朱曉丹 安 超 李泉旺 胡凱文

(1 南京中醫(yī)藥大學無錫附屬醫(yī)院，無錫，214071； 2 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京，100078)

中藥浙貝母藥用源流及發(fā)展概況

朱曉丹1安 超2李泉旺2胡凱文2

(1 南京中醫(yī)藥大學無錫附屬醫(yī)院，無錫，214071； 2 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京，100078)

浙貝母藥用歷史悠久，散見于中醫(yī)歷代文獻。但由于貝母品類繁雜，其功用主治易于與其他貝母混淆。近現(xiàn)代以來，有關浙貝母的研究層出不窮，對其化學成分、藥理作用有了深入了解。文章從正名、中藥學特征、植物學性狀、近現(xiàn)代化學成分分析、藥理作用及臨床研究等幾個方面對浙貝母進行綜述，以梳理其藥用源流及發(fā)展概況。

浙貝母；中藥；藥理；臨床

中藥浙貝母是浙江的道地藥材“浙八味”之一，又因曾盛產(chǎn)于象山而被稱為象貝母，是中藥處方中的常用藥味。浙貝母在中醫(yī)藥學中歷史悠久，應用甚廣，療效頗得人心。近現(xiàn)代以來，浙貝母中藥現(xiàn)代化研究如火如荼，不僅為傳統(tǒng)功效提供客觀物質(zhì)基礎，也為現(xiàn)代醫(yī)學帶來很多新的啟發(fā)?，F(xiàn)就浙貝母藥用歷史、中藥學特征、植物學性狀、化學成分、藥理作用及臨床研究幾個方面展開綜述。

1 浙貝母正名

春秋時期與貝母相關的記載，是指葫蘆科植物土貝母。直到漢代《名醫(yī)別錄》，才有部分記載浙貝母功效的文字。大部分學者認為，其中收錄的貝母品種，包括浙貝母和土貝母2種[1]。其后陶弘景《本草經(jīng)集注》：“今出近道，形似聚貝子，故名貝母。斷谷服之不饑?！眳⒖肌侗静萁?jīng)集注·序》“隱居先生在乎茅山巖嶺之上”語，知此“近道”，指句容茅山，或江蘇南京附近。結合浙貝母性狀，鱗片肥厚多片聚成鱗莖，且富含淀粉，煮食無毒，故《本草經(jīng)集注》中提到的貝母為浙貝母無疑。唐宋時期，唐《新修本草》云：“貝母，其葉如大蒜，四月蒜熟時采良。若十月苗枯，根亦不佳也。出潤州、荊州、襄州者最佳，江南諸州亦有，味甘苦不辛?！睗欀轂榻K鎮(zhèn)江，荊州是湖北恩施自治州，襄州為湖北襄陽，據(jù)地點考證，潤州及江南產(chǎn)為浙貝母，荊州、襄州為湖北貝母。宋代蘇頌《本草圖經(jīng)》云：“貝母，生晉地。今河中、江陵府、鄭、壽、隨、鄭、蔡、潤、滁州皆有之。根有瓣子，黃白色，如聚貝子，故名貝母。二月生苗，莖細，青色，葉亦青?！盵1]屬今日山西境的為“晉地”“河中”，湖北境內(nèi)包括江“陵”“鄒”“隨”，河南省有“鄭”“蔡”，安徽包括“壽”“滁州”，潤在江蘇境內(nèi)。從產(chǎn)地、附圖、形態(tài)看，本書記載中有浙貝母、湖北貝母、土貝母。因此，從《名醫(yī)別錄》始至明代《本草綱目》，本草文獻中雖未明確浙貝母之名，但陸續(xù)有相關浙貝母的記載，只是混雜其他種屬的貝母，一直未能澄清[2]。

明代《本草原始》開始將貝母分為南、西貝母兩類，其中南貝母應指浙貝母中的“元寶貝”，而西貝母則包括川貝母、伊貝母。南倪朱謨編撰的《本草匯言》又有“貝母”功效的分類比較，“貝母，……必以川者為妙。若解癰毒，破癥結，消實痰，敷惡瘡，又以土者為佳。然川者味淡性優(yōu)。土者味苦性劣，二者以分別用?！蹦咧熘?yōu)檎憬贾萑耸?，所言“土”者，與四川產(chǎn)相區(qū)別，實為本土之意，非土貝母，而是指浙貝母[1]。《景岳全書》將“土貝母”單列，實際也是記錄了浙貝母的功效主治。貝母區(qū)分始于臨床功效，但逐漸冠以產(chǎn)地之名劃分開來。最早見“浙貝母”是明代的《本草述》：“川貝母小兒尖白者良，浙貝母極大而圓色黃”[3]。其后，《本草征要》中“栝樓”一條也提到浙貝母的記載。自此，浙貝母開始出現(xiàn)在文獻中。

