范佳文 王青春 董文婕 高 林 黃永剛 朱海波

(1 天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室、新藥作用機制研究與藥效評價北京市重點實驗室、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050； 2 青海睿元藥物研究所有限責(zé)任公司，西寧，810003)

脈抒對高脂血癥金黃地鼠血脂及血管內(nèi)皮功能的影響

范佳文1王青春1董文婕2高 林2黃永剛2朱海波1

(1 天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室、新藥作用機制研究與藥效評價北京市重點實驗室、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京，100050； 2 青海睿元藥物研究所有限責(zé)任公司，西寧，810003)

目的：觀察脈抒(MaiShu，MS)對高脂血癥金黃地鼠血脂和血管內(nèi)皮功能的影響。方法：以高脂膳食誘導(dǎo)高脂血癥金黃地鼠模型，給予不同劑量脈抒(低劑量：1 g/kg/d、中劑量：2 g/kg/d、高劑量：4 g/kg/d)，觀察給藥2、4、8周后血清總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、三酰甘油(Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C)、非高密度脂蛋白膽固醇(non-high Density Lipoprotein Cholesterol，non-HDL-C)的變化；采用快速蛋白液相色譜(Fast Protein Liquid Chromatography，F(xiàn)PLC)技術(shù)分離給藥8周后血清中極低密度脂蛋白(Very Low Density Lipoprotein，VLDL)、低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein，HDL)，并檢測其所含的總TC含量；測定肝臟TC、TG含量，計算肝指數(shù)；采用全自動血液黏度儀檢測8周后全血血黏度值；采用離體微血管壓力直徑灌流系統(tǒng)觀察各組金黃地鼠腸系膜小動脈對不同濃度梯度乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)的變化，評價脈抒對血管內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果：脈抒高、中劑量在2、4、8周均能明顯降低高脂血癥金黃地鼠血清TC含量(P<0.01、P<0.01、P<0.05；P<0.01、P<0.01、P<0.01)，還可以顯著降低血清VLDL、LDL、HDL所攜帶的膽固醇水平(P<0.05，P<0.01)，并且能夠降低地鼠肝組織TC(P<0.01，P<0.05)、TG的含量(P<0.01，P<0.05)，抑制肝指數(shù)(P<0.01，P<0.05)，改善中切(P<0.01，P<0.05)和高切(P<0.05，P<0.05)全血黏度，脈抒中劑量還可以改善高脂血癥金黃地鼠的血管內(nèi)皮舒張功能。結(jié)論：脈抒具有改善高脂血癥金黃地鼠血脂、全血黏度和血管內(nèi)皮舒張功能的作用。

脈抒；高脂血癥；藥效學(xué)研究

高脂血癥又稱為脂質(zhì)代謝異常，是以血液中的TC、TG、LDL-C的含量升高，HDL-C含量降低為特征的系統(tǒng)性疾病[1-2]。當(dāng)高脂血癥患者血液中膽固醇水平過高，尤其是LDL-C水平增高時，則加速動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[3-4]，而動脈粥樣硬化是眾多心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，降低血中膽固醇水平，改善血脂紊亂，是有效降低心腦血管疾病風(fēng)險的有效手段。目前上市的調(diào)脂類藥物包括他汀類、貝特類、煙酸、依折麥布、膽汁酸螯合劑等。他汀類是多數(shù)患者的首選治療藥物[5]，然而因其具有無癥狀性肝損傷和橫紋肌溶解等毒性[6-7]，并且部分患者出現(xiàn)他汀耐受現(xiàn)象[8]，因此新型調(diào)脂類藥物的研發(fā)是國內(nèi)外制藥業(yè)研究的熱點。

