外，國(guó)內(nèi)外對(duì)DAH的治療沒(méi)有相關(guān)指南，而國(guó)內(nèi)對(duì)DAH認(rèn)識(shí)不足，治療缺乏經(jīng)驗(yàn)，有待今后更多大樣本多中心研究以明確早期糖皮質(zhì)激素沖擊治療對(duì)DAH療效的影響。

有關(guān)DAH其他治療，國(guó)外研究報(bào)道重組活化凝血因子Ⅶa對(duì)成人、兒童及嬰兒難治性肺泡出血有一定作用[13]。對(duì)有血紅蛋白下降或者血小板減少者，可輸注相應(yīng)血液成分支持治療；因呼氣末正壓機(jī)械通氣可以產(chǎn)生填塞效應(yīng)達(dá)到限制肺毛細(xì)血管出血的效果，可使用呼吸機(jī)輔助治療；對(duì)免疫性疾病嚴(yán)重者可以予以環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療或血漿置換治療[1,2]。

DAH在血液系統(tǒng)惡性腫瘤骨髓移植中發(fā)生率達(dá)3%～20%，病死率高達(dá)50%～80%[14]。DAH在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的發(fā)生率約為2%，病死率高達(dá)50%[2]，提示DAH發(fā)生率雖然因疾病不同而有所不同，但其病死率高。本組患兒的病死率48.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。本研究還發(fā)現(xiàn)，DAH死亡組與生存組在是否有消化道出血、是否入住ICU及小兒危重癥評(píng)分方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic多因素回歸分析提示小兒危重癥評(píng)分是DAH死亡的危險(xiǎn)因素（OR=1.15， 95% CI：1.03～1.28）。提示小兒危重癥評(píng)分越低，發(fā)生DAH后預(yù)后越差。

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Treatment and risk factors of diffuse alveolar hemorrhage in 62 children

ZHANG Hui1, TIAN Xiaoyin2, MENG Qingqing2, CHEN Ming2, TIAN Qingin2, LUO Zhengxiu3(1.Chengdu Fifth People's Hospital, Chengdu 611130, Sichuan, China; 2.Department of Respiration, Children’s Hospital Af fi liated to Chongqing University, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo investigate the possible risk factors for prognosis of diffuse alveolar hemorrhage (DAH) in children and to improve the recognition of the disease.MethodsThe study included 62 DAH pediatric patients hospitalized from January, 2006 to January, 2016.Clinical data were retrospectively analyzed.According to the basic diseases, children were divided into immune associated DAH and non-immune associated DAH to explore the effect of early glucocorticoid treatment on the two groups of DAH.Based on the prognosis, the patients were divided into the death group and the survival group to analyze its related risk factors.ResultsOf the 62 patients, 20 were of immune associated DAH, 42 of non-immune associated DAH.There was no signi fi cant difference of early treatment with glucocorticoid between the two groups (P＞0.05).In our cohort, 30 patients died, the total mortality was 48.4% (30/62).Pediatric critical illness score may be the independent risk factor for DAH mortality.ConclusionsDAH is an acute, life-threatening event, the lower the pediatric critical illness score, the higher risk of death.

diffuse alveolar hemorrhage; treatment; prognosis; risk factor

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.004

2016-09-22)

(本文編輯：蔡虹蔚)

國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目（No.2011-873）

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