孟海燕，寇學(xué)俊，周國(guó)，段淑香，曲鑫，張迅英，徐慶國(guó)

(山東省交通醫(yī)院，濟(jì)南250031)

低劑量替格瑞洛對(duì)急性冠脈綜合征患者血小板聚集率及出血的影響

孟海燕，寇學(xué)俊，周國(guó)，段淑香，曲鑫，張迅英，徐慶國(guó)

(山東省交通醫(yī)院，濟(jì)南250031)

目的觀察低劑量替格瑞洛對(duì)急性冠脈綜合征患者血小板聚集率及出血的影響。方法選取急性冠脈綜合征患者584例，其中替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量組(A組，替格瑞洛90 mg/次，2次/d)450例、替格瑞洛低劑量組(B組，替格瑞洛45 mg /次，2次/d)26例和氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量組(C組，氯吡格雷75 mg/次，1次/d)108例。三組臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。治療7 d后檢測(cè)三組患者血小板聚集率(PAG)，觀察患者病情變化以及主要心血管事件、出血發(fā)生情況。結(jié)果A、B、C組PAG分別為(2.91±2.022、3.06±1.843、5.46±3.401)Ω，A、B組PAG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組、B組PAG均低于C組(P均<0.05)；A、B、C組出血率分別為11.56%、7.69%、10.19%，三組出血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組患者臨床癥狀得到有效控制，均無(wú)主要心血管事件發(fā)生。結(jié)論對(duì)急性冠脈綜合征患者替格瑞洛低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比可以起到相同的抗血小板聚集作用，且不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)率。

急性冠脈綜合征；替格瑞洛；劑量；血小板聚集率

替格瑞洛自上市以來(lái)，因其對(duì)急性冠脈綜合征(ACS)患者有較強(qiáng)的抗血小板聚集作用和確切療效，逐漸被醫(yī)生和患者所認(rèn)可。然而，部分患者在該藥服用過(guò)程中出現(xiàn)了不同程度的出血等并發(fā)癥。目前，臨床制定替格瑞洛應(yīng)用指南所參考的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)多來(lái)自歐美人群，推薦的劑量是否符合中國(guó)人的體質(zhì)，尚無(wú)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的依據(jù)。因此，本研究選擇住院治療的ACS患者，在其他規(guī)范治療的基礎(chǔ)上觀察不同劑量替格瑞洛治療效果，并監(jiān)測(cè)患者的血小板聚集率，評(píng)價(jià)低劑量替格瑞洛治療ACS的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年3月～2016年12月入我院治療的ACS患者584例。根據(jù)治療藥物及其用藥劑量將584例ACS患者分成三組。替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)劑量組(A組)450例，男228例、女222例，年齡(59.64±11.37)歲，體質(zhì)量(72.91±12.29)kg，血肌酐值(70.77±16.06)μmol/L；替格瑞洛低劑量組(B組)26例，男14例、女12例，年齡(62.31±7.31)歲，體質(zhì)量(68.75±11.52)kg，血肌酐值(78.08±29.09)μmol/L；氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量組(C組)108例，男56例、女52例，年齡(66.00±12.38)歲，體質(zhì)量(71.48±13.18)kg，血肌酐值(73.38±29.88)μmol/L。各組間年齡、性別、體質(zhì)量、血肌酐值方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有陳舊性心肌梗死病史或經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)證實(shí)左主干狹窄≥30%，或其他血管狹窄≥50%者；病情不穩(wěn)定，發(fā)生ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)或不穩(wěn)定型心絞痛需住院治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：男性患者血紅蛋白<120 g/L，女性患者血紅蛋白<110 g/L；血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；入組前2周內(nèi)服用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物；活動(dòng)性病理性出血患者，如消化性潰瘍、顱內(nèi)出血；有顱內(nèi)出血病史者；中重度肝功能損害者；合并其他疾病需應(yīng)用酮康唑、克拉霉素者；正在使用華法林、西洛他唑的患者。所有患者均于簽署知情同意書之后給藥。

1.2 治療方法 A組患者給予替格瑞洛(商品名倍林達(dá)，規(guī)格90mg，英國(guó)阿斯利康)90 mg/次，2次/d；B組患者給予替格瑞洛45 mg/次，2次/d。B組具體切片方法為：用固位刀片藥物切片器(購(gòu)自平陽(yáng)縣魚機(jī)工藝品經(jīng)營(yíng)部)將替格瑞洛片一分為二，每次服用1/2片，即為每次45 mg。C組患者給予氯吡格雷(商品名波立維，規(guī)格75mg，法國(guó)賽諾菲)75mg/次，1次/d。所有ACS患者同時(shí)給予規(guī)范的冠心病藥物治療，包括阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，必要時(shí)聯(lián)合使用依諾肝素鈉注射液、血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。符合冠狀動(dòng)脈介入治療指征者經(jīng)患者知情同意后給予急癥冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張及支架置入術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 服藥7 d后采用CHRONO-LOG 590-2D血小板分析儀(設(shè)備編號(hào):QL-LAB-NX-005)檢驗(yàn)患者的血小板聚集率(PAG)指標(biāo)。隨訪1個(gè)月，觀察ACS轉(zhuǎn)歸及主要心血管事件(MACE)發(fā)生情況。MACE包括：亞急性支架內(nèi)血栓形成、再梗死、心源性死亡、靶血管重建。采用目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(BARC)出血定義標(biāo)準(zhǔn)，觀察患者出血情況，比較其出血率。其中1型為非活動(dòng)性出血，患者無(wú)需因此就醫(yī)或住院；2型為任何明顯活動(dòng)性出血，尚達(dá)不到3～5型標(biāo)準(zhǔn)，但符合以下一項(xiàng)條件者：需要內(nèi)科干預(yù)、需要住院或者提升治療級(jí)別、需被快速評(píng)估；3型為任何明顯活動(dòng)性出血、血紅蛋白下降≥3 g/dL、心包填塞、需外科手術(shù)干預(yù)或控制的出血(除外牙齒、鼻部、皮膚和痤瘡)；須予以靜脈血管活性藥物。4型為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)出血，圍術(shù)期48 h內(nèi)顱內(nèi)出血，48 h內(nèi)輸入全血或濃縮紅細(xì)胞≥5 U，24 h內(nèi)胸管引流≥2 L；5型為致死性出血。