脈抒是以黃烷酮醇、2，6-二甲氧基查爾酮、剌芒柄花素、橘皮素、綠原酸、蘆丁等為主要成分的一種天然產(chǎn)物復(fù)合物，主要原料來源為山楂、沙棘和枸杞子等，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。據(jù)文獻報道，山楂的主要成分總黃酮具有顯著的調(diào)血脂及保護血管內(nèi)皮細胞的功能[9-10]，沙棘是一種落葉灌木或小喬木，主要活性成分是沙棘黃酮,有降脂和防止內(nèi)皮細胞凋亡作用，起到改善心血管疾病的功效[11-12]，枸杞子的主要化學(xué)成分是枸杞多糖，具有降低血糖、血脂、免疫調(diào)節(jié)等作用[13]。脈抒以黃酮類化合物為主要成分，天然產(chǎn)物山楂、沙棘的活性成分黃酮具有顯著的調(diào)節(jié)血脂和保護血管內(nèi)皮效應(yīng)，因此本試驗擬研究脈抒對高脂膳食誘導(dǎo)的高脂血癥金黃地鼠血脂和血管內(nèi)皮功能的影響，觀察其改善血脂和保護血管內(nèi)皮作用。

1 材料與方法

1.1 動物 SPF級雄性敘利亞金黃地鼠70只，5～6周齡，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，合格證號：SCXK(京)2012-0001。

1.2 藥物 脈抒，棕黃色粉末，批號：20150401，青海睿元藥物研究所有限責(zé)任公司提供。辛伐他汀，批號K013298，默沙東制藥有限公司；非諾貝特,批號21914，利博尼制藥公司。

1.3 試劑及儀器 血清總膽固醇、血清三酰甘油檢測試劑盒(批號依次為803RJJ，805RCK,日本積水醫(yī)療株式會社)；膽固醇(CHO)試劑盒(批號151871,中生北控生物科技股份有限公司)；BCA蛋白定量試劑盒(批號QG219586,Thermo scientific)；PEG6000(批號BCBK6550V，Sigma-Aldrich)；Epoch酶標(biāo)儀(BioTek Instruments.Inc.)；Centrifuge 5804 R多用途低溫高速離心機(Eppendorf)；Thermo HERAEUS PICO17 Centrifuge離心機，(Thermo)；FA1104B天平(上海越平科學(xué)儀器有限公司)；JGN-6B型血液粘度計(天津市帝泰科技開發(fā)有限公司)；離體微血管壓力直徑測定系統(tǒng)(DMT)；乙酰膽堿(批號BCBM4814V，Sigma)；去氧腎上腺素(批號：LM30N08,北京百靈威科技有限公司)；AKATA Purifier 10 System(GE Healthcare Life Sciences)；900 fraction collector(GE Healthcare Life Sciences產(chǎn)品)；凝膠蛋白分離柱(GE Healthcare Life Sciences)。

1.4 高脂血癥金黃地鼠模型的建立 動物購入適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，除正常對照組外，其他動物給予高脂飼料喂飼(89.925%基礎(chǔ)飼料，10%豬油，0.075%膽固醇)。2周后取血檢測血脂水平，按血TC水平分組，每組10只，分別為空白組、模型組、脈抒低/中/高劑量組[1、2、4 g/(kg·d)]、辛伐他汀對照組[4 mg/(kg·d)]、非諾貝特對照組[54 mg/(kg·d)]，每天灌胃給藥一次,給藥體積為1 mL 100 g，連續(xù)給藥8周，各組動物自由飲水，飲水每3 d進行更換。

1.5 血脂水平檢測 于給藥后第2、4、8周提前12 h禁食，次日給藥半小時后眼內(nèi)眥靜脈取血0.2 mL，靜置30 min，4 000 r/min離心10 min，取血清。按試劑盒說明書要求測定血清中TC、TG濃度。同時采用PEG6000沉淀劑沉淀血清中含有apoB的脂蛋白，獲得僅含HDL的血清樣本，對HDL-C含量進行檢測，計算non-HDL-C含量：non-HDL-C=TC-HDL-C。

1.6 血清脂蛋白分離與膽固醇檢測 給藥八周后，動物眼內(nèi)眥靜脈取血，分離血清，取300 μL過濾上樣。用洗脫液對系統(tǒng)進行平衡后進樣，0.3 mL/min洗脫，信號采集波長為280 nm，當(dāng)洗脫體積達到12 mL時開始收集樣品，0.5 mL每管，當(dāng)白蛋白峰出峰完畢時停止收集洗脫樣品。通過此方法可將血清中的極低密度脂蛋(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)分離,采用總膽固醇試劑盒檢測各脂蛋白中的總膽固醇含量[14]。

