穆可濤， 陳小偉， 趙旭， 張巨， 蘇昌亮， 朱文珍

RSNA2016分子影像學

穆可濤， 陳小偉， 趙旭， 張巨， 蘇昌亮， 朱文珍

RSNA2016 分子影像學研究進展主要包括以下幾個方面：①膠質(zhì)瘤的多模態(tài)成像對比劑、免疫治療的監(jiān)測、腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)等；②金納米顆粒的體內(nèi)分布、外周動脈疾病的分子成像和MRA對比劑的優(yōu)化；③前列腺癌患者的PET診斷價值；④不典型肝癌、卵巢癌和非小細胞癌的特異性分子探針；⑤分子影像學的新方法。

分子影像學； 磁共振成像； 納米顆粒； 對比劑； 免疫治療

2016年RSNA年會上分子影像學方面的科學報告有50余篇，本文主要按照不同的系統(tǒng)分別進行綜述。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

血管生成在腫瘤增殖和侵襲中有重要作用，與膠質(zhì)母細胞瘤患者生存預后欠佳顯著相關。通過對41例初診為膠質(zhì)母細胞瘤的患者[平均年齡(62.32±12.09)歲]進行研究，將分子及基因組學生物標志物(TP53、Ki67、IDH、mTOR和EGFR等)與MR灌注成像參數(shù)值進行相關性分析，灌注參數(shù)包括腫瘤強化區(qū)的rCBV均值和最大值以及15%、25%、50%、75%、85%百分位數(shù)和四分位數(shù)間距，腫瘤強化周圍區(qū)域的rCBV最大值。結(jié)果顯示，腫瘤強化區(qū)rCBVmax、50%、75%和85%百分位數(shù)及四分位間距與mTOR之間有顯著相關性(P=0.047)。瘤周rCBV值與mTOR和EGFR顯著相關(P=0.0183和0.0047)；Cox回歸分析顯示，瘤周rCBV值和年齡是對患者總生存期最有價值的預測指標(風險比=1.290和1.063)。ROC曲線分析顯示，瘤周rCBV值比分子基因組學生物標志物的預后價值更好。腫瘤強化區(qū)以及周圍區(qū)域在放射基因組學關聯(lián)上的差異，提示膠質(zhì)母細胞瘤可能通過mTOR-EGFR通路調(diào)控血管發(fā)生的差異，且瘤周rCBV預后價值更好，有助于指導臨床針對腫瘤增殖和血管浸潤進行靶向治療。

構(gòu)建一種基于T1-MRI的超小型多模態(tài)納米顆粒(TAT/FITC-NaGdF4)，它具有很高的縱向弛豫效應和熒光特性，采用CCK-8、ELISA酶聯(lián)免疫吸附實驗及流式細胞術分析測量其對過繼T細胞的活性、增殖性及功能方面的作用，并將標記T細胞靜脈輸注入經(jīng)原位接種GL261膠質(zhì)瘤C57/BL6荷瘤鼠，在不同時間點掃描小鼠大腦的T1WI。結(jié)果顯示，TAT/FITC-NaGdF4對過繼T細胞的標記效能超過95%，且對過繼T細胞短時及長期的活性、增殖能力、產(chǎn)生細胞因子的能力及表面受體表達水平之間并沒有顯著影響。24h內(nèi)C57/BL6小鼠原位膠質(zhì)瘤中的標記T細胞能夠通過MR-T1WI被敏感地檢測到。研究表明，TAT/FITC-NaGdF4能夠有效標記過繼T細胞而不改變其特性，并且能夠在活體原位膠質(zhì)瘤中被MR-T1WI敏感地檢測到，可作為一種新的、高性能的基于MR-T1WI的多模態(tài)對比劑。

