顏娟，鄭茂東，崔玉環(huán)

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000)

牡荊苷的藥理作用研究進展

顏娟，鄭茂東，崔玉環(huán)

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000)

牡荊苷是眾多中藥植物中存在的一種黃酮碳苷類化合物。牡荊苷能通過緩解神經元損傷程度、抑制Bax的過度表達、調控凋亡信號通路，實現對大腦缺血缺氧損傷的神經保護作用；能抑制心肌組織NF-κB p65和TNF-α蛋白的表達，降低磷酸化c-Jun水平，降低心肌細胞凋亡程度，從而改善心肌舒縮能力；能增強骨髓間充質干細胞功能發(fā)揮骨保護作用。此外還具有降血糖、抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌等多種藥理作用。

牡荊苷；腦缺血再灌注損傷；心肌損傷；骨質疏松；細胞凋亡

牡荊苷又名牡荊素，化學名稱為8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羥基異黃酮，是黃酮碳苷類化合物，主要存在于金蓮花、布渣葉、山楂葉、木豆葉、夜關門、綠豆、烏蕨、柳豆葉、檀香葉、光果甘草等中，其相對分子質量為432.4，分子式為C21H20O10，呈黃色粉末，熔點256～258 ℃，檢測波長340 nm，難溶于水，溶于二甲基亞砜、氯仿、甲醇等溶劑，不溶于石油醚，毒性極低。現代藥理學實驗發(fā)現，牡荊苷生物活性廣泛，具有腦保護、心肌保護、骨保護、抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、降壓、解痙以及治療糖尿病、甲狀腺疾病等多種藥理作用。

1 腦保護作用

衰老、腦缺血再灌注損傷、老年性癡呆等疾病嚴重影響老年人的生活質量。衰老是人體變化的必然規(guī)律，是由多種機制共同作用產生的結果，其中自由基學說被廣泛認可及重視。腦缺血再灌注損傷發(fā)病機制包括氧化應激、細胞凋亡和能量耗竭等。腦缺血再灌注后反應性氧自由基過多，導致神經元損傷及凋亡，進而損傷腦正常功能。老年性癡呆主要表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀，其特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍壮练e形成的細胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經細胞內神經原纖維纏結，以及神經元丟失伴膠質細胞增生等。楊國棟等[1]研究發(fā)現，牡荊苷可清除體外細胞中的O2-、OH-、DPPH自由基，保護紅細胞，其劑量在0.25～1.5 μg/mL范圍內呈良好的量效關系。王治寶等[2]研究表明，昆明種小鼠連續(xù)給予牡荊苷12 d，小鼠血清及腦組織超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性提高，腦組織丙二醛(MDA)活性降低。有研究[3，4]顯示，D-半乳糖致衰老小鼠每日灌胃給予牡荊苷2周，衰老小鼠腎、肝、腦組織中Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性均升高；給予牡荊苷6 周，血清總抗氧化能力(T-AOC)增強，對組織細胞膜轉運能力的保護作用顯著，抗氧化酶活性作用隨給藥時間延長和給藥劑量的增加而增強；給予牡荊苷8周后，衰老小鼠一般狀態(tài)改善，腦組織萎縮延緩，小鼠腦質量增加，腦組織中脂褐素量降低，海馬區(qū)神經細胞結構及功能改善。相關腦缺血/再灌注損傷研究發(fā)現，牡荊苷可降低腦組織中MDA、一氧化氮(NO)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性，提高SOD活性[5]。Wang等[6]采用中腦動脈閉塞模型探討牡荊苷對大腦缺血缺氧損傷的作用，表明牡荊苷能減輕缺血腦組織神經功能損傷，減少腦梗死體積，緩解神經元損傷程度，抑制Bax的過度表達，增加Bcl-2表達，通過調控凋亡信號通路，實現對大腦缺血缺氧損傷的神經保護作用。Yang等[7]對小鼠大腦皮層神經細胞體外研究顯示，牡荊苷通過調節(jié)Bax和Bcl-2蛋白表達的平衡，產生抗神經元凋亡的作用。Guimaraes等研究發(fā)現，牡荊苷可通過減少由Aβ25-35所產生NO含量，進而改善老年癡呆狀態(tài)。