1.7 肝脂及肝指數(shù)測定 從-80 ℃冰箱中取出肝組織，準(zhǔn)確稱取50 mg肝臟，加450 μL裂解液，制備成10%的組織勻漿，冰上靜置30 min后，4 ℃條件下3 000 r/min離心10 min，取上清，一部分利用蛋白定量試劑盒測定肝組織蛋白濃度，另一部分按照TC、TG試劑盒檢測肝組織脂質(zhì)含量，以每克蛋白濃度校正TC、TG含量。肝指數(shù)=肝臟濕重/地鼠體重×100。

1.8 血黏度檢測 給藥8周后，動物腹腔麻醉(3%戊巴比妥鈉)，用檸檬酸鈉抗凝管腹主動脈取血至少1 mL，立即取檸檬酸鈉抗凝血1 mL在血液粘度計上測定全血高切、中切、低切黏度。

1.9 血管內(nèi)皮舒張功能檢測 于給藥8周后，提前12 h禁食，次日給藥0.5 h后，戊比妥鈉麻醉后，沿腹腔中線打開腹腔，分離腸系膜血管床，于體式顯微鏡下分離腸系膜小動脈，安裝于DMT-120CP離體微血管壓力直徑灌流系統(tǒng)血管槽玻璃電極上，按相關(guān)實驗要求進行操作，固定好血管，平衡，采用高鉀溶液檢測血管內(nèi)皮完整性，觀察血管對不同濃度梯度乙酰膽堿的舒張性反應(yīng)，評價藥物對血管內(nèi)皮舒張功能的影響。

2 結(jié)果

2.1 脈抒對高脂血癥金黃地鼠血脂水平的影響 與正常組比較，模型對照組血清總膽固醇、三酰甘油含量升高(P<0.05)，說明高脂膳食誘導(dǎo)高脂血癥金黃地鼠模型造模成功。給藥2周后，與模型組相比，脈抒高、中2個劑量組血清TC，non-HDL-C含量均降低(P<0.01，P<0.01)；給藥4周后，與模型組相比，脈抒高、中2個劑量組動物血清TC含量都降低(P<0.01)；給藥8周后，與模型組相比，脈抒高、中2個劑量組血清TC，non-HDL-C含量均降低(P<0.05，P<0.01)。以上結(jié)果表明，脈抒中、高劑量具有降低高脂血癥金黃地鼠血清總膽固醇含量作用。見圖1。

2.2 脂蛋白分離與膽固醇檢測 與正常組比較，模型組血中極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白含量(LDL)增多。前3個峰依次為VLDL、LDL、HDL。見圖2。

給藥8周后，利用FPLC技術(shù)將血清中的各種脂蛋白分離出來進行膽固醇含量測定，結(jié)果顯示：與正常組相比，模型組極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度質(zhì)蛋白(HDL)中的膽固醇含量都升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與模型組比較，脈抒中劑量降低脂蛋白VLDL,LDL,HDL所攜帶的膽固醇含量(P<0.001，P<0.001，P<0.01)，脈抒高劑量同樣能夠減少VLDL,LDL,HDL所攜帶的膽固醇水平(P<0.001，P<0.01，P<0.05)。見表1。

以上結(jié)果提示脈抒高、中劑量具有降低血清中各種脂蛋白(VLDL、LDL、HDL)所攜帶的膽固醇含量的作用。

圖1 脈抒對高脂血癥金黃地鼠2、4、8周血脂水平的影響，例數(shù)=10)

注：與空白組比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；與模型組比，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001(圖1，圖3，圖5同)。

2.3 高脂血癥金黃地鼠肝指數(shù)及肝脂質(zhì)水平的影響 與正常組比，模型組地鼠肝臟TC、TG含量顯著升高(P<0.01)；與模型組比，脈抒高、中劑量肝組織勻漿中的TC，TG含量明顯降低(P<0.001，P<0.001，P<0.05，P<0.01)，脈抒低劑量對肝臟TC水平?jīng)]有影響，但降低TG含量(P<0.01)。與正常組比，模型組肝指數(shù)明顯增加(P<0.05)；與模型組比，脈抒高、中、低劑量均可以降低肝指數(shù)(P<0.01，P<0.05，P<0.001)。見表2。