基于T細胞的免疫治療法為膠質(zhì)母細胞瘤的治療提供了一種極有前景的方法，但腫瘤的治療效果難以進行實時監(jiān)測。利用嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)技術將健康志愿者外周血內(nèi)分離出來的T細胞經(jīng)EGFRⅧ-CAR特異性人類嵌合抗原受體進行轉(zhuǎn)導，并用USPIO標記EGFRvIII-CAR T細胞來構(gòu)建USPIO-CAR T細胞，將該細胞移植到U87-EGFRvIII膠質(zhì)瘤裸鼠上，進行MRI和免疫組化檢測。7.0T MRI和免疫組化結(jié)果顯示，USPIO-CAR T細胞聚集到膠質(zhì)瘤中，并對荷瘤裸鼠具有顯著的治療作用。這項研究表明，MRI可用于無創(chuàng)性、活體示蹤CAR-T細胞分布和監(jiān)控其治療效果，對實體瘤的CAR-T免疫治療的發(fā)展具有重要意義。

新型的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)激活的光學成像探針能在活體內(nèi)可視化MMP的活性。通過高脂飲食聯(lián)合腹腔注射鏈脲佐菌素建立2型糖尿病模型。在光動力血栓法卒中發(fā)作后3～6h分別對野生型鼠和糖尿病鼠進行CD28腹腔注射，以促進內(nèi)源性調(diào)節(jié)T細胞的表達，在中風后第7天進行明膠酶譜分析、免疫熒光染色、T2WI和近紅外熒光色譜(NIRF)成像。結(jié)果顯示，與對照組相比，CD28治療的實驗組表現(xiàn)出更小的梗死體積，在糖尿病鼠中尤為明顯。明膠酶譜分析、免疫熒光染色顯示MMP-9的表達在CD28治療的實驗組中下降。NIRF顯示在糖尿病卒中鼠中平均熒光信號強度比(TBR)增加，并在CD28治療后顯著下調(diào) (糖尿病卒中組2.05 vs 1.57；野生卒中組1.78 vs 1.40)。研究表明，用CD28擴增調(diào)節(jié)性T細胞可改善糖尿病卒中的預后。并且，通過非侵入性的金屬蛋白酶激活的光學探針成功顯示MMP活性和卒中結(jié)局。

AuNCs-MnO2-SubMBs由陽離子型聚合電解質(zhì)(PAH-MnO2NPs)、陰離子白蛋白模板化金納米晶簇(BSA-AuNCs)和帶負電荷的亞微米微氣泡(SubMBs)組裝制備，AuNCs具有強烈的紅色熒光(Ex/Em=520/710nm)和良好的CT增強能力。熒光可以被MnO2有效地猝滅并在細胞中分解成Mn2+，而產(chǎn)生的Mn2+可用于對比增強MRI。SubMBs可用作聚焦超聲(FUS)顯像。AuNCs-MnO2-SubMBs具有MRI/NIRF/CT/ FUS多模態(tài)成像的能力。注射AuNCs-MnO2-SubMBs并進行聚焦超聲介導BBB開放之后，MRI/NIRF/CT多模態(tài)成像中腫瘤區(qū)域均有顯著強化。此外，Mn2+的產(chǎn)生伴隨著原位腫瘤中O2和PH值的顯著上升，可有效緩解腫瘤缺氧狀態(tài)從而減輕酸化、抑制血管發(fā)生。成熟的AuNCs-MnO2-SubMBs技術在診斷膠質(zhì)瘤、綜合調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境方面具有極大的潛能。

酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(APT)成像是一種基于組織內(nèi)源性細胞蛋白產(chǎn)生MRI對比的分子成像技術。對未確診膠質(zhì)瘤的24例患者進行APT掃描。在神經(jīng)導航系統(tǒng)中將APT成像中預設的感興趣區(qū)標記到配準的臨床MR圖像上。24例患者共計進行70次APT成像引導下的立體定向活檢，對腫瘤級別、細胞密度、壞死程度以及增殖性等病理指標進行分析。結(jié)果顯示，高級別樣本活檢部位在APT成像上的信號強度(2.65%±0.96%)顯著高于低級別樣本(1.82%±0.54%；P<0.001)?；顧z部位的APT信號強度與細胞密度及增殖性具有高度相關關系。這項研究表明， APT成像能顯示不均質(zhì)膠質(zhì)瘤中最活躍及最具侵襲性的部分，有利于提高膠質(zhì)瘤活檢的采樣精準性，尤其是在Gd對比劑增強圖像上無明顯強化的病變中。

