張欣 張小輝 楊帆 趙繼志

綜述

妊娠與牙周炎癥關系的研究進展

張欣 張小輝 楊帆 趙繼志

牙周病是由菌斑始動的發(fā)生在牙周組織的慢性非特異性感染，宿主的免疫炎癥反應被認為是牙周破壞的主要機制。妊娠代表了一種特殊的免疫狀態(tài)，影響牙周病的發(fā)生和發(fā)展。該文總結妊娠與牙周炎癥關系的研究進展，探討其與牙周健康的關系。

牙周?。谎乐苎装Y； 妊娠

妊娠與牙周組織健康密切相關，雖不能引起牙齦的炎癥，卻可以使原有的炎癥加重，分娩后炎癥自動減輕。菌斑是牙周炎癥的始動因素，沒有細菌就沒有炎癥，孕期激素水平的變化可能通過影響齦下菌斑的數(shù)量和構成、宿主全身及局部的免疫炎癥反應以及牙周組織細胞的代謝和功能等參與了妊娠期牙齦炎和牙周炎的發(fā)病機制。反之，妊娠期牙周炎癥可能增加孕婦先兆子癇的發(fā)生率，并與不良妊娠結局如早產、低體重兒相關。細菌入血后的直接侵襲以及宿主被激活的免疫炎癥反應，被認為是其相關的主要機制。牙周干預治療的研究結果提示，牙周基礎治療能緩解牙齦的炎癥卻不能影響不良妊娠結局發(fā)生的概率，提示對妊娠期牙周病的防治尤為重要。本文將總結妊娠對牙周炎癥的臨床表現(xiàn)、齦下菌群、局部體液炎癥因子影響以及牙周干預措施成效的研究進展，闡述妊娠與牙周組織健康的關系，并為牙周干預措施的實施提供參考依據(jù)。

1 妊娠與牙周炎癥相關的臨床證據(jù)

妊娠期齦炎是發(fā)生在妊娠期婦女的特征性齦炎，發(fā)病率報道不等，約30%～100%，表現(xiàn)為牙齦的水腫、增生和出血，炎癥程度遠遠超過菌斑刺激水平。

在相關流行病學研究中，橫斷面和隊列研究結果顯示，牙周炎癥隨妊娠進程加重，分娩后減輕。一項2 424 人的橫斷面研究報告指出：95%的妊娠期婦女患有不同程度的牙周炎，牙周探診深度(PPD )4～5 mm的孕婦比例隨孕周增加而升高，到第8個月達到峰值33%，隨后下降，到第9個月時可降至對照組水平[1]。2003 年另一項橫斷面研究結果顯示全身健康的妊娠期婦女的牙齦指數(shù)(GI)和PPD顯著高于非妊娠對照組，而附著喪失水平(PAL)和菌斑指數(shù)(PLI)在2 組間均無顯著差異；孕早期、中期和孕晚期的妊娠期婦女相比，GI和PPD水平依次增加，而PAL和PLI無顯著差異[2]。這與Tilakaratne等[3]發(fā)表的隊列研究結果一致，即在菌斑指數(shù)無顯著差異的前提下，妊娠期婦女的牙齦指數(shù)顯著高于非妊娠期婦女，隨著孕程的進展，GI顯著升高，到孕晚期達到高峰，產后3 個月下降至孕早期水平，而PLI和平均PAL水平無顯著變化。以上結果提示，妊娠可以加重牙齦的炎癥，而與進一步的附著喪失無關。Nayak等[4]的隊列研究結果證實牙齦炎癥妊娠期加重，產后緩解的趨勢與血漿中孕激素和雌激素水平的變化一致。一項實驗性齦炎的結果顯示：妊娠期誘導的實驗性齦炎牙齦的紅、腫及探診出血情況均顯著高于產后6 個月誘導的齦炎[5]。Gürsoy等[6]研究報道全身健康的妊娠期非牙周炎婦女，在整個孕程中，牙齦炎癥雖然加重，但并沒有出現(xiàn)附著喪失等牙周炎的表現(xiàn)。而Akalin等[7]的研究結果示，孕晚期與孕早期相比，除菌斑指數(shù)外，包括附著喪失水平在內的所有牙周臨床指標以及齦溝液體積均顯著升高。綜上所述，妊娠能加重牙齦炎癥的結論一致，而妊娠與附著喪失的關系尚未定論。妊娠期牙齦炎癥加重的高峰期發(fā)生在孕中期或孕晚期，各報道結果的不一致，可能與研究涉及的觀察時間點有關[8]。