2 心肌保護作用

近年來，尋找保護心肌損傷的治療藥物一直是臨床及實驗室研究的熱點，并取得一定成果。常見心血管疾病發(fā)生心肌損傷的潛在機制包括氧化應激、炎癥應答、細胞凋亡、內皮細胞功能紊亂等。邵旭等[8]選用雜種犬30只研究牡荊苷對麻醉犬心肌耗氧量及血流動力學的影響。結果顯示給予牡荊苷后，麻醉犬心率減慢，左心室內壓下降，冠脈血流量和心輸出量顯著增加，總外周血管阻力和冠脈阻力降低，心搏指數、心臟指數及心搏出量提高，血流動力學參數顯著改善。Dong等[9]建立大鼠心肌缺血損傷模型，顯示給予牡荊苷后，大鼠心肌梗死面積顯著減小，血清中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的活性不同程度地降低，SOD及GSH-Px的活性升高，心肌組織中Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶及總ATP酶的活性增加，缺血心肌的病理損傷程度明顯改善。有文獻報道，牡荊苷能夠顯著減輕大鼠心肌缺血損傷，抑制NF-κB p65和TNF-α蛋白的表達，降低磷酸化c-Jun水平以及心肌細胞凋亡程度，增加ERK1/2的磷酸化水平，改善心肌舒縮能力，保護血管內皮功能。

3 骨保護作用

近年來發(fā)現，骨髓間充質干細胞(MSCs)與骨質疏松癥關系密切。MSCs具有多種分化潛能，在特定條件下能分化為骨、軟骨、脂肪、肌腱及肌肉等多種組織細胞。有研究發(fā)現，骨質疏松癥的原因之一為MSCs向成骨細胞分化能力減弱以及向成脂細胞分化作用增強。周晨慧等[10]采用細胞培養(yǎng)技術、細胞增殖檢測法、油紅O染色法、實時熒光定量PCR法分別檢測牡荊苷對大鼠MSCs成骨分化作用，顯示牡荊苷在0.1～50 μmol/L濃度內對MSCs生存率無顯著影響，但可顯著提高MSCs內堿性磷酸酶活性，并能促進鈣化結節(jié)形成，上調Runt 2和Osx基因表達，抑制MSCs成脂分化及過氧化物酶體增殖物激活受體γ和CCAAT增強子結合蛋白α -mRNA的表達，以預防及改善骨質疏松癥狀，從而發(fā)揮骨保護作用。

4 抗腫瘤作用

謝晶等[11]研究牡荊苷體外抑制人宮頸癌HeLa細胞增殖實驗中發(fā)現，牡荊苷可抑制人宮頸癌HeLa細胞增殖活性，其作用48 h的IC50值為2.82 μg/mL。以濃度依賴方式阻滯HeLa細胞于G2/M期，增高p21蛋白表達，同時降低細胞周期素B1蛋白表達。朱登祥等[12]研究牡荊苷對人食管癌EC-109細胞生長及凋亡實驗中發(fā)現的，牡荊苷明顯抑制EC-109細胞生長、增殖，誘導細胞凋亡，且作用強度與濃度和作用時間呈正相關，下調Bcl-2蛋白表達，上調p53蛋白表達。Alonso-Castro等[13]研究表明，給予不同劑量的牡荊苷提取物(1、10、50 mg/ kg)均能明顯抑制感染海拉癌細胞株的小鼠體內腫瘤的生長，其抑制率分別為38%、48%、59%，IC50為17 mg/L。牡荊苷也對人卵巢癌細胞具有明顯的抑制作用，IC50為36 mg/L，但對正常細胞僅有輕微細胞毒性作用。Yang等[14]研究表明牡荊苷可顯著上調腫瘤抑制基因p53、p21 WAF1和Bax的表達，誘導口腔癌細胞OC2凋亡，不同濃度的牡荊苷均能抑制癌細胞擴散，抑制率可達20%。有研究表明，牡荊苷可顯著抑制人類絨毛膜癌細胞、乳腺癌細胞、胸腺癌細胞、嗜絡細胞瘤、卵巢癌細胞和前列腺癌細胞的增殖并且可誘導其凋亡[15,16]。