吳儀洛《本草從新》記載：“川產(chǎn)開瓣，圓正底平者良，浙江產(chǎn)形大，亦能化痰，散結，解毒”，“象山貝母體堅味苦，去時感風痰，土貝母形大味苦，治外科證痰毒”。是書不僅分別川、浙、土，還將浙貝母首稱為象貝。張璐《本經(jīng)逢原》云：“貝母，川者味甘最佳，西者味薄次之，象山者微苦又次之”，“浙產(chǎn)者，治疝瘕、喉痹、乳癰、金瘡風痙、一切癰瘍，皆取其開郁散結、化痰解毒之功也?！薄度~闇齋》云：“象貝苦寒，解毒利痰，開宣肺氣，凡肺家挾風火有痰者宜此。”《百草鏡》云：“出川者曰川貝，出象山者名象貝，絕大者名土貝”，“寧波象山所出貝母也，分兩瓣”?！侗静菥V目拾遺》提到“象貝味苦寒，能化堅痰，性利可知”?！侗静菡x》：“象貝母味苦而性寒，然含有辛散之氣，故能除熱、能泄降、又能散結，今人乃以通治風熱、溫熱、時氣熱邪，則寒能勝熱，辛能散邪也，至于治疽、治瘍、清喉咽、主吐啞、療痰嗽、通二便，種種功力，無非‘清熱泄降’四字，足以賅之?！薄侗静荼阕x》：“象貝之功，治咳還能解表，浙中所種，疏痰并可消瘀血，為肺燥之神丹，清心滌熱，乃脾濕之禁劑，微苦兼辛。”明清時期，雖有浙貝母名副其實的記載，又包括了名為土貝母，實為浙貝母的記錄。成為明以后藥用貝母的重要品種[4]。

新中國成立后，1953年版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)未收錄貝母。1963年開始，《中國藥典》將浙貝母收入其中，作為貝母類植物的重要品種，在臨床中應用廣泛。

2 浙貝母中藥學特征

2.1 性味功效 浙貝母性寒，其味有不同說法，《中國藥典》載其味苦，自古有贊同味苦者[5]，味大苦者[6]，亦有味苦微辛者[7]。浙貝母歸經(jīng)亦看法不同?！吨袊幍洹分休d浙貝母歸肺、心經(jīng)，還有部分學者認為歸肺、三焦、胃、肝經(jīng)[6,8]。

浙貝母苦寒，苦泄寒潤，善于開泄，具有清熱化痰止咳、散結解毒、消腫消癰、開郁行滯、托里透膿、通乳之功，主治咳嗽痰多、肺癰、乳閉、乳癰、瘰疬、瘡毒、喉痹、血證、瘡瘍腫毒、癰疽發(fā)背、楊梅結毒、婦科下焦諸癥。內(nèi)服可煎湯或入丸、散劑，外用研末外敷。與王不留行同用，可有下乳之效；配伍天花粉，可用于癰腫初期或釀膿期[8]；與玄參、牡蠣配伍治療瘰疬；連翹、蒲公英、天花粉等配伍療瘡癰；治肺癰可與鮮蘆根、生薏苡仁、冬瓜子、魚腥草等同用[6]。

2.2 炮制加工 浙貝母炮制加工方法著述不多，《本經(jīng)逢源》及《本草綱目拾遺》有“去心、研”的記載。浙貝母五月上旬起土，生品的加工大致有五法：(一)傳統(tǒng)加工法又稱為貝殼粉吸法(按《浙江省中藥炮制規(guī)范》1990年版)：直徑3 cm以上者，掰開鱗片，去心芽，洗凈瀝干，擦皮同時加石灰粉(或蠣殼灰、貝殼粉等)，每100 kg貝母加4 kg，放置1夜，次日攤曬，連曬3～4天，堆2～3天，再曬至干，即得傳統(tǒng)的灰貝；直徑3 cm以下者，不去芯芽，后續(xù)制作過程相同，加工成珠貝。(二)生切脫水法：挑選去芯，洗凈，機器切片，每片厚度約2～3 mm，脫水干燥即得[9]。(三)冷凍干燥法：挑選去芯，洗凈，零下四十度預凍過夜，置冷凍干燥機中，掛瓶干燥30 h[10]。(四)微波干燥法：挑選去芯，洗凈，置微波干燥滅菌機中，80 ℃溫度下，干燥5 h[11]。(五)硫磺熏制法：鮮貝母去泥后，裝入網(wǎng)袋，堆放在熏爐、熏棚或熏灶，爐下方放入硫磺，每100 kg貝母加硫磺2～4 kg，熏蒸12～24 h，以放入的硫磺燃完為度。熏制后的貝母洗凈分檔，大者去芯芽，成元寶貝；小者不去芯芽，加工成珠貝。十余天曬干后即得[9]。

傳統(tǒng)加工法和生切片加工法已收載入《中國藥典》(1990年版)。傳統(tǒng)方法因擦去表皮，漿液流失，表皮生物堿損傷較多；生切片法沒有表皮生物堿損失，但切片較薄，質(zhì)脆，不易運輸，且加工能耗大。冷凍和微波加工技術近年興起，雖品質(zhì)與形態(tài)俱佳，但設備繁雜，大批量浙貝母起土時加工不甚方便。硫磺熏制法是近年發(fā)展起來，更具有色澤，表面清潔，鮮時放腐、干時防蛀等優(yōu)點，但硫磺熏制后，水洗會損失過多的生物堿，而殘留的硫磺成分對人體不利。還需進一步完善發(fā)展浙貝母的加工技藝。