2.4 抒對高脂血癥金黃地鼠血液黏度的影響 與正常組比，模型組金黃地鼠低切和中切全血黏度上升(P<0.05)，高切全血黏度顯著升高(P<0.01)；與模型組比較，脈舒中劑量降低中切和高切全血黏度(P<0.05，P<0.01),脈抒高劑量同樣降低中切、高切全血黏度(P<0.05)，提示脈抒中、高劑量都有改善高脂血癥金黃地鼠全血黏度的作用。見表3。

圖2 各實驗組動物血清脂蛋白洗脫圖譜

組別劑量例數(shù)VLDL?CLDL?C(mmol/L)HDL?C正?！?0021±00150029±00180169±0045模型———70091±0018???0049±0008?0250±0037??辛伐他汀4mg/kg70056±0010△△0030±0012△△0243±0030非諾貝特54mg/kg80055±0015△△0024±0009△△△0224±0019脈舒低劑量1g/kg80080±00220045±00220224±0025脈舒中劑量2g/kg90051±0008△△△0023±0009△△△0197±0008△△脈舒高劑量4g/kg90053±0010△△△0029±0010△△0209±0028△

注：與空白組比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；與模型組比，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001(表2同)。

表2 脈抒對高脂血癥金黃地鼠肝指數(shù)及肝脂質(zhì)水平的影響±SD，例數(shù)=10)

圖3 脈抒對高脂血癥金黃地鼠

2.5 抒對血管內(nèi)皮舒張功能的影響 給藥8周后,與正常組比，模型組金黃地鼠腸系膜小動脈血管內(nèi)皮在不同濃度Ach作用下，血管舒張程度明顯低于正常組，在Ach濃度為10-8mol/L，兩者差異最為顯著(P<0.05)，與模型組比，脈抒中劑量具有顯著改善血管內(nèi)皮舒張功能的作用，其在Ach<10-7 mol/L時舒張程度與模型組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖4，圖5。

3 討論

高脂血癥根據(jù)血清總膽固醇、三酰甘油和高密度脂蛋白-膽固醇水平分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥。本實驗中的高脂血癥模型是混合型高脂血癥模型，模型組中的膽固醇和三酰甘油水平均高于正常(P<0.05)。

血清中脂質(zhì)濃度升高，尤其是膽固醇水平異常是各種心血管和代謝紊亂疾病的危險因素[15]，因此降低血中膽固醇水平將有助于減少心腦血管疾病的發(fā)生。本試驗觀察了脈抒不同劑量在不同時間點(2，4，8周)的降脂效應(yīng)，結(jié)果表明：脈抒高、中劑量在2，4，8周均可以降低高脂血癥金黃地鼠血清中的TC水平，表明脈舒具有穩(wěn)定的降TC作用；此外，脈抒高、中劑量能降低肝臟TC、TG含量及肝指數(shù)，表明脈舒不僅能夠改善血脂，還抑制肝臟脂質(zhì)堆積，對肝臟有一定的保護作用。脂質(zhì)不溶于水，必須與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白才能在血液中轉(zhuǎn)運，本研究利用FPLC技術(shù)分離出血清中的3種脂蛋白(VLDL、LDL、HDL)，并檢測了各自所結(jié)合的膽固醇水平，結(jié)果表明：脈抒高、中劑量可以降低3種脂蛋白所攜帶的膽固醇含量，使轉(zhuǎn)運到外周組織的膽固醇減少，進而降低其在外周組織中的堆積以及對器官的損傷。

圖4 Ach濃度梯度對各給藥組金黃地鼠腸系膜小動脈的舒張圖譜±s，例數(shù)=5)

圖5 不同濃度梯度乙酰膽堿對各給藥組金黃地鼠腸系膜小動脈舒張作用的影響±s，例數(shù)=5)

