睦順姬 葉秀蘭 姚 敏 施 杞 崔學軍 胡志俊 唐占英 王 晶 方婭貝

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學，上海，201203；3 上海市閘北區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海，200072)

中醫(yī)藥治療脊髓型頸椎病的機理研究概況

睦順姬1，2葉秀蘭1姚 敏1施 杞1崔學軍1胡志俊1唐占英1王 晶1方婭貝3

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學，上海，201203；3 上海市閘北區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海，200072)

文章總結近10年的脊髓型頸椎病的中醫(yī)藥治療研究文獻，發(fā)現(xiàn)中藥可以促進血液循環(huán)、消除炎性反應、清除自由基、減少內皮素(Endo Thelin，ET)、減少神經細胞壞死與凋亡、提高神經營養(yǎng)因子含量，從而在脊髓型頸椎病的保守治療及頸椎病的術后康復過程中發(fā)揮獨特的優(yōu)勢。

脊髓型頸椎??；中醫(yī)藥治療；機理

脊髓型頸椎病(Cervical Spondylotic Myelopathy，CSM)是由于頸椎骨質增生、韌帶鈣化，頸椎間盤萎縮退化等改變，刺激壓迫脊髓、血管而產生相關的脊髓功能障礙性疾病。隨著社會的發(fā)展伏案工作的時間越來越長，加上不科學的生活習慣，均促使頸椎病近年來的發(fā)病率較以往明顯升高，而且發(fā)病的人群越來越趨向于年輕化[1]。該病在頸椎病中占10%～15%，癥狀重，致殘率高。痙攣步態(tài)是最早癥狀之一，其次是上肢麻木和手的精細動作失去控制、頸部疼痛，以及在肩部或肩胛下區(qū)疼痛嚴重者可引起四肢癱瘓和大小便失禁[2-3]。脊髓型頸椎病的治療，以往國內外一般推薦確診即手術，外科的手術治療主要針對脊髓的減壓和頸椎生理結構的改變，但手術治療有嚴格的適應證，同時也帶來各種并發(fā)癥，因此對于初期和術后恢復的患者而言，中醫(yī)藥保守治療有極大的優(yōu)勢，且療效可靠，茲將10年來中醫(yī)治療脊髓型頸椎病的機理綜述如下。

1 中醫(yī)藥治療機理

深化CSM的機理研究有助于臨床的診斷與治療。現(xiàn)代醫(yī)學認為造成脊髓功能障礙的原因主要有其獨特的病理生理學特征：靜態(tài)和動態(tài)因素、缺血[4]。脊髓慢性損傷的機理有炎性反應、內皮細胞損傷和血脊髓屏障的破壞及細胞凋亡等[5]。脊髓型頸椎病是中醫(yī)學的“項強”“痹癥”“血痹”“骨痹”“痿證”等范疇。對本病的病因病機認識早有記載，如《素問·骨空論》：“督脈為病，脊強反折”，《素問·逆調論》：“腎不生則髓不能滿”，《靈樞·五癃津液別》曰：“五谷之精液，和合而為膏者，內滲入骨空，補益腦髓”。因此認為與督脈、先天之腎經、后天之脾為氣血密切相關[6]。施杞教授在繼承石氏傷科學術精髓的基礎上，總結自己多年臨床實踐經驗，認為脊髓型頸椎病是由于六淫外邪入侵，慢性勞損，臟腑功能失調，導致氣血失和，痰瘀互結，經脈不暢發(fā)病。根據(jù)其病因病機，中醫(yī)多從以下幾方面發(fā)揮其優(yōu)勢：

1.1 促進血液循環(huán) 缺血是CSM主要發(fā)病機制。Brain等[7]通過動物研究第一次報道。脊髓前動脈供應脊髓65%～70%的血液。由于慢性脊髓壓破可能降低脊髓前動脈的血流量，并改變脊髓宏觀和微血管結構。誘發(fā)細胞凋亡反應，使少突膠質細胞和神經元細胞死亡。此外，靜脈血流障礙可能導致顯著靜脈瘀血，促進脊髓缺血。C5至C7區(qū)域最易發(fā)生缺血[8]。正常情況下血管內皮細胞不表達血管內皮生長因子(:Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)，而缺血缺氧環(huán)境中VEGF成陽性表達。陳鋒等[9]發(fā)現(xiàn)用益氣化瘀利水方(由川芎、黃芪、防己等組成)能增加脊髓受壓兔子脊髓血管面積，上調受壓脊髓VEGF表達，說明中藥的利水消腫可減輕脊髓內壓、改善血液供應的作用。本研究還發(fā)現(xiàn)對于輕度壓迫的實驗兔用藥效果更明顯。葛鴻慶等人[10]通過觀察動物模型脊髓損傷部位VEGF及mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)補腎活血方(熟地黃、熟附子、丹參、巴戟天、仙茅)可以有效地促進此類表達，加快局部新生血管的生成，并促進再生和保護其受損神經組織。閆素敏等[11]通過建立慢性脊髓壓迫性動物模型，發(fā)現(xiàn)用活血方(丹參15 g、當歸12 g、川芎15 g、黃芪30 g)具有抗纖維化作用，中藥活血軟堅方(在活血方中加軟堅化痰藥防己15 g、半夏12 g、白芥子12 g、莪術15 g)能夠使前列環(huán)素(Prostacydin I2,PGI2)分泌增多，血漿血栓烷B2(Thromboxane B2，TXB2)生成相對減少，抑制微血管的血栓形成、血管緊張攣縮，從而達到舒張血管等調節(jié)血管、保護血管形態(tài)等作用。DAB顯色發(fā)現(xiàn)微血管密度與數(shù)量均有一定改善作用；根據(jù)VEGF染色的程度也證實中藥促進VEGF表達，促進血管修復，血管再生方面有一定作用。