2 妊娠加重牙周組織炎癥的機制探討

2.1 微生物學研究進展

妊娠期牙齦炎由菌斑始動，受體內激素水平調節(jié)。基于Kornman等[9]1982 年研究中間普氏菌和牙齦卟啉單胞菌能夠代謝雌激素和孕激素產生生長因子維生素K，直接作用機制認為激素水平的升高通過促進特定病原菌的生長而致病。而間接作用機制認為，激素可以通過對血管和牙周組織細胞的作用導致牙周微環(huán)境的變化，如齦溝深度的增加，齦溝液的增多，牙齦上皮屏障功能的改變等促進了致病微生物的聚集[10]。多年來有大量的研究探討妊娠期激素水平的變化對齦下菌斑的影響，但鑒于微生物樣本來源及檢測方法的不同，結果不一，尚未得出統(tǒng)一的結論。

Kornman等最早提出中間普氏菌(Pi)可能是妊娠性齦炎的優(yōu)勢菌，他們在一項20 人的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，在菌斑指數(shù)保持穩(wěn)定的前提下，Pi數(shù)量到孕中期大量增加，孕晚期和產后下降，與牙齦炎癥和血漿中激素水平相關[11]。在Jensen等[12]的橫斷面研究中亦發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女齦下菌斑中Pi的檢出水平較非妊娠對照高55 倍。在妊娠期實驗性齦炎的建立過程中發(fā)現(xiàn)，齦下菌斑中Pi的比例逐漸升高，而在產后誘導的實驗性齦炎模型中，未發(fā)現(xiàn)這種變化[5]。然而并非所有的研究都能證實Pi與妊娠的關系。Jonsson等[13]研究妊娠期婦女齦下菌斑中Pi水平與非妊娠婦女無顯著差異，與妊娠進程無關，與Gürsoy[14]發(fā)表的研究結果一致。Figuero等研究常見牙周致病菌的檢出率在孕期過程中基本是恒定的，各致病菌的構成比在孕中期有升高的趨勢，但差異不具統(tǒng)計學顯著性，牙齦卟啉單胞菌檢出陽性者表現(xiàn)出隨妊娠進程加重而與菌斑刺激不相符合的牙齦炎癥表現(xiàn)[10]。Laurence等[15]研究亦顯示:孕12周，牙齦卟啉單胞菌總數(shù)與探針出血(BOP)指數(shù)相關。還有學者[16-17]報道孕中期伴放線放線桿菌(Aa)的數(shù)量較非妊娠對照組顯著升高，可能與疾病相關。

2.2 妊娠對宿主免疫炎癥反應的影響

宿主的免疫炎癥反應在牙周病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，妊娠是一種特殊的免疫狀態(tài)，宿主對牙周致病菌的反應是母體免疫和胎盤免疫相互作用的結果，與非妊娠期不同，并與妊娠所處的時期有關[18]。體外研究的結果提供了諸多妊娠期免疫參數(shù)受抑制的證據(jù)，如中性粒細胞功能受損，雌激素和孕激素能夠下調單核細胞、淋巴細胞以及牙周組織細胞包括牙齦成纖維細胞、牙周膜細胞中炎癥因子的表達等。提示妊娠可能通過影響宿主的免疫炎癥反應而增加了其對牙周致病菌的易感性。

牙周炎癥發(fā)生后，齦溝液、唾液及外周血中多種炎癥因子水平顯著升高，并與牙周炎癥程度相關, 牙周基礎治療后下降，被認為是牙周炎癥的生物評價指標。近年來有部分學者探討了妊娠與牙周局部體液中炎癥因子水平的關系，研究結果顯示齦溝液和唾液中包括IL-1β、PGE2、IL-1α、IL-8、TNF-α、MMP-2、MMP-9、白細胞蛋白酶抑制因子、彈力蛋白酶、抗菌肽人防御素-β等的多種炎癥因子水平在孕期均無顯著變化[19-21]。提示妊娠期間牙齦炎癥的加重可能不伴有傳統(tǒng)的炎癥因子水平的升高。