臨床上，浙貝母生品還常再進行炮制加工：(一)蜜麩炒品：蜜糖水，拌以麥麩，用火烘干后，加入浙貝母生品，炒至黃色，篩去麥麩即成。蜜甘而能緩和藥性，且潤肺止咳，增強浙貝母藥效。(二)酒炙法：取浙貝母，加黃酒拌勻悶透，文火炒至黃色，取出，放涼。藥材/黃酒：10/1。(三)姜汁炙法：取浙貝母，姜汁拌勻，文火炒至姜汁被吸盡，取出晾干。藥材/姜汁：10/1。生姜辛溫之性，以制浙貝苦寒，提高療效。(四)炭制法：將浙貝母置熱鍋內(nèi)，武火炒至表面焦黑、內(nèi)部焦黃時，噴淋清水少許，熄滅火星，取出晾干[12-13]。

3 浙貝母植物學性狀

3.1 產(chǎn)地分布 浙貝母原產(chǎn)地為杭州筧橋，其后移植于鄞縣之象山，又稱象貝母。文獻資料顯示，貝母是清朝康熙年間自象山引入鄞州，至道光年間大量種植，成為浙貝母主要產(chǎn)地，“象貝”改稱為“浙貝”。而象山浙貝生產(chǎn)日漸衰微，現(xiàn)已絕種[14]。目前主產(chǎn)于浙江、江蘇、安徽、湖南等省，以寧波產(chǎn)量最大[15]。

浙貝母喜酸性肥沃土壤，以輕壤、中壤較為適宜。土壤黏度高時，易得腐?。煌寥榔?，則容易早衰或受蟲害。不同產(chǎn)地的浙貝母雖基因型相同，但生物堿含量卻有差異，可能是由局部環(huán)境因素的影響[16]。

3.2 植物形態(tài) 浙貝母是百合科植物浙貝母(FritllariaverticillataWilld var.thunbergiiBak)的鱗莖[17]，多年生草本，現(xiàn)多人工栽培。種植時間一般在七八月間，第二年一二月間，新苗出土。浙貝母新苗，耐寒，不畏冰霜，至四五月份開花，六至八月果實成熟，九月份逐漸枯萎。

浙貝母植株光滑無被毛，高約30～80 cm。葉片狹披針至線形，呈單葉；花色淡黃或黃綠色，內(nèi)有紫色方格花斑；果實卵圓形[15]。鱗莖肥厚，呈扁圓形、腎形或元寶形。分為大貝(元寶貝)或珠貝。大貝，或稱元寶貝，為鱗莖外層單瓣鱗片，呈元寶狀或新月狀。珠貝者，形如珠子，或腎形，未去心芽的完整鱗莖，內(nèi)有2～3枚小鱗葉及干縮殘莖[18]。

3.3 采收保存 浙貝母最佳采集時間是在初夏。由于浙貝母鱗莖表皮保水作用較強，不易干燥，容易發(fā)霉變質(zhì)，采挖出土，洗凈泥沙后，再進行炮制加工[19]。浙貝母容易受蛀。從清明至寒露節(jié)氣，需干燥密閉保存。若溫度在15 ℃以上，地面需鋪用石灰吸潮；若溫度超過40 ℃，非陰雨天，當白日通風。立夏前后，可用氯化苦燻蒸一次，一般數(shù)量可用硫磺燻蒸一次；少量可陽光下曝曬一二次。若已發(fā)霉，用清水洗凈，放陽光下曝曬，再用硫磺燻蒸一次。立秋前后再做一次。

3.4 飲片性狀 氣味，味微苦，粉性。外表面類白或淡黃色，內(nèi)表面白色或淡棕色，均被有白色粉末。質(zhì)地硬而脆，易折斷，斷面白色或黃白色[20]。浙貝母飲片不易煎煮，有文獻研究稱[21]，浙貝母飲片應先浸泡1 h以上，才能更好煎出有效成分，發(fā)揮更好的藥效。

4 浙貝母化學成分分析

貝母化學成分的研究，始于1888年，F(xiàn)ragner對德國產(chǎn)的貝母進行研究。1913年，日本八木精一于日產(chǎn)貝母去提出2種生物堿，隨后日本福田昌雄提取出3種生物堿。我國最早對貝母研究的是袁淑范，1923年在貝母中提出一種贗堿粗制品。1932年趙承嘏從浙貝母提取出2種生物堿，并確立了它們的化學式。其后，紀育灃、李士毅、吳榮熙、陳克恢、朱子清等對生物堿的成分及化學式不斷研究修正。至1947年，趙承嘏了報告浙貝母中的4種生物堿。朱子清等自1932年始經(jīng)20余年努力，確定了貝母堿的骨架。19世紀60年代末，浙貝母中共分離出10余種生物堿，但確定了貝母甲素、貝母乙素和貝母辛等的結構。80年代從浙貝母中又分離出貝母乙素的2個異構體，貝母甲素、乙素的氮氧化物，西藜蘆堿類生物堿，3種茄堿類生物堿。90年代又得到浙貝寧、浙貝素、丁香脂素、2,5-二甲基苯酯和β-谷甾醇等[22]。目前浙貝母已經(jīng)明確的生物堿已有幾十種，主要的包括浙貝母堿(貝母甲素)、去氫浙貝母堿(貝母乙素)、貝母辛、貝母定、貝母替定等。貝母生物堿屬脂溶性類生物堿,其在水中的溶解度可能要低一些,因此測得的含量最低；不同濃度乙醇是高濃度的比低濃度的含量高,但過高可能由于對藥材的穿透能力降低而含量相應降低[23]。