1.2 消除炎性反應 CSM炎性反應過程相當獨特因為它可以分成2個不同的部分組成：1)脊髓機械壓迫直接導致的炎性反應。2)慢性脊髓缺血誘發(fā)的持續(xù)炎性反應[12]。脊髓受壓部位的小膠質細胞的激活和巨噬細胞的聚集受慢性脊髓受壓的影響[13]。近年來動物實驗發(fā)現(xiàn)由于疾病的遏制和受壓部位的恢復，剔除CX3CR1的大鼠中單核細胞演變的巨噬細胞和小膠質細胞聚集減少，而脊髓型大鼠中高表達[14]。周軍等[15]用葛根湯做動物實驗，發(fā)現(xiàn)葛根湯可下調退變頸椎間盤組織中前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)的含量，抑制COX活性，使炎性反應遞質大量減少，從而改善其癥狀。林石明等[16]用動物實驗發(fā)現(xiàn)，頸痛寧對變性髓核的炎性反應遞質PGE2，6-酮-前列腺素F1α,及組胺(Histamine，HE)水平的產生有明顯抑制作用。劉新宇等[17]實驗中發(fā)現(xiàn)，應用不同劑量參黃頸康片能明顯降低大鼠肉芽腫模型組血清中炎性反應遞質白介素-β、腫瘤壞死因子-α。提示參黃頸康片通過減少炎性反應遞質的產生發(fā)揮其脊髓損傷的防治作用。

1.3 清除自由基 脊髓損傷后氧自由基的雪崩樣增加可引起脊髓繼發(fā)性損傷。氧自由基易與富含不飽和脂肪酸的脊髓組織脂質過氧化及共價結合，引起膜的通透性異常，膜的容量、ATP生成等障礙。氧自由基的化學性質十分活躍不易測定，實驗一般用其降解產物超氧化物歧化酶(Super Oxide Dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)的含量判定氧自由基的活性。脂質過氧化物(Lipid peroxide,LPO)數(shù)量可:反映自由基對細胞膜結構的氧化程度。張向陽等[18]觀察中醫(yī)按摩、牽引和中藥治療前后血清中的LPO和SOD的變化發(fā)現(xiàn)，治療后血清中LPO顯著下降，而SOD活力明顯提高。說明這些中醫(yī)治療可以很好地改善其缺血，清楚自由基的作用。都興林等[19]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，丹參舒頸丸可以降低血和脊髓內MDA含量，增加SOD活性，認為此藥的益氣活血化瘀作用可以提高免疫力，改善脊髓的供血供氧，減輕組織損傷程度，減少自由基的生成。同時此藥物的活血作用可以使血流速度加快，促使氧自由基的排泄。施立奇等[20]發(fā)現(xiàn)丹參酮注射液可以提高兔上神經損傷后SOD活性，降低MDA含量，抑制繼發(fā)性損傷時過氧化反應。通過光鏡和電鏡觀丹參酮注射液減輕脊髓損傷時過氧化物對神經髓鞘、軸突結構的破壞及細胞水中的程度，聯(lián)合應用激素具有協(xié)同保護神經細胞作用。

1.4 減少ET ET是目前發(fā)現(xiàn)的人體內最強的血管收縮物質，是CSM的致病因子。脊髓損傷后ET和其特異性受體大量增加，產生強烈血管收縮，導致脊髓局部血管痙攣，減少供血；神經組織缺血缺氧刺激內皮素及其受體的合成，這種效應加重了血管收縮，形成惡性循環(huán)[21]。王羽豐等[22]研究表明，用補腎活血方(熟附子10 g，仙茅15 g，巴戟天15 g，丹參15 g)組的脊髓型頸椎病模型兔子4周及8周后，ET值明顯低于對照組。有效改善脊髓血液循環(huán)，減輕脊髓病變。黃有榮等[23]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)芍藥木瓜湯(川芎10 g、白芍30 g、木瓜15 g、白芷10 g、姜黃15 g、當歸10 g，丹參15 g、甘草5 g)可以降低慢性脊髓受壓實驗兔的血管內皮素值，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷越重ET值越高，ET值可反映脊髓的CSM的病變程度。中藥組細胞內尼氏體稍有增加，神經細胞部分突起恢復，部分細胞核膜可見，白質髓鞘疏松區(qū)域減少，故認為中藥對受壓脊髓的功能恢復是有促進作用的。