2 結(jié)果

2.1 三組PAG比較 A、B、C組PAG分別為(2.91±2.022)、(3.06±1.843)、(5.46±3.401)Ω，A、B組PAG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組、B組PAG均低于C組(P均<0.05)。

2.2 三組患者ACS轉(zhuǎn)歸情況比較 隨訪1個(gè)月，三組ACS患者病情均得到有效控制，患者胸痛、胸悶緩解，住院期間無(wú)死亡、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重心力衰竭及再次發(fā)生心肌梗死等MACE發(fā)生，患者均好轉(zhuǎn)出院。

2.3 三組出血情況比較 按照BARC出血分類標(biāo)準(zhǔn)，A組1型出血35例，2型出血15例，3型出血2例，出血率為11.56%；B組僅有2例1型出血，無(wú)其他出血類型，出血率為7.69%；C組1型出血6例，2型出血4例，3型出血1例，出血率為10.19%。三組出血率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3 討論

2010年底，歐洲藥品管理局根據(jù)PLATO研究結(jié)果批準(zhǔn)替格瑞洛用于ACS患者的治療。和氯吡格雷相比，替格瑞洛可減少包括心血管死亡在內(nèi)的血栓形成事件的發(fā)生，但是非冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)相關(guān)的主要出血事件風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。替格瑞洛較氯吡格雷起效更快，抗血小板聚集作用更強(qiáng)，歐洲心臟病學(xué)會(huì)強(qiáng)烈推薦其用于ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、非STEMI。PLATO研究推薦ACS患者持續(xù)應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板聚集治療12個(gè)月，過(guò)早停用雙聯(lián)抗血小板聚集治療與支架內(nèi)血栓形成和死亡事件有關(guān)[1]。多個(gè)指南均推薦替格瑞洛作為二磷酸腺苷(ADP)途徑血小板抑制劑，其療效優(yōu)于氯吡格雷及普拉格雷[2～6]。目前中國(guó)專家共識(shí)及STEMI指南，均將替格瑞洛作為ACS治療的I類推薦[7]。

替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶(CPTP)的一員。CPTP是一種選擇性ADP受體拮抗劑，作用于P2Y12ADP受體，從而抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集，起到抗血小板聚集的作用，與噻吩并吡啶類藥物(如氯吡格雷)的作用機(jī)制相類似。二者的不同之處在于，替格瑞洛與血小板P2Y12ADP受體之間的相互作用具有可逆性，沒有構(gòu)象改變和信號(hào)傳遞，在停用該藥后血液中的血小板功能可隨之快速恢復(fù)；而氯吡格雷與血小板受體的結(jié)合是不可逆的[8]。在PLATO研究的基礎(chǔ)上還進(jìn)行了多項(xiàng)的亞組分析，包括體質(zhì)量、性別、糖尿病病史、短暫性缺血發(fā)作、非出血性卒中、血運(yùn)重建等臨床研究，結(jié)果一致證明替格瑞洛的治療作用優(yōu)于氯吡格雷。在安全性方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組的主要出血發(fā)生率相似[1]。

有研究報(bào)道，對(duì)比觀察標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛組(90 mg/次，1次/d)、較低劑量替格瑞洛組(60 mg/次，1次/d)及安慰劑組，3年主要終點(diǎn)事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中)分別為7.85%、7.77%和9.04%，提示較低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組效果相當(dāng)[9]。研究報(bào)道，90 mg替格瑞洛負(fù)荷量加每天1次90 mg維持劑量，與氯吡格雷600 mg負(fù)荷量加75 mg維持量組比較，前者具有更加快速、有效的血小板聚集抑制效果[10]。日本和其他亞洲穩(wěn)定性冠心病患者，替格瑞洛45 mg每天2次和替格瑞洛90 mg每天2次治療組，均較氯吡格雷每天75 mg維持量治療組獲得更強(qiáng)的血小板聚集抑制作用[11]。有研究顯示低劑量替格瑞洛與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，可以起到相同的抗血小板聚集作用[12]。我們的研究結(jié)果證明，低劑量替格瑞洛抑制血小板聚集效果依然優(yōu)于氯吡格雷。各組間出血的情況比較，低劑量替格瑞洛組患者發(fā)生率略低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組及氯吡格雷組，但三組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與替格瑞洛較強(qiáng)的血小板抑制作用有關(guān)。也從另一方面證實(shí)，低劑量的替格瑞洛依然有著較強(qiáng)的抗栓作用。

研究證實(shí)，在STEMI患者中，將替格瑞洛碾碎服用較整片服用可以提供更早的血小板聚集抑制效果，且不影響替格瑞洛的安全性[13]。因此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥物管理局均已批準(zhǔn)替格瑞洛碾碎后沖服或鼻胃管給藥，用于無(wú)法整片吞服的患者。因此我們選擇用切片器切開服用替格瑞洛片是合理的、可行。因此我們認(rèn)為，替格瑞洛可以根據(jù)患者個(gè)體差異來(lái)調(diào)整劑量，從而達(dá)到有效的抗血小板聚集效果，同時(shí)最大限度的降低各種出血的風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)該藥物臨床治療的有效性和安全性。

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