血流變異常是高脂血癥的重要特征，脂質(zhì)代謝紊亂可以引起血液黏稠度增高、血液流速減緩和血小板聚集增多等血液流變學(xué)的改變[16-17]。本研究表明脈抒高、中劑量可以降低高、中切全血黏度，提示脈抒降脂效應(yīng)與血液流變學(xué)存在緊密的聯(lián)系。文獻報道高脂血癥可以引起脂質(zhì)堆積在血管壁上，損傷血管內(nèi)皮細胞，引起內(nèi)皮細胞功能發(fā)生障礙，抑制內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO，可能改變血管對血管抒張劑的反應(yīng)等[18],內(nèi)皮細胞功能紊亂已經(jīng)被證實參與動脈粥樣硬化的起始和發(fā)展[19-21]，是動脈粥樣硬化前期的標(biāo)志事件[22],因此改善血脂水平和血管內(nèi)皮功能，降低動脈粥樣硬化的發(fā)病率，對心血管疾病的防御和治療非常重要。本試驗結(jié)果表明：脈抒中劑量可以改善高脂血癥金黃地鼠內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能。

脈抒作為一種天然產(chǎn)物提取物，具有不良反應(yīng)較少等優(yōu)點，本研究又證明其具有顯著降血清膽固醇、肝脂質(zhì)作用及改善血管內(nèi)皮舒張功能，可能具有潛在的市場應(yīng)用。脈抒降血清中膽固醇及改善血管內(nèi)皮舒張功能的作用機制尚有待于進一步研究探討。

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(2016-08-01收稿 責(zé)任編輯：白樺)

Effect of MaiShu on Blood Lipid Levels and vascular endothelial function in Golden Hamster with Hyperlipidemia

Fan Jiawen1,Wang Qinchun1,Dong Wenjie2,Gao Lin2,Huang Yonggang2，Zhu Haibo1

(1StateKeyLaboratoryforBioactiveSubstancesandFunctionsofNaturalMedicines,BeijingKeyLaboratoryofNewDrugMechanismsandPharmacologicalEvaluationStudy;InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China; 2QinghaiRuiyuanInstituteofMateriaLimitedLiabilityCompany,Xining810003,China)

Objective:To observe the effect of Maishu on blood lipid and vascular endothelial function in golden hamster with hyperlipidemia. Methods:The model of golden hamster with hyperlipidemia was induced by a high fat diet and administrated with MaiShu (low dosage：1 g/kg/d,middle dosage：2 g/kg/d,high dosage：14 g/kg/d). Changes of serum TC,TG,HDL-C and non-HDL-C levels were observed after 2,4,8weeks treatment. Serum VLDL,LDL and HDL were separated by FPLC technique after for 8-week treatment and the level of cholesterol in VLDL,LDL,HDL; testing liver index and TC,TG level in liver were tested. The viscosity of whole blood was measured by the automatic blood viscosity meter. The changes of the endothelium-dependent relaxing reaction of golden hamster mesenteric arteriolar induced by acetylcholine was observed to assess the effect of MS on vascular endothelial function. Results:MS high and middle dose have the function to decrease serum TC level of hamster with hyperlipidemia after 2,4,8 weeks treatment (P<0.01,P<0.01,P<0.05,P<0.01,P<0.01,P<0.01) and the TC level in serum VLDL,LDL,HDL (P<0.05,P<0.01). It also can lower the TC (P<0.01,P<0.05,TG level in hamster liver,inhibit liver index (P<0.01,P<0.05),improve the whole blood visocity of middle cut (P<0.01,P<0.05) and high cut (P<0.05,P<0.05). Middle dose of MS can also improve the vasodilation function of mesenteric arteriolar in golden hamster model with hyperlipidemia. Conclusion:MS has the function of improving blood lipid,whole blood visocity and vascular endothelial relaxation function in hamster with hyperlipidemia.

MS; Hyperlipidemia; Pharmacodynamics study

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項資助項目(編號：2012ZX09301002-004)

范佳文(1989.12—)，女，碩士，研究方向：從事天然藥物作用機制研究與藥效評價，E-mail：fanjiawen@imm.ac.cn

朱海波(1966.09—)，男，博士，教授，研究員，研究方向：從事天然藥物作用機制研究與藥效評價，E-mail：zhuhaibo@imm.ac.cn

R-332；R259；R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.036