5 浙貝母近現(xiàn)代藥理作用研究

5.1 抗?jié)冏饔?浙貝母臨床上用于胃潰瘍的治療，顯示出很好的療效。張浩良等以小鼠體內(nèi)實驗觀察，分別以0.8 g/kg和2.4 g/kg的浙貝母灌胃，對水浸形成應激性潰瘍的抑制率為47.2%、70.2%；對鹽酸形成潰瘍抑制率為34.0%、50.9%；對吲哚美辛-乙醇形成潰瘍抑制率為27.2%和39.3%。證實了浙貝母提取物的抗?jié)冏饔肹24]。鄭國瑞等研究發(fā)現(xiàn)，浙貝母生物堿具止血作用，并對損傷胃壁有鎮(zhèn)痙作用[25]。王安田則認為浙貝母有抑制胃酸分泌的功能[26]。

5.2 鎮(zhèn)痛作用 藥理實驗表明，浙貝母醇提取物能抑制醋酸致小鼠扭體反應，及熱痛刺激引起的甩尾反應。有類阿托品樣作用，可以鎮(zhèn)痛[24]。徐仿周等應用小鼠醋酸扭體和熱板法2種實驗模型，研究浙貝乙素的鎮(zhèn)痛作用，表明具有很好的鎮(zhèn)痛活性，且不易成癮和產(chǎn)生依賴[27]。

5.3 鎮(zhèn)咳祛痰作用 浙貝母臨床用于鎮(zhèn)咳祛痰由來已久，從上個世紀中葉已經(jīng)開始有人用現(xiàn)代方法研究[28-29]。錢伯初等觀察到浙貝母中的主要生物堿貝母甲素及貝母乙素，在對小鼠氫氧化銨引咳、豚鼠機械刺激引咳、電刺激貓喉上神經(jīng)引咳，均具有鎮(zhèn)咳和中樞抑制作用[17]。

5.4 改善肺功能 浙貝母提取物貝母乙素可用于觀察大鼠COPD模型，可以改善慢性阻塞性肺病大鼠的肺功能，其機制可能與降低PBMC IL-8mRNA的表達有關[30]。另一研究表明，用貝母素乙作用于放射性肺損傷的大鼠，發(fā)現(xiàn)它可以減輕肺泡炎和肺水腫程度，可能通過調(diào)節(jié)AQP-1、AQP-5mRNA表達，提高AQP-1、AQP-5水平而實現(xiàn)[31]。

5.5 抗炎作用 張明發(fā)等[32]建立2種腹瀉模型：蓖麻油引起的小腸炎性反應腹瀉，番瀉葉引起的大腸炎性反應腹瀉。浙貝母提取物對2種腹瀉均有抑制作用，但對大腸炎性反應腹瀉作用相對弱，可能與小腸吸收，大腸內(nèi)藥量不足有關。同時還觀察期對二甲苯性小鼠耳腫、對角叉萊膠性小鼠足趾腫脹、乙酸提高小鼠腹腔毛細血管通透性的炎性反應，證明具有較強抗急性滲出性炎性反應的作用。夏金鑫等[33]建立小鼠慢性非細菌性前列腺炎模型，實驗發(fā)現(xiàn)浙貝母提取物灌胃后，發(fā)現(xiàn)給藥組小鼠前列腺炎性反應較輕，對慢性非細菌性前列腺炎有抑制作用。但體外研究浙貝母精油對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均無抑制效果，對白色念珠菌有中等抑制作用[34]。應用大鼠模型進行浙貝母乙素治療卡氏肺孢子肺炎的實驗研究，證實用藥后肺組織包囊數(shù)量較治療前明顯減少，肺組織炎性反應好轉(zhuǎn)。說明它對肺孢子蟲發(fā)育具有抑制作用。且比黃芪療效更好[35]。有望用于卡氏肺孢子肺炎的臨床治療。

5.6 抗氧化作用 浙貝母在神農(nóng)本草經(jīng)中列為中品，《本草經(jīng)集注》中記載貝母“斷谷服之不饑”。馬文華課題組提純浙貝母多糖，發(fā)現(xiàn)其清除DPPH自由基能力并不明顯，但還原和清除羥基自由基能力較強。說明浙貝母多糖具有抗氧化活性，推測作用機制可能與直接清除自由基、及參與調(diào)動或激活機體內(nèi)源性抗氧化劑有關[36]。文獻中還報道貝母多糖有抗衰老作用[37]。

5.7 對細胞增殖 浙貝母是臨床治療瘰疬的主藥之一。以浙貝母生藥提取物作用于甲狀腺功能亢進大鼠模型，能夠在體內(nèi)顯著降低三碘甲狀腺素原氨酸、四碘甲狀腺素原氨酸、環(huán)磷酸腺苷濃度，提高耐缺氧能力，顯示出抗甲亢作用[38]。體外實驗表明，貝母素甲能夠抑制甲狀腺相關眼病中眼眶成纖維細胞的增殖，治療甲狀腺相關眼病，作用機制可能與抑制細胞增生，下調(diào)ICAM-1有關[39]。

