中國(guó)睡眠研究會(huì)睡眠教育專業(yè)委員會(huì)睡眠專家講座答疑(三)睡眠藥理

睡眠障礙嚴(yán)重影響著人們的生活、工作、學(xué)習(xí)和身心健康，甚則威脅生命，因此睡眠障礙不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，同時(shí)也是一個(gè)需要關(guān)注的社會(huì)問(wèn)題。為此，醫(yī)護(hù)人員掌握科學(xué)系統(tǒng)的睡眠醫(yī)學(xué)知識(shí)就顯得尤為重要，這也是我們舉辦《睡眠醫(yī)學(xué)》在線系列講座的初衷。睡眠藥物中，我們都期望能有理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物，希望它能快速誘導(dǎo)睡眠，對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)無(wú)影響，無(wú)次日殘留作用，不影響記憶功能，無(wú)呼吸抑制作用，且長(zhǎng)期使用無(wú)依賴或戒斷癥狀，但在目前的研究中，暫時(shí)還沒(méi)有研發(fā)出如此理想的鎮(zhèn)靜催眠藥。那在常規(guī)用藥時(shí)，如何精準(zhǔn)用藥才能達(dá)到既幫助患者治療失眠同時(shí)也能盡量降低藥品不良反應(yīng)的目的。這就需要臨床一線醫(yī)生對(duì)治療睡眠障礙的各類藥物有詳細(xì)清晰的認(rèn)識(shí)及了解。

今天我們很榮幸邀請(qǐng)到復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曲衛(wèi)敏教授為我們帶來(lái)睡眠藥理方面的知識(shí)和相關(guān)的問(wèn)題的答疑。曲衛(wèi)敏教授的研究方向主要包括神經(jīng)精神藥理學(xué)、睡眠與失眠的分子機(jī)制、開(kāi)發(fā)鎮(zhèn)靜催眠藥物。發(fā)表SCI論文50余篇，主持國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目、國(guó)際合作項(xiàng)目、國(guó)家基礎(chǔ)研究重大項(xiàng)目973(骨干)、上海市科委科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目和浦江人才計(jì)劃等項(xiàng)目。

在使用鎮(zhèn)靜催眠藥物時(shí)，臨床醫(yī)生需遵循以下基本原則：①最小有效劑量；②間斷用藥(每周2～4次)；③短期(不超過(guò)3～4周)；④逐漸停藥，防止停藥后復(fù)發(fā)；⑤避免與含酒精性飲料、或中樞抑制藥合用；⑥兒童和老年人應(yīng)減量。另外，曲教授亦向我們介紹了促覺(jué)醒藥的分類、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用以及不良反應(yīng)，常用藥物有咖啡因、莫達(dá)非尼、苯丙胺等。

課后各位臨床醫(yī)生可參照《睡眠藥理》這一章節(jié)，重溫曲教授的授課，相信各位醫(yī)生能更好地熟悉理解睡眠藥理的方方面面。溫故而知新。在《睡眠醫(yī)學(xué)》系列課程第三課中，大家都積極響應(yīng)，都帶著疑問(wèn)聽(tīng)課。我們也收到了很多睡眠藥理相關(guān)的問(wèn)題?，F(xiàn)將曲教授現(xiàn)場(chǎng)答疑匯總整理，以饗讀者。

答疑整理

1.來(lái)自河南省洛陽(yáng)市精神衛(wèi)生中心裴介子醫(yī)生提問(wèn)：失眠患者有入睡困難、早醒，用抗抑郁藥，早醒癥狀改善，還有入睡困難，用什么藥合適？

答：臨床使用的抗抑郁藥，包括5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及三環(huán)類的抗抑郁藥，它們雖然可改善睡眠，但都有一定的副作用。如果患者沒(méi)有明顯的抑郁癥狀，我們不建議使用抗抑郁藥治療失眠。對(duì)有入睡困難和早醒癥狀的患者，可以選用中、長(zhǎng)效的鎮(zhèn)靜催眠藥。如果只是單純?nèi)胨щy，可選用短效的奧沙西泮或唑吡坦。

2.來(lái)自重慶市江北區(qū)中醫(yī)院睡眠心身科黃文強(qiáng)醫(yī)生的提問(wèn)：SSRI類藥物停藥的原理是什么？在什么樣的情況下人體自身會(huì)分泌正常濃度的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)？