心血管系統(tǒng)

納米顆?？梢酝ㄟ^高通透性和滯留效應(EPR)被動積聚在缺血組織中。由于外周動脈疾病(PAD)導致肌肉缺血和新血管形成，納米顆粒積聚，從而可進行PAD分子成像。一項使用后肢缺血大鼠模型的研究表明，64Cu-RGO-IONP-PEG通過EPR效應被動地積聚在缺血組織中，且隨著局部血流灌注恢復正常而減少。該納米顆?？梢宰鳛槲磥淼闹委煱悬c，應用于PAD疾病的臨床診斷和治療。

目前臨床用于MRA的對比劑存在循環(huán)時間短、T1馳豫強度低和高滲漏率的缺點。通過兩步熱解法合成具有核/殼結(jié)構(gòu)(NaYF4：Yb / Er @ NaGdF4)的UCNPs，再用PEG修飾制備PEG-UCNPs顆粒。將PEG-UCNPs顆粒用于大鼠MRA。結(jié)果顯示，PEG-UCNPs具有較好的分散性和穩(wěn)定性，具有優(yōu)越的MRI優(yōu)勢，如較高的松弛度(r1=12.01mM-1s-1)，較長的循環(huán)時間(t1/2=79.8min)以及較低的滲漏率，保證了更好的成像質(zhì)量。此項研究表明，PEG-UCNP是一種高性能轉(zhuǎn)換納米探針，使用5mgGd/kg的小劑量應用于MRA時，與臨床常規(guī)MR對比劑的成像效果相比，靶血管系統(tǒng)顯示更清晰。

利用PET研究超小金納米顆粒(Au)的體內(nèi)動態(tài)分布過程。64Cu-NOTA-Au-GSH具有良好的穩(wěn)定性和高放射性，在注射24h后，具有>75%ID的64Cu-NOTA-Au-GSH納米顆粒被清除，64Cu-NOTA-Au-GSH的清除半衰期小于6min。動態(tài)PET成像能更準確地提供關于器官(例如心臟，腎臟和肝臟)中納米顆?？焖偾宄乃幋鷦恿W的相關信息。研究表明，64Cu-NOTA-Au-GSH的動態(tài)PET成像解決了目前在準確和非侵入性器官動力學成像方面的挑戰(zhàn)，并且為研究其他超小納米顆粒的腎清除機制提供了非常有用的工具。

光譜光子計數(shù)計算機斷層掃描(SPCCT)可量化金納米粒子在體內(nèi)的器官生物分布動力學。將兔子靜脈注射金納米顆粒(250mgAu/kg)。在3s、30min、1w和1m四個時間點進行SPECT掃描，測量主動脈、肝臟、脾臟、腎臟和骨髓內(nèi)的金粒子的濃度。結(jié)果表明，金納米顆粒在注射后30min內(nèi)在血液內(nèi)保持高濃度[(4.9±0.5)mg/mL]，隨后濃度降低，并在1周[(1.8±0.6)mg/mL]至1個月[(1.9±0.5)mg/mL]時保持相同的水平。肝臟和脾臟的攝取與血液的金納米顆粒濃度相關，骨髓的早期攝取相對延遲。SPCCT能夠評估金納米顆粒的分布和體內(nèi)藥代動力學特征。

泌尿系統(tǒng)