另外，浙貝母對惡性細胞增殖有一定抑制作用。浙貝母水煎液在75 mg/mL劑量作用48 h,有增加小鼠體內(nèi)Lewis細胞凋亡的作用，說明浙貝母對Lewis肺癌有抑瘤作用[40]。體外實驗證明，貝母素甲能夠抑制耐三苯氧胺人乳腺癌MCF-7/TAM細胞增殖，可能與細胞周期阻滯于G1期，誘導細胞凋亡有關[41]。貝母素甲及貝母素乙對4T1炎性乳腺癌細胞及誘導產(chǎn)生的乳腺癌干細胞均有抑制增殖的作用，并對炎性微環(huán)境起到調(diào)節(jié)作用[42]。

5.8 逆轉(zhuǎn)耐藥作用 典型的多藥耐藥機制主要是通過ATP為細胞提供能量，使細胞內(nèi)帶正電荷的親脂類化療藥物逆濃度梯度泵至細胞外，使細胞內(nèi)藥物濃度下降，細胞毒作用降低或完全喪失，導致細胞產(chǎn)生耐藥[43]。P-糖蛋白具有能量依賴性“藥泵”功能，是細胞產(chǎn)生多藥耐藥的分子基礎。多藥耐藥的細胞往往會產(chǎn)生凋亡抗性，抗凋亡作用增強也是多藥耐藥性機制中比較重要的一種[44]。中醫(yī)理論結合臨床實踐發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤早期多見痰、瘀等臨床表現(xiàn)，因此選用化痰散結功效顯著的浙貝母改善痰濁環(huán)境，嘗試逆轉(zhuǎn)耐藥，取得很好的療效。

5.8.1 逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥作用

5.8.1.1 急性白血病 胡凱文提出浙貝母堿(貝母素甲)在體外具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥的活性，是世界上首次發(fā)現(xiàn)能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥的甾類生物堿。他研究了2種不同機制的多藥耐藥細胞株：以P糖蛋白(P-gp)升高為主要機制的K562/A02細胞，以及以多藥耐藥相關蛋白(MRP)表達升高為主要機制的HL-60/Adr細胞。以阿霉素和柔紅霉素為化療藥物，體外MTT實驗研究結果表明，浙貝母堿對K562/A02細胞和HL-60/Adr細胞逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥倍數(shù)分別為5.7、5.8倍。流式細胞檢測結果顯示，浙貝母堿能夠增加柔紅霉素在K562/A02細胞內(nèi)的蓄積，又能抑制耐藥蛋白P-糖蛋白的表達，使部分細胞耐藥得到糾正。說明浙貝母至少能作用于2種機制不同的多藥耐藥細胞，作用原理可能與增加耐藥細胞中抗癌藥物濃度、抑制耐藥P-糖蛋白表達有關[45-47]。另外還發(fā)現(xiàn)貝母素乙同樣具有逆轉(zhuǎn)耐藥的作用[49]。同時，還開展了浙貝母中藥粉劑聯(lián)合化療方案的臨床研究。通過對90例急性白血病患者進行對比觀察，發(fā)現(xiàn)浙貝母粉聯(lián)合常規(guī)化療能夠降低P-糖蛋白表達，提高疑難及復發(fā)病理的臨床緩解率[50-51]。根據(jù)上述研究成果，結合傳統(tǒng)中醫(yī)理論，配制復方浙貝顆粒，通過隨機雙盲臨床對照臨床實驗，對難治性白血病具有較好的臨床療效，不良反應少，使用安全[52]。

5.8.1.2 胃癌 貝母素甲及貝母素乙，均可抑制多藥耐藥胃癌細胞SGC-7901/VCR的增殖。體外研究顯示貝母素乙能顯著提高對SGC-7901/VCR細胞對阿霉素的敏感性及細胞內(nèi)阿霉素濃度，降低P-糖蛋白表達。貝母素乙聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療，能夠誘導細胞凋亡[53]。體內(nèi)實驗應用胃癌耐藥SGC7901/VCR細胞株裸鼠皮下移植瘤模型，貝母素乙可增強胃癌耐藥細胞移植瘤對阿霉素的敏感性，顯著抑制胃癌耐藥移植瘤的生長。其機制可能與調(diào)低腫瘤組織中P-gp表達和升高Cleaved Caspase-3的表達相關[54]。

5.8.1.3 肺癌 浙貝母總生物堿在體內(nèi)和體外對人肺腺癌A549/順鉑(DDP)細胞的耐藥性具有逆轉(zhuǎn)作用。體外實驗浙貝母總生物堿提高A549/DDP耐藥逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為17.8倍，體內(nèi)實驗抑瘤率提高至67.4%，明顯高于順鉑單獨作用。逆轉(zhuǎn)耐藥機制可能與下調(diào)MDR1 mRNA和P-糖蛋白表達有關[55]。唐曉勇等也對A549/DDP細胞進行浙貝母堿逆轉(zhuǎn)耐藥的研究，同樣得出浙貝母堿逆轉(zhuǎn)耐藥的結果，但他們認為作用機制可能與促進細胞凋亡、下調(diào)肺耐藥蛋白表達相關[56]。

5.8.1.4 乳腺癌 胡凱文等以阿霉素誘導多藥耐藥人乳腺癌細胞株MCF-7/ADR為研究對象，發(fā)現(xiàn)貝母素甲及貝母素乙，均可以逆轉(zhuǎn)耐藥，其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)在5倍以上[46]。