答：SSRI這類藥物是選擇性5-HT再攝取抑制劑，通過(guò)升高突觸間隙的5-HT的濃度達(dá)到抗抑郁作用。服用SSRIs的患者，驟然停藥可導(dǎo)致體內(nèi)5-HT水平急降，出現(xiàn)停藥反跳癥狀，尤其是效價(jià)較高及半衰期較短的SSRI藥物。停藥時(shí)，每周減量，機(jī)體需要6～8周甚至更長(zhǎng)時(shí)間，才能恢復(fù)正常分泌5-HT的功能。

4.來(lái)自河南商丘第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科彭紅俠醫(yī)生的提問(wèn)：長(zhǎng)期失眠會(huì)嚴(yán)重影響糖尿病患者身心康復(fù)，對(duì)于糖尿病伴有睡眠障礙的患者，應(yīng)該如何治療？鎮(zhèn)靜催眠藥長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)耐受，又該如何應(yīng)對(duì)呢？中醫(yī)治療失眠有哪些有效方法，與西醫(yī)相比優(yōu)勢(shì)在哪里？

6.來(lái)自包頭精神衛(wèi)生中心王敏醫(yī)生的提問(wèn)：氯硝西泮說(shuō)明書中標(biāo)明該藥用于抗癲癇，但臨床上大量用于失眠治療，尤其是常年服用產(chǎn)生依賴的失眠患者，往往難以斷藥?；颊咦≡汉筮@樣使用是否合理，是否違背了說(shuō)明書的原有用途，怎樣避免此類情況？如何處理既能體現(xiàn)用藥的合理性又能解決患者的失眠問(wèn)題。

7.來(lái)自山東省煙臺(tái)市心理康復(fù)醫(yī)院林紹玲醫(yī)生的提問(wèn)：臨床在應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥時(shí)的技巧有哪些，如何預(yù)防藥物依賴和耐受性的產(chǎn)生。能否真正研制一種既可以縮短入睡潛伏期同時(shí)增加深睡眠，而且不影響睡眠結(jié)構(gòu)，還沒(méi)有依賴性的純綠色催眠藥。

我們一直在努力開(kāi)發(fā)新型的鎮(zhèn)靜催眠藥物，從一些天然的中藥、食物中篩選。我們發(fā)現(xiàn)腺苷，即ATP的代謝產(chǎn)物，是強(qiáng)效促眠物質(zhì)，腺苷A2A受體的激動(dòng)劑是非常好的不影響睡眠結(jié)構(gòu)的強(qiáng)效促眠物質(zhì)，但它不能通過(guò)血腦屏障，如何開(kāi)發(fā)成催眠藥，是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。

8.還是來(lái)自山東省煙臺(tái)市心理康復(fù)醫(yī)院林紹玲醫(yī)生的提問(wèn)：對(duì)老年患者臨床使用鎮(zhèn)靜催眠藥需要掌握什么原則？

答：老年人的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)都發(fā)生了改變，隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)能衰退，機(jī)體對(duì)藥物的代謝能力降低。此外，老年人對(duì)鎮(zhèn)靜催眠藥敏感性增加。因此，對(duì)老年人使用鎮(zhèn)靜催眠藥，第一，原則是降低給藥劑量；第二，盡量選擇半衰期短的藥物，以免影響患者白天的反應(yīng)能力，避免發(fā)生跌倒等意外事件；第三，對(duì)于長(zhǎng)期用藥的患者，可以選擇褪黑素受體激動(dòng)劑。老年人失眠往往與節(jié)律紊亂相關(guān)，老年人早睡早起，白天會(huì)小睡，使用褪黑素受體激動(dòng)劑有效，而且長(zhǎng)期用藥不會(huì)產(chǎn)生依賴。

9.來(lái)自吉林省人民醫(yī)院慶疆醫(yī)生的提問(wèn)：怎樣預(yù)防藥物依賴？成癮后如何戒斷？

10.來(lái)自河南省駐馬店市精神病醫(yī)院趙艷華醫(yī)生提問(wèn)：如何看待小劑量抗精神病藥物治療失眠？雖然不主張應(yīng)用，為什么還會(huì)有人應(yīng)用？