5 降低血糖作用

糖化終產物(AGEs)在糖尿病患者體內的形成和堆積會引發(fā)多種并發(fā)癥，包括神經疾病、腎病、視網膜病和白內障等，還可以引發(fā)動脈粥樣硬化。餐后血糖水平是反映糖尿病治療效果的重要指標。研究表明，α-葡萄糖苷酶抑制劑對碳水化合物進入血液之前水解為單糖有促進作用，從而降低餐后血糖?；瘜W合成的 α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖廣泛應用于糖尿病的治療，但阿卡波糖有多種不良反應。Peng等研究發(fā)現，牡荊苷(100 μmol/L)明顯抑制由丙酮醛誘發(fā)的AGEs形成，抑制率達85%。Choo等[17]研究發(fā)現，糖尿病大鼠口服牡荊苷(50、100、200 mg/kg)后血糖降低顯著，降低程度與劑量成正比，牡荊苷(200 mg/kg)效果最佳，給予牡荊苷(1 g/kg)未見任何不良反應。糖尿病大鼠餐后1 h時口服牡荊苷(200 mg/kg)后，血糖下降19.7%，與5 mg/kg阿卡波糖作用相近。血糖正常小鼠口服牡荊苷(1、3、15 mg/kg)后0.5 h均能顯著降低血糖指數，牡荊苷降低血糖的機制可能與抑制α-葡萄糖苷酶活性有關。

6 抗病毒、抗炎、抗菌

Li等研究表明金蓮花中牡荊苷對Para3(3型副流行性感冒病毒) 具有明顯的抑制作用，IC50為20.8 mg/L。Krcatovi等[18]研究莧色藜 Chenopodium amaranticolor 葉片因注射煙草花葉病毒后，牡荊苷能夠顯著降低病毒導致的傷害斑數量，減少量為30%。楊宏昕等[19]發(fā)現金蓮花總黃酮提取物牡荊苷(0.2、0.4、0.8 g/kg)對大鼠棉球肉芽腫抑制率為5.3%、24.6%、43.9%。劉平等[20]研究發(fā)現，金蓮花總黃酮提取物牡荊苷明顯抑制急慢性炎癥反應。另外，王如峰等研究發(fā)現，與葒草素、藜蘆酸和金蓮花苷相比，金蓮花中牡荊苷抗炎活性最強。薛月芹等[21]研究發(fā)現淡竹葉中牡荊苷具有明顯抗菌活性，尤其對金黃色葡萄球菌的抑制作用最強，抑菌效果隨濃度的增加而增強；對黃曲霉菌、大腸桿菌也有抑制作用。侯春蓮研究發(fā)現在木豆葉提取物中，乙醇提取物主要抑制對象是革蘭陽性菌，如表皮葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌；乙酸乙酯萃取物抑制真菌及革蘭陰性菌。王凌云等[22]發(fā)現，在總黃酮、牡荊苷和葒草苷三者中，牡荊苷抑菌效果最好。Basile等研究發(fā)現，苔蘚中分離得到的牡荊苷能夠抑制奇異變形菌、陰溝腸桿菌和大腸桿菌，MIC分別為128、256、128 mmol/L。木豆葉乙醇提取物(有效成分牡荊苷) 對表皮葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌均有顯著的抑制作用。

7 其他作用

Prabhakar等研究發(fā)現，大鼠給予牡荊苷(10 mg/kg)后，心動過緩和持續(xù)性低血壓，潛伏期為45 s，峰過渡時間5～10 min，持續(xù)時間2～3 h，在低峰處切除單側迷走神經，血壓增加，低血壓持續(xù)時間減少，瞬間切除雙側迷走神經，血壓可升至正常，因此牡荊苷降低血壓不是通過刺激神經系統(tǒng)產生。異丙腎上腺素和尼古丁誘導產生的血壓升高可被牡荊苷抑制，降壓效果與牡荊苷濃度成正比。Gaitan等[73]以雌性Wistar大鼠為研究對象，復制大鼠甲狀腺腫模型給予牡荊苷治療，牡荊苷能顯著抑制被125I標記的二碘酪氨酸及一碘酪氨酸合成T3、T4的比例，降低T3、T4濃度，顯著抑制碘化反應，抑制甲狀腺激素的合成，實現抗甲狀腺腫作用。Ragone等[23]研究發(fā)現，馬鞭草提取物(主要含有牡荊苷)能顯著緩解由乙酰膽堿引起的腸痙攣，并能非競爭性的抑制Ca2+流通量和乙酰膽堿的釋放，增加相關的環(huán)磷酸鳥苷和激活K+通道，從而發(fā)揮解痙作用。Gaitan等研究表明，牡荊苷具有抗肝毒素作用。

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河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃項目(20150474)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.17.038

R542.2

A

1002-266X(2017)17-0110-03

2016-12-01)