1.5 減少神經細胞壞死與凋亡 CSM神經細胞凋亡首先是由慢性缺血缺氧引起的的。多發(fā)生在CSM后期。神經細胞和少突膠質細胞的凋亡在人類的CSM定義為主動細胞死亡介導損傷，引起嚴重的不可逆的功能障礙[24]。徐遠坤等[25]通過分子學角度研究分析中藥“健身丹”防治機理，發(fā)現(xiàn)此藥能提高大鼠受壓節(jié)段脊髓抗神經細胞抗凋亡基Bc-l2mRNA的表達,保護受壓神經組織，減少神經細胞凋亡。施立奇等[20]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮注射液可以減少兔上神經損傷后神經細胞的凋亡數(shù)量，RT-PCR和Westernblot檢測結果表明提高Bcl-2mRNA/BaxmRNA比值，抑制了Caspase-3過量表達，從而減輕氧自由基損傷所介導的細胞凋亡作用。

1.6 提高神經營養(yǎng)因子(Nerve Growth Factor，NGF)含量 NGF是神經元和膠質細胞分泌的神經營養(yǎng)素?？梢砸种萍顾钃p傷后神經元凋亡，修復損傷神經元，促進神經再生及分化主要包括NGF。脊髓慢性損害后其含量明顯降低[26-27]。姬軍風[28]等通過觀察中藥對實驗性脊髓損傷大鼠影響，發(fā)現(xiàn)醒髓湯能明顯提高TARLOV評分分值和受損脊髓組織細胞中NGF的含量和表達時間，有效的修復脊髓損傷。周赟等[29]發(fā)現(xiàn)川芎嗪對脊髓急性損傷大鼠EGB有促進作用，使脊髓橫斷損傷后神經元數(shù)量增加，神經營養(yǎng)因子NGF、BNDF表達增加。

2 分析與展望

脊髓型頸椎病治療現(xiàn)有2種不同的聲音，一種觀點認為起病后如果不及時治療，雖經歷緩解期，但最終也會出現(xiàn)惡化。所以確診及手術這是現(xiàn)代大多數(shù)西醫(yī)所認可的觀點。另一種觀點則認為CSM的神經功能障礙是一個長期處于靜止狀態(tài)或逐漸自行改善的過程。認為先保守、無效后再手術。對于早期癥狀輕的、術后恢復的、不愿意或者由于身體條件不適合手術的這些患者而言，中醫(yī)藥保守治療有極大的優(yōu)勢，能夠一定程度地防治其發(fā)展，且療效可靠。CSM發(fā)病過程是隱匿的，研究中發(fā)現(xiàn)很多患者癥狀和影像學表現(xiàn)不一致，掌握脊髓型頸椎病的發(fā)病機制十分重要，可為診斷和治療提供重要依據(jù)。我們中醫(yī)藥將來研究不局限在驗證方藥的固有模式，通過確切療效結合實驗研究說明其用藥機理，指導臨床用藥。下一步開展大樣本長期隨訪隨機對照試驗將使得中醫(yī)治療更加有科學性和說服力。

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(2016-03-04收稿 責任編輯：白樺)

Mechanism Study on Cervical Spondylotic Myelopathy Treated with TCM

Mu Shunji1,2, Ye Xiulan1, Yao Min1, Shi Qi1, Cui Xuejun1,Hu Zhijun1,Tang Zhanying1,Wang Jing1,Fang Yabei1,3

(1LonghuaHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China;2ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China; 3PengpuVillageStreetCommunityHealthServiceCenter,Shanghai200072,China)

This paper is to review the literature on Chinese herbal medicine treating cervical spondylotic myelopathy in recent 10 years. It is found that Chinese herbal medicine has superior advantages in conservative treatment and postoperative rehabilitation, as it may promote blood circulation, eliminate inflammation, clear away radical, improve neurotrophic factor content, inhibite the release of ET, reduce neurons necrosis and prevent neurons apoptosis.

Cervical spondylotic myelopathy; Chinese medicine treatment; Mechanism

國家自然科學基金面上項目(編號：81373666；81574041)；中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(編號：201407001-2)；上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金項目(編號：2012L032A)上海市科委中醫(yī)重點項目(編號：14401970400)

睦順姬(1981.4—)女，碩士研究生在讀，住院醫(yī)師，研究方向：脊柱退行性變研究，E-mail:mushunji@hotmail.com

葉秀蘭(1965.4—)女，研究生，主任醫(yī)師，碩士研究生導師，上海龍華醫(yī)院康復科主任醫(yī)師，上海市名中醫(yī)施杞工作室主要成員，第四批全國老中醫(yī)藥專家學術經驗繼承人，研究方向：脊柱退行性病的研究，Tel:(021)64385700-8073，E-mail:yexiulan888@sina.com

R274.9；R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.054