答：抗精神病藥物治療失眠，雖然有一定的療效，但這類藥物的副作用比較多，比如三環(huán)類抗抑郁藥或抗精神病藥奧氮平，都有很多的副作用，我們不建議使用。一些患者可能合并精神心理問(wèn)題，臨床治療時(shí)可能會(huì)考慮使用此類藥物。

11.來(lái)自西安市閻良鐵路醫(yī)院王禮群醫(yī)生的提問(wèn)：失眠癥選擇藥物治療的時(shí)機(jī)、條件應(yīng)該如何把握？

答：在臨床上，偶爾失眠不需要使用鎮(zhèn)靜催眠藥。如果在2周之內(nèi)反復(fù)失眠，嚴(yán)重影響白天的工作，建議間斷使用鎮(zhèn)靜催眠藥。有些人對(duì)使用鎮(zhèn)靜催眠藥非常排斥，怕影響到智力、記憶力和反應(yīng)能力，但是如果不用的話，長(zhǎng)期失眠對(duì)機(jī)體的損傷比偶爾用一次鎮(zhèn)靜催眠藥更大，所以對(duì)一些反復(fù)失眠的患者，建議間斷、短期使用鎮(zhèn)靜催眠藥，改善睡眠，提高整體健康水平。

12.來(lái)自洛陽(yáng)精神衛(wèi)生中心李曉陽(yáng)醫(yī)生的提問(wèn)：黛立新對(duì)輕中度抑郁焦慮，起效快，效果不錯(cuò)，但精神科醫(yī)生很少使用，可能是考慮到停藥癥狀會(huì)反復(fù)，請(qǐng)問(wèn)黛力新的藥理機(jī)制如何？氯氮平和氯硝西泮為什么不能合并使用？

答：黛立新是兩種成分的復(fù)合物，一種是五羥色胺再攝取抑制劑，是抗抑郁藥的主要成分。另一種是多巴胺D2受體拮抗劑，是抗精神病藥。抑郁癥患者大多伴有失眠，藥物改善抑郁癥狀的同時(shí)也改善了失眠。黛立新抗抑郁作用很強(qiáng)，但副作用比較多，特別是阻斷D2受體的嚴(yán)重不良反應(yīng)。另外，有些患者用了以后可能會(huì)增加自殺傾向。

氯氮平和氯硝西泮都是中樞性抑制藥，同時(shí)使用的話，有相加作用，加強(qiáng)中樞的抑制作用，特別對(duì)于一些心肺功能不好的患者，可能造成嚴(yán)重的抑制作用。

13.來(lái)自嘉興市康慈醫(yī)院李國(guó)榮醫(yī)生的提問(wèn)：門診失眠患者BDZs類藥物的長(zhǎng)期使用可能會(huì)帶來(lái)哪些問(wèn)題？長(zhǎng)期使用的患者如何選擇替代藥物？

答：慢性失眠患者長(zhǎng)期用各種藥物效果還不理想的話，建議去做臨床PSG腦電監(jiān)測(cè)，判斷是不是矛盾性睡眠。有些患者自我感覺(jué)沒(méi)睡著，實(shí)際上腦電記錄顯示睡眠量和正常人接近。在看到自己的腦電記錄數(shù)據(jù)以后，有一部分患者相信自己實(shí)際是睡著了，睡眠狀態(tài)改善。但有部分患者仍然不能接受這個(gè)事實(shí)，像這類患者需要進(jìn)行一些心理治療，或結(jié)合其他治療，如光療等。如果睡眠腦電記錄是失眠狀態(tài)的話，可根據(jù)具體情況用藥。

15.來(lái)自樂(lè)山市人民醫(yī)院余暉平醫(yī)生的提問(wèn)：乳腺癌患者服用抗腫瘤藥物可能導(dǎo)致的頑固失眠，藥物治療該如何選擇？

答：乳腺癌患者如果出現(xiàn)嚴(yán)重的失眠，我們建議：如果是入睡困難，選用短效藥，像奧沙西泮、唑吡坦等藥物進(jìn)行治療。如果整晚都難以入睡，可以選用中效藥物治療。另外，乳腺癌患者可能因癌癥產(chǎn)生焦慮或抑郁，要給予心理疏導(dǎo)。