68Ga-RM2是一種合成的鈴蟾肽受體拮抗劑，靶向位點是胃泌素釋放肽受體(GRPr)。 GRPr在前列腺癌(PC)中高度過表達，而它們在良性前列腺增生(BPH)和前列腺炎癥組織中低表達。對27例生化復發(fā)性前列腺癌(BCR PC)的男性，注射68Ga-RM2后行PET-MRI掃描。結(jié)果顯示，19例有陽性發(fā)現(xiàn)；MRI上8例有陽性發(fā)現(xiàn)。68Ga-RM2可產(chǎn)生高質(zhì)量PET圖像用于評估BCR PC患者的GRPr表達，68Ga-RM2可作為定位診斷前列腺疾病的有前景的PET放射性藥物。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)已經(jīng)成為復發(fā)性前列腺癌(PCa)患者的PET成像的有希望的靶標，其具有更高的腫瘤檢測效能。共有8項針對68Ga -PSMA-配體的PET-CT研究，包括850例患者(788例疑似復發(fā)，62例新診斷的PCa)。至少在52%的PSA<0.5ng/mL(n=89)、58%的PSA 0.5～1.0ng/mL(n=82)、80%(71%～86%)的PSA 1.0～2.0ng/mL(n=149)和91%(88%～93%)的PSA>2.0ng/mL(n=535)患者中，在68Ga-PSMA-配體PET-CT上檢測到一個病變。三項研究提供了基于病變的準確性信息(967個病變)，合并的精度分析顯示敏感度為0.84(0.71～0.91)，特異性為0.98(0.90～1.00)，陰性預測值為0.96(0.89～0.99)，陽性預測值為0.92(0.64～0.98)。研究表明，68Ga-PSMA PET-CT是一種有價值的檢查方法，具有較高的診斷效能和腫瘤檢測率，尤其對PSA水平低(PSA <0.5ng/dl)的疑似Pca患者的診斷具有重要意義。

腫瘤檢測

肝臟可以清除大部分的對比劑，肝惡性腫瘤的分子成像受到挑戰(zhàn)。肝癌過度表達CD146且與其侵襲性及轉(zhuǎn)移性相關。89Zr-Df-YY146-ZW800是一種抗CD146的雙標記單克隆抗體，可用于PET和NIRF成像。PET和NIRF的圖像顯示CD146-陽性的HepG2腫瘤對該抗體的持續(xù)明顯攝取。而CD146-陰性的Huh7和CD146陰性的HepG2腫瘤沒有對該抗體的攝取增加。研究表明，89Zr-Df-YY146-ZW800具有用于PET和NIRF檢查CD146特異性肝癌的良好性能。

在CT和MRI對比增強圖像上表現(xiàn)不典型的肝細胞癌中約45%的患者需要病理證實。對2014-2016年同時進行CT/MRI和11C醋酸鹽和18F的雙標PET(DT)成像并經(jīng)病理證實的HCC患者進行回顧性分析。通過CT/MRI對病灶進行典型和不典型表現(xiàn)的分析，通過DT對病灶進行陽性和非陽性的判斷。結(jié)果顯示，相較于單獨的CT和MRI，DT結(jié)合CT及MRI可以增加HCC檢查的敏感度(達100%)，對于不典型肝癌的診斷效果非常顯著。

派姆單抗是臨床應用的人源性單克隆抗體，靶目標是活化T細胞和B細胞表面的細胞凋亡程序蛋白-1(PD-1)。通過PET檢測89Zr標記的派姆單抗在活體內(nèi)的藥物代謝、生物分布及劑量學。結(jié)果顯示，所有試驗組中均可觀測到89Zr標記的派姆單抗在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)停留，在肝及脾內(nèi)明顯聚集，且派姆單抗對人類T細胞有特異性。派姆單抗的應用具有全身低劑量和重要器官內(nèi)的高聚集，表明符合臨床指征的患者可使用派姆單抗在抗PD-1治療中受益。