宿主對致病微生物的炎癥反應和免疫應答被認為是牙周炎與不良妊娠結局良相關的主要機制。動物實驗的研究提示：牙周致病菌除造成牙周局部組織的感染外，還經過血液播散到胎盤組織，通過直接侵襲或激發(fā)胎盤結構的免疫炎癥反應等，導致不良妊娠[22-23]。

3 口腔干預措施的影響

妊娠期牙齦炎癥的程度和范圍明顯加重，與菌斑刺激水平不一致，表明全身激素水平的變化可以影響宿主對菌斑微生物的易感性。而良好的口腔衛(wèi)生在某種程度上可以平衡這種易感性的增加。Chaikin的研究指出在理想的菌斑控制水平上，妊娠期齦炎的發(fā)病率僅為0.03%[1]。

在Raber-Durlacher等[5]開展的實驗性齦炎的研究中，對孕早期妊娠期婦女實施了多種口腔衛(wèi)生措施，包括強化的口腔衛(wèi)生宣教，和齦上、齦下菌斑的定期清理等，在孕中期實驗性齦炎開始前的基線，受試者的菌斑控制均達到理想水平，臨床發(fā)現(xiàn)，牙齦的紅、腫和探診后出血水平均較口腔衛(wèi)生措施實施前顯著改善。在最近發(fā)表的一項120 人的臨床研究中，Geisinger等以孕16～24 周妊娠期齦炎婦女為研究對象，觀察口腔干預措施對牙齦炎癥、細胞因子水平以及妊娠結局的影響。研究結果顯示：第8周與基線水平比，牙周臨床指標均顯著改善，齦溝液TNF-α和IL-1β濃度顯著下降，與Raber-Durlacher等[24]的研究結果一致。Offenbacher等[25]以22 周以下孕周的妊娠期牙周炎患者為對象研究了牙周基礎治療對牙周臨床和生化指標以及妊娠結局的影響，研究結果顯示牙周治療顯著改善了牙周臨床指標，顯著降低了齦溝液中IL-1β和IL-6水平，并顯著降低了該人群中早產的發(fā)生率。而Penova-Veselinovic等[26]指出牙周治療后，治療組齦溝液中某些炎癥因子包括IL-1β、IL-6的水平較對照組顯著下降，但另一些炎癥因子如MCP-1、IL-8和TNF-α水平在2 組間無差異，均表現(xiàn)出隨妊娠進展而升高的趨勢。盡管治療組臨床指標顯著改善，但不良妊娠結局的發(fā)生率在2 組間無顯著差異。這與最近發(fā)表的一項Meta分析的結果一致，即牙周治療對早產和低體重兒發(fā)生率無顯著影響。

菌斑是牙周炎癥的始動因素，孕期激素水平的變化可以影響宿主對菌斑微生物的反應，從而加重牙齦的炎癥，除此之外，種族差異、地域、社會人口因素、遺傳因素等均影響了妊娠期牙周病的發(fā)病機制。已有充足的臨床證據(jù)證明妊娠與牙周炎癥相關，但具體機制尚待進一步研究。妊娠期牙周病可能會誘發(fā)不良妊娠結局。妊娠期開展口腔衛(wèi)生保健，接受牙周基礎治療是安全的有效的。從個體水平來說，保持良好的口腔衛(wèi)生，定期接受牙周檢查和治療，是預防妊娠期牙周病及潛在不良妊娠結局的有效途徑。

[1] Miyazaki H, Yamashita Y, Shirahama R, et al. Periodontal condition of pregnant women assessed by CPITN[J]. J Clin Periodontol, 1991, 18(10): 751-754.

[2] Taani DQ, Habashneh R, Hammad MM. The periodontal status of pregnant women and its relationship with socio-demographic and clinical variables[J]. J Oral Rehabil, 2003, 30(4): 440-445.

[3] Tilakaratne A, Soory M, Ranasinghe AW, et al. Periodontal disease status during pregnancy and 3 months post-partum, in a rural population of Sri-Lankan women[J]. J Clin Periodontol, 2000, 27(10): 787-792.

[4] Nayak R, Choudhury GK, Prakash S, The role of plasma female sex hormones on gingivitis in pregnancy: A clinicobiochemical study[J]. J Contemp Dent Pract, 2012, 13(6): 760-763.

[5] Raber-Durlacher JE, van Steenbergen TJ, Van der Velden U, et al. Experimental gingivitis during pregnancy and post-partum: Clinical, endocrinological, and microbiological aspects[J]. J Clin Periodontol, 1994, 21(8): 549-558.