5.8.2 逆轉(zhuǎn)細菌耐藥 浙貝母生物堿貝母素甲的實驗研究證實，對耐藥金黃色葡萄球菌有逆轉(zhuǎn)作用，主要通過抑制細菌細胞膜上主動外排泵、增加耐藥金黃色葡萄球菌內(nèi)抗生素的蓄積濃度實現(xiàn)。又對耐環(huán)丙沙星的金黃色葡萄球菌感染的60例慢支急發(fā)的患者進行臨床觀察和細菌學檢查，發(fā)現(xiàn)浙貝母在體外并無直接抑菌功能，但在體內(nèi)卻發(fā)揮了逆轉(zhuǎn)耐藥菌而抗菌的作用。其逆轉(zhuǎn)作用主要通過調(diào)節(jié)免疫力、提高耐藥菌敏感性而實現(xiàn)[57]。貝母素甲與多種抗生素合用研究顯示，貝母素甲對多重抗生素耐藥菌株銅綠假單胞菌、腸桿菌科株、葡萄球菌屬菌株、其他非發(fā)酵菌株等，均有對合用抗生素協(xié)同增效作用，僅大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素無效。探討其機制認為，紅霉素耐藥機制以滅活為主，與外排關系不密切。而其他菌株耐藥均涉及到外排機制，考慮貝母甲素的逆轉(zhuǎn)耐藥機制與抑制外排相關程度最高[58]。后來進行的體內(nèi)實驗顯示，貝母素素乙聯(lián)合氨芐西林舒巴坦，用于敗血癥感染大鼠模型靜脈注射后，抗菌作用明顯優(yōu)于抗生素單獨使用，這與貝母素乙逆轉(zhuǎn)細菌耐藥有關[59]。

5.9 其他 有學者用家兔進行貝母素甲的藥動學研究，貝母素甲灌胃后體內(nèi)生物利用度低，考慮可能與藥物水溶性差、吸收不完全，或胃腸道代謝及外排泵機制等相關[60]。對浙貝母堿的分子結構研究，認為可以選擇性作用于DNA G-四鏈體溝槽位點，有望成為新型端粒靶點的抗癌藥物[61]。

6 浙貝母臨床應用

有人以浙貝母為主組方，治療反流性食管炎，證屬肝膽郁熱、痰濁內(nèi)擾者，療效甚好[62]。也有用于慢性淺表性胃炎的探索[63]。而以浙貝母、海螵蛸為主的烏貝散[24]、貝母丸[64]處方，治療消化性潰瘍得到認可。浙貝母還可用于脂肪肝。脂肪肝病機當因痰濁蘊結肝脈，積聚而成。浙貝母化痰散結，肝脈通利，易于疏泄[65]。浙貝母清熱化痰，融精化液，可治療精液不化者[66]，及睪丸炎、附睪炎等[67-68]。另外，浙貝母還可用于治療硬結性痤瘡，中醫(yī)認為，痤瘡為肺風粉刺，為肺胃熱盛，蒸郁肌膚而發(fā)。浙貝母外敷，清熱解毒、散結消腫斂瘡[69-70]。

[1]尚志鈞,劉曉龍.貝母藥用歷史及品種考察[J].中華醫(yī)史雜志,1995,25(1):38-42.

[2]楊曦亮,張勇慧,阮漢利,等.中藥貝母的本草考證[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2006,2(7):69-72.

[3]劉若金.本草述校注[M].鄭懷林校注.北京:中醫(yī)古籍出版社,2005:154.

[4]趙寶林,劉學醫(yī).藥用貝母品種的變遷[J].中藥材,2011,34(10):1630-1634.

[5]董圣群.三種貝母的功效與應用[J].浙江中西醫(yī)結合雜志,2000,10(4):61.

[6]朱瑄.貝母的藥理研究及臨床應用[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2010,4(17):98.

[7]謝志民,呂潤霞.貝母類中藥功效訂正[J].中藥材,2001,24(8):600-603.

[8]談愛民.浙貝母治療產(chǎn)后病舉隅[J].浙江中醫(yī)雜志,1999,34(11):20.

[9]胡梅素,祝明.3種不同加工浙貝母總生物堿含量的比較[J].中國中藥雜志,1995,20(3):157-158.

[10]詹麗茵.冷凍干燥技術的中藥應用研究[J].中國醫(yī)藥導報,2008,5(22):26.

[11]張薇,鄒兆重,劉慧珍,等.微波干燥丹參藥材及其質(zhì)量評價研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2010,17(12):36.

[12]韋敏.不同炮制方法對浙貝母中貝母素含量影響的研究[J].中藥材,2008,31(8):1129-1130.

[13]鐘小軍.浙貝母不同炮制品質(zhì)量的實驗研究[J].廣西中醫(yī)學院學報,2005,8(2):62-63.

[14]何俊明.浙貝藥材道地性遷移的原因調(diào)查[J].浙江中醫(yī)雜志,2008,43(12):726-727.

[15]鄔科,盧立瓊.浙貝母和土貝母的鑒別[J].中國藥業(yè),2010,19(10):75.

[16]蔡朝暉,李萍,李松林,等.不同產(chǎn)地浙貝母的基因序列及生物堿含量比較[J].中藥材,2001,24(3):157-159.

[17]錢伯初,許衡鈞.浙貝母堿和去氫浙貝母堿的鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)靜作用[J].藥學學報,1985,20(4):306-308.

[18]李苓,趙軍.貝母類藥材的鑒別使用[J].中國實用醫(yī)藥,2013,8(4):239-240.