催乳素受體(PRLR)作為卵巢癌的高特異度的生物標記。通過耦合釓螯合物、近紅外熒光探針到人胎盤催乳素來對移植人卵巢癌細胞的大鼠進行MRI和近紅外熒光成像。結(jié)果顯示，該偶合物在區(qū)分PRLR陽性和陰性的卵巢癌具有高度特異性。由于98%卵巢癌表達PRLR受體，該方法提供了一種新的對于卵巢癌的成像方法，可用于檢測那些體積小，局限于盆腔的可治愈卵巢癌，并鑒別腫瘤的良惡性。

通過釓螯合物、環(huán)磷酰胺和葉酸(FA)來修飾的末端為氨基的第五代聚酰胺胺樹狀大分子作為納米復合物在體外和體內(nèi)對人大細胞肺癌細胞(NCI-H460)進行成像。結(jié)果顯示Cy5.5-Gd-Au DENPs-FA復合物可以是一種有潛力的可應用于CT、MRI和光學成像的對人非小細胞肺癌進行檢測的復合物，同時可對其它表達葉酸受體的腫瘤進行成像。

CD146可以作為癌細胞從上皮到間葉組織轉(zhuǎn)移的一種生物標記。通過一種抗CD146(YY146)的抗體對肺癌進行成像。制備64Cu-NOTA-YY146復合物，并定于表達CD146的H460和H23細胞成像。結(jié)果顯示，H460和H23細胞對復合物的攝取明顯增加。表明64Cu-NOTA-YY146可用于CD146過表達的腫瘤的靶向分子成像。

分子影像新方法

用YFP-Ec-DHFR融合基因轉(zhuǎn)導的HCT116細胞，在免疫缺陷小鼠體內(nèi)進行活性測定，腫瘤生長前2周注射18F-FPTMP，用PET-CT進行影像檢查，發(fā)現(xiàn)18F-FPTMP具有高度特異性的活性及攝取率，其放射合成和體內(nèi)應用給PET報道基因影像提供了一個簡單的定量敏感的解決方案，并可以用于人體細胞治療的影像研究。

銪納米顆粒具有強烈的可視紅光光譜。單分散Gd202S：銪納米顆粒具有豐富的氧原子，可以作為親氧性同位素89Zr標記的放射示蹤劑。利用PET成像研究體內(nèi)單分散Gd202S：銪納米顆粒的放射穩(wěn)定性，闡述了它的合成及體內(nèi)外輻射發(fā)光納米顆粒的應用，具有良好的放射穩(wěn)定性。輻射發(fā)光影像(RLI)克服了傳統(tǒng)可是發(fā)光影像組織的穿透能力的局限性。

普流尼克是一種新的非離子型表面活化劑，作為一種控制大小，產(chǎn)生100nm范圍內(nèi)的納米球，具有臨床可用的微氣泡產(chǎn)生穩(wěn)定的回聲。這種穩(wěn)定的普流尼克納米球表現(xiàn)出最大限度增加峰值并減慢了腫瘤清除時間。組織學分析發(fā)現(xiàn)納米球攝取的增加及最大限度保留于腫瘤組織內(nèi)。研究表明這種介質(zhì)具有在超聲分子成像和腫瘤藥物脈管分布中的潛在強化能力。

建立了一個雙模PET/NIRF 納米顆粒為基礎的影像介質(zhì)在體外標記人類CAR T細胞，應用PET和紅外線熒光介質(zhì)成像研究CEA靶向人類T淋巴細胞過繼轉(zhuǎn)移中的藥代動力學，并檢測其卵巢癌小鼠模型中的治療效果，從而解決在腫瘤治療中非侵襲性的追蹤CAR T細胞，有助于評估患者對腫瘤治療反應及個體化方案的制定。

430030 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院放射科

穆可濤(1987-)，男，安徽潁上人，博士，主治醫(yī)師，主要從事分子影像學研究工作。

朱文珍，E-mail：zhuwenzhen@hotmail.com

R445.2；R739.41；735.7；R961

A

1000-0313(2017)04-0317-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.04.003