16.來(lái)自天津劉林林醫(yī)生的提問(wèn)：臨床上有好多老年人十幾年甚至二十幾年每天服用安定類藥物助眠，但就診時(shí)還會(huì)有睡眠問(wèn)題。因常年服藥，產(chǎn)生耐受性和依賴性，對(duì)認(rèn)知也會(huì)有影響。類老年患者該如何更好地用藥，才能更好地改善睡眠，減少不良反應(yīng)。

答：老年人大多有睡眠節(jié)律紊亂，對(duì)老年長(zhǎng)期慢性失眠患者，建議嘗試使用褪黑素受體激動(dòng)劑，長(zhǎng)期使用不會(huì)產(chǎn)生耐受和依賴。另外，白天多照光、多活動(dòng)、白天盡量不要睡覺(jué)，維持白天高覺(jué)醒，有利于夜間的睡眠。

17.來(lái)自中國(guó)康復(fù)研究中心張偉醫(yī)生的提問(wèn)：目前有很多飲料里面含有GABA和褪黑素，您怎樣看待這種飲料的功效，近期是否有GABA類的安眠藥物問(wèn)世？

答：對(duì)于含有GABA和褪黑素的飲料，一般不建議使用。褪黑素的半衰期很短，所以對(duì)改善睡眠效果并不理想。GABA作用靶點(diǎn)在GABAA受體上，有較強(qiáng)的中樞抑制效應(yīng)，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐受和依賴。如果有睡眠障礙，建議到醫(yī)院做檢查，再?zèng)Q定是否用藥及使用哪一類鎮(zhèn)靜催眠藥。近期沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道新型GABA類的安眠藥物問(wèn)世。

19.來(lái)自伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院么憲偉醫(yī)生的提問(wèn)：睡眠異動(dòng)如何優(yōu)化選藥方案？

答：首先要判斷它到底是哪一種類型的睡眠異動(dòng)。如果是REM睡眠行為異常，建議使用多巴胺受體激動(dòng)劑。臨床上這類患者5～6年以后大多發(fā)展為帕金森病，可能與多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。另外，也可使用氯硝西泮。如果是兒童的話可能是驚醒，一般不用藥物治療，但如果很嚴(yán)重，可用地西泮。

21.來(lái)自群友的提問(wèn)：氯硝西泮是否有引起類似心衰表現(xiàn)的情況發(fā)生。

答：常規(guī)劑量下，沒(méi)有氯硝西泮引起類似心衰表現(xiàn)的報(bào)道。氯硝西泮對(duì)正常人的心臟沒(méi)有多大的影響，但氯硝西泮是強(qiáng)效的中樞抑制性藥物，對(duì)于心臟傳導(dǎo)阻滯的患者，不建議使用。

22.來(lái)自群友的提問(wèn)：上面所講的藥物很多是可以減少睡眠延遲的，其中哪一類藥物可用于經(jīng)常早醒的患者。

23.來(lái)自群友的提問(wèn)：對(duì)于篩選睡眠類藥物藥理實(shí)驗(yàn)研究方面，有哪些簡(jiǎn)單方便有效的研究方法。

答：睡眠的基礎(chǔ)研究中，我們?cè)诤Y選這些鎮(zhèn)靜催眠藥的時(shí)候，常用的簡(jiǎn)單的方法是檢測(cè)動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)量。如果動(dòng)物用藥后，運(yùn)動(dòng)量降低，證明藥物可能具有鎮(zhèn)靜催眠作用。另外，可檢測(cè)亞適劑量戊巴比妥的翻正反射丟失時(shí)間。但真正能判斷藥物是否有鎮(zhèn)靜催眠作用，黃金指標(biāo)是腦電波監(jiān)測(cè)。因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物不運(yùn)動(dòng)，也可能是安靜不動(dòng)，并不一定是睡眠，必須通過(guò)動(dòng)物的腦電來(lái)判斷是不是真正睡眠。

24.來(lái)自群友的提問(wèn)：如何對(duì)兒童、孕婦特殊失眠障礙患者用藥？

答：對(duì)于兒童失眠，一般不建議使用藥物，通常做一些睡眠衛(wèi)生指導(dǎo)，可能會(huì)改善，除非是嚴(yán)重的失眠，可能會(huì)用些藥物。對(duì)于孕婦，也是同樣不建議使用催眠藥，因?yàn)楹芏噫?zhèn)靜催眠藥物脂溶性很高，易通過(guò)血腦屏障和胎盤屏障，導(dǎo)致胎兒呼吸抑制。