[19]程斌,楊雄志.浙貝母無硫化產(chǎn)地加工工藝的比較[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(22):12-15.

[20]馬秀芹,秦偉華,李學斌,等.浙貝母與其混淆品湖北貝母的鑒別[J].時珍國藥研究,1997,8(1):42.

[21]金玉琴,曾國武,王龍虎,等.不同浸泡時間對浙貝母有效成分提取的影響[J].中國藥業(yè),2012,21(20):24-25.

[22]高文遠,李志亮,肖培根.常用中藥浙貝母的研究進展[J].中國中藥雜志,1996,21(6):323-328.

[23]戴國友,劉志輝,陳曉斌,等.不同溶媒對浙貝母生物堿含量影響的研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2001,12(9):779-780.

[24]張浩良.烏貝散的臨床運用及其類方述要[J].江蘇醫(yī)藥,1975,2:11-15.

[25]鄭國瑞.復方烏賊骨散治療潰瘍病的臨床觀察[J].人民保健,1959,4:324-325.

[26]王安田,孫福祥..海貝散片對胃酸的影響[J].江蘇中醫(yī),1965,6:30.

[27]徐仿周,陳昶,周學琴,等.浙貝乙素的鎮(zhèn)痛活性及身體依賴性的實驗研究[J].今日藥學,2008,18(6):4-6.

[28]黃慶杉.中藥的鎮(zhèn)咳作用半夏與貝母[J].中華醫(yī)學雜志,1954:40:325.

[29]咼適之.中藥浙貝母結晶鎮(zhèn)咳作用[J].中華醫(yī)學雜志1954,40:853.

[30]汝觸會,王偉,胡旭.貝母素乙對COPD大鼠肺功能及外周血單核細胞IL-8mRNA表達的影響[J].中國中醫(yī)藥科技,2013,20(3):262-263.

[31]郭海,趙曉峰,何敬東,等.貝母素乙對放射性肺損傷大鼠肺組織水通道蛋白的影響[C].中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2014:599.

[32]張明發(fā),沈雅琴,朱自平,等.浙貝母的抗炎和抗腹瀉作用[J].湖南中醫(yī)藥導報,1998,4(10):30-31.

[33]夏金鑫,韓蕾,周曉輝,等.浙貝母對免疫原性慢性非細菌性前列腺炎的作用[J].中華中醫(yī)藥學刊,2011,29(5):1023-1025.

[34]曹躍芬,竺錫武,譚琳.浙貝母精油化學成分GC/MS分析和抑菌活性檢測[J].浙江理工大學學報,2012,29(1):129-132.

[35]秦茜,梁韶輝,黃慧聰,等.浙貝母素乙和黃芪抗大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎的療效比較[J].溫州醫(yī)學院學報,2009,39(2):147-150.

[36]馬文華.浙貝母多糖體外抗氧化活性的研究[J].中華中醫(yī)藥學刊,2014,32(5):1191-1193.

[37]丁寶金,金麗琴,呂建新.多糖的生物活性研究進展[J].中國藥學雜志,2004,39(8):561-563.

[38]林明寶,周志愉,萬麗玲.浙貝母對甲狀腺功能亢進模型鼠的保護作用研究[J].中國藥房,2010,21(15):1362-1363.

[39]李蓓,鄭燕林,劉文舟.貝母素甲對體外培養(yǎng)甲狀腺相關眼病患者眼眶成纖維細胞增殖的影響[J].國際眼科雜志,2010,10(2):235-237.

[40]楊慶,聶淑琴,翁小剛,等.烏頭、貝母單用及配伍應用體內(nèi)、外抗腫瘤作用的實驗研究[J].中國實驗方劑學雜志,2005,11(4):25-28.

[41]諶海燕,陳信義.貝母素甲抑制人乳腺癌細胞MCF-7/TAM增殖及其對細胞凋亡的影響[J].中醫(yī)藥學報,2012,40(4):12-15.

[42]張玉人.扶正祛毒方及其單體成分貝母素經(jīng)干預乳腺癌干細胞所誘導上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化防治乳腺癌轉(zhuǎn)移的機制研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學,2014.

[43]Larsen AK，Escargueil AE，Skladanowski A，et al.Resistance mechanisms associated with altered intracellular distribution of anticancer agents[J].Pharmacol Ther，2000,85:217-229.

[44]Brown JM，Attardi LD.The role of apoptosis in cancer development and treatment response[J].Nat Rev Cancer，2005,5(3):231-234.

[45]胡凱文,鄭洪霞,齊靜,等.浙貝母堿逆轉(zhuǎn)白血病細胞多藥耐藥的研究[J].中華血液學雜志,1999,20(12):33-34.

[46]胡凱文,鄭洪霞,齊靜,等.浙貝母堿逆轉(zhuǎn)白血病細胞多藥耐藥的研究[A]//中國中西醫(yī)結合學會.第八屆全國中西醫(yī)結合腫瘤學術會議論文集[C].中國中西醫(yī)結合學會:2000:4.

[47]胡凱文,鄭洪霞,齊靜,等.浙貝母堿逆轉(zhuǎn)白血病細胞多藥耐藥的研究[A]//中國抗癌協(xié)會.2000全國腫瘤學術大會論文集[C].中國抗癌協(xié)會:2000:1.

[48]胡凱文.PM.Hcl逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學,1997.