[6] Gürsoy M, Pajukanta R, Sorsa T, et al. Clinical changes in periodontium during pregnancy and post-partum[J]. J Clin Periodontol, 2008, 35(7): 576-583.

[8] Figuero E, Carrillo-de-Albornoz A, Martín C, et al. Effect of pregnancy on gingival inflammation in systemically healthy women: A systematic review[J]. J Clin Periodontol, 2013， 40(5): 457-473.

[9] Kornman KS, Loesche WJ. Effects of estradiol and progesterone on Bacteroides melaninogenicus and Bacteroides gingivalis[J]. Infect Immun, 1982, 35(1): 256-263.

[10]Carrillo-de-Albornoz A, Figuero E, Herrera D, et al. Gingival changes during pregnancy: II. Influence of hormonal variations on the subgingival biofilm[J]. J Clin Periodontol, 2010, 37(3): 230-240.

[11]Kornman KS, Loesche WJ. Loesche, The subgingival microbial flora during pregnancy[J]. J Periodontal Res, 1980, 15(2): 111-122.

[12]Jensen J, Liljemark W, Bloomquist C. The effect of female sex hormones on subgingival plaque[J]. J Periodontol, 1981, 52(10): 599-602.

[13]Deasy MJ, Vogel RI. Female sex hormonal factors in periodontal disease[J]. Ann Dent, 1976, 35(3): 42-46.

[14]Gürsoy M, Haraldsson G, Hyv?nen M, et al. Does the frequency of Prevotella intermedia increase during pregnancy?[J]. Oral Microbiol Immunol, 2009, 24(4): 299-303.

[15]Adriaens LM, Alessandri R, Sp?rri S, et al. Does pregnancy have an impact on the subgingival microbiota?[J]. J Periodontol, 2009, 80(1): 72-81.

[16]Fujiwara N, Tsuruda K, Iwamoto Y, et al. Significant increase of oral bacteria in the early pregnancy period in Japanese women[J]. J Investig Clin Dent, 2015.

[17]Borgo PV, Rodrigues VA, Feitosa AC, et al. Association between periodontal condition and subgingival microbiota in women during pregnancy: A longitudinal study[J]. J Appl Oral Sci, 2014, 22(6): 528-533.

[18]Mor G, Cardenas I. The immune system in pregnancy: A unique complexity[J]. Am J Reprod Immunol, 2010, 63(6): 425-433.

[19]Bieri RA, Adriaens L, Sp?rri S, et al. Gingival fluid cytokine expression and subgingival bacterial counts during pregnancy and postpartum: A case series[J]. Clin Oral Investig, 2013, 17(1): 19-28.

[20]Gürsoy M, K?n?nen E, Tervahartiala T, et al. Longitudinal study of salivary proteinases during pregnancy and postpartum[J]. J Periodontal Res, 2010, 45(4): 496-503.

[21]Gürsoy M, Gürsoy UK, Liukkonen A, et al. Salivary antimicrobial defensins in pregnancy[J]. J Clin Periodontol, 2016, 43(10): 807-815.

[22]Stockham S, Stamford JE, Roberts CT, et al. Abnormal pregnancy outcomes in mice using an induced periodontitis model and the haematogenous migration of Fusobacterium nucleatum sub-species to the murine placenta[J]. PLoS One, 2015, 10(3): e0120050.

[23]Ao M, Miyauchi M, Furusho H, et al. Dental infection of porphyromonas gingivalis induces preterm birth in mice[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0137249.

[24]Kaur M, Geisinger ML, Geurs NC, et al. Effect of intensive oral hygiene regimen during pregnancy on periodontal health, cytokine levels, and pregnancy outcomes: A pilot study[J]. J Periodontol, 2014, 85(12): 1684-1692.

[25]Offenbacher S, Lin D, Strauss R, et al. Effects of periodontal therapy during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: A pilot study[J]. J Periodontol, 2006, 77(12): 2011-2024.

[26]Penova-Veselinovic B, Keelan JA, Wang CA, et al. Changes in inflammatory mediators in gingival crevicular fluid following periodontal disease treatment in pregnancy: Relationship to adverse pregnancy outcome[J]. J Reprod Immunol, 2015, 112: 1-10.

(收稿： 2016-10-15 修回： 2016-11-07)

100730， 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院口腔科