[49]胡凱文,陳信義.中藥活性成分抗耐藥腫瘤細胞體外篩選研究[J].中國醫(yī)藥學報,1998,13(2):10.

[50]胡凱文,陳信義,左明煥,等.浙貝母逆轉(zhuǎn)白血病(腫瘤)細胞耐藥的臨床與實驗研究[J].中國醫(yī)藥學報,2004,19(增刊)：68-70.

[51]胡凱文,陳信義,左明煥,等.浙貝母逆轉(zhuǎn)白血病(腫瘤)細胞耐藥的臨床與實驗研究[A]//2004中華中醫(yī)藥科技成果專輯[C].2004:3.

[52]葉霈智.浙貝母顆粒逆轉(zhuǎn)急性白血病多藥耐藥臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學,2006.

[53]顧政一,張裴,聶勇戰(zhàn),等.5種生物堿胃癌多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的篩選及機制研究[J].中草藥,2012,43(6):1151-1156.

[54]王云飛,顧政一,聶勇戰(zhàn),等.貝母素乙增強阿霉素對胃癌多藥耐藥裸鼠移植瘤的抑制作用及其機制研究[J].中草藥,2014,45(5):686-690.

[55]李澤慧,安超,胡凱文,等.浙貝母總生物堿對人肺腺癌A549/順鉑細胞耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用(英文)[J].中國藥理學與毒理學雜志,2013,27(3):315-320.

[56]唐曉勇,唐迎雪.浙貝母堿對肺癌A549/DDP細胞多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)作用觀察及機制探討[J].山東醫(yī)藥,2012,52(18):4-6.

[57]李仝,胡凱文,陳信義,等.浙貝母對呼吸系統(tǒng)耐藥金黃色葡萄球菌逆轉(zhuǎn)作用的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學學報,2001,24(5):51-52.

[58]王嵩,孫穎立,胡凱文.貝母甲素聯(lián)合抗生素抑制多重抗生素耐藥菌的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結合雜志,2003,24(S1):208-211.

[59]王耘,胡凱文,安超.貝母素乙聯(lián)合氨芐西林舒巴坦抗耐藥菌感染的體內(nèi)實驗研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2010,25(12):2010-2013.

[60]劉麗麗,陳麗華,朱衛(wèi)豐,等.貝母素甲在家兔體內(nèi)的藥動學[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011,42(12):914-916.

[61]付佳,李錦蓮,王亞婧,等.浙貝堿與DNAG-四鏈體復合物的分子動力學模擬研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學,2011,34(4):100.

[62]李為安.浙貝母治膽汁反流性胃炎[J].中醫(yī)雜志,2004,45(6):411.

[63]張建明.浙貝母擅治淺表性胃炎[J].中醫(yī)雜志,2004,45(6):411.

[64]葉宏清.復方貝母丸治療消化性潰瘍[J].中級醫(yī)刊,1958,12:14.

[65]史文麗,馬新社.浙貝母善治脂肪肝[J].中醫(yī)雜志,2004,45(6):410-411.

[66]聶永新.浙貝母治療精液不液化有良效[J].中醫(yī)雜志,2004,45(6):412.

[67]寧再安.浙貝母治療睪丸炎[J].中醫(yī)雜志,2004,46(7):490-491.

[68]周來超,姜玲.浙貝母治療附睪炎[J].浙江中醫(yī)雜志,2006,41(2):95.

[69]趙成坤.浙貝粉外敷治療痤瘡106例[J].江蘇中醫(yī)藥,2010,42(2):28.

[70]苗后清.重用浙貝母治療硬節(jié)性痤瘡[J].中醫(yī)雜志,2004,46(7):490.

(2016-04-29收稿 責任編輯：洪志強)

Thunberg Fritillary Bulb′s Origin and Development

Zhu Xiaodan1，An Chao2，Li Quanwang2，Hu Kaiwen2

(1NanjingUniversityofChineseMedicineWuxiHospital，Wuxi214071,China； 2BeijingUniversityofChineseMedicineDongfangHospital，Beijing100078,China)

Thunberg Fritillary Bulb as a Chinese medicinal has a long medicine history，which can be found in different dynasties literature of Chinese medicine.However，as its complicated species，it can be misused with other Fritillary Bulb.The researches of Thunberg Fritillary Bulb were commonly seen during the recent years for better understanding of its chemical compositionS and pharmacological effects.This article briefly summarized rectification of its name，characteristics as a Chinese medicinal，botanical characters，chemical compositionS，pharmacological effects and clinical applications，so as to review its origin and development.

Thunberg Fritillary Bulb； Chinese medicine； Pharmacology； Clinic

國家自然科學基金青年項目——基于JAK/STAT-基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)通路探討土貝母提前物對乳腺癌裸鼠腫瘤轉(zhuǎn)移的干預機制研究(編號：81303129)；高等學校博士學科點專項科研基金項目(新教師類)：土貝母提取物對熒光蛋白基因轉(zhuǎn)染乳腺癌裸鼠腫瘤轉(zhuǎn)移及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)表達的影響(編號：20120013120013)

朱曉丹(1987.02—)，女，醫(yī)學博士，住院醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結合防治惡性腫瘤，E-mail：pwtyz@126.com

胡凱文(1964.08—)，男，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院副院長，研究方向：中西醫(yī)結合防治惡性腫瘤,E-mail：kaiwenh@163.com

R221.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.052