黎明全 艾春玲 張杰文 宋芷珩 趙冬雪 楊偉民 趙志鴻 周德生

(1 長春中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，長春，130021； 2 河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州，450003； 3 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽，110022； 4 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州，450052； 5 湖南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙，410005； 6 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，長沙，410021)

川芎清腦顆粒治療偏頭痛(風(fēng)濕蒙蔽，瘀血阻滯證)的臨床觀察

黎明全1艾春玲1張杰文2宋芷珩3趙冬雪3楊偉民4趙志鴻5周德生6

(1 長春中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，長春，130021； 2 河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州，450003； 3 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽，110022； 4 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州，450052； 5 湖南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙，410005； 6 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，長沙，410021)

目的：觀察川芎清腦顆粒治療偏頭痛(風(fēng)濕蒙蔽，瘀血阻滯證)臨床療效特點(diǎn)及安全性。方法：選擇偏頭痛經(jīng)中醫(yī)辨證為風(fēng)濕蒙蔽，瘀血阻滯證患者496例，采用多中心，大樣本，觀察性研究方法，療程為2周。觀察頭痛發(fā)作次數(shù)，起效時(shí)間，頭痛發(fā)作程度等方面的改善率。結(jié)果：481例偏頭痛患者經(jīng)過川芎清腦顆粒治療2周后，頭痛發(fā)作次數(shù)未見明顯變化，但頭痛發(fā)作程度(VAS評(píng)分)及頭痛發(fā)作天數(shù)均低于治療前水平，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；病程≤4年的患者，停藥2個(gè)月后無頭痛發(fā)作累積百分比>70%；患者服藥第5天，藥物累積起效率為54.1%；評(píng)價(jià)期內(nèi)，藥物平均起效時(shí)間為2.36 h；且患者服用止痛藥暴露程度明顯減少，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：川芎清腦顆?？娠@著減輕患者頭痛發(fā)作程度，具有起效時(shí)間短的特點(diǎn)，且無明顯不良反應(yīng)，安全性好，值得在臨床中推廣。

川芎清腦顆粒；偏頭痛；臨床研究

偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的一側(cè)或兩側(cè)搏動(dòng)性頭痛，是臨床常見的原發(fā)性頭痛[1]。流行病學(xué)顯示，我國偏頭痛的患病率為985.2/10萬，年發(fā)病率為79.17/10萬[2]，并且發(fā)病率逐年上升。中醫(yī)辨證治療是我國偏頭痛治療的特色，川芎清腦顆粒是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，針對(duì)偏頭痛最常見的風(fēng)濕蒙蔽，瘀血阻滯證研制而成的中藥復(fù)方，具有祛風(fēng)勝濕，活血止痛的功效。因此，我們選用川芎清腦顆粒為觀察藥，采用多中心，大樣本觀察性研究方法，客觀評(píng)價(jià)中藥川芎清腦顆粒治療偏頭痛(風(fēng)濕蒙蔽，瘀血阻滯證)臨床療效特點(diǎn)及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2014年3月至2015年5月在長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖南省人民醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院6家醫(yī)院就診的患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2004年國際頭痛協(xié)會(huì)ICHD-Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)制定[3]；中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)[4]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》教材第7版制定[5]辨為風(fēng)濕蒙蔽，瘀血阻滯證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)辨證為頭痛風(fēng)濕蒙蔽，瘀血阻滯證診斷標(biāo)準(zhǔn)；疼痛VAS≥4分，影響工作學(xué)習(xí)；近3個(gè)月以來，每月發(fā)作次數(shù)2～6次的偏頭痛均可入選，兩次頭痛發(fā)作之間應(yīng)間隔48 h以上；年齡在18～75歲之間，至少有1年的偏頭痛病史，首次頭痛發(fā)作年齡≤50歲；患者知情同意，并簽署了知情同意書；患者在入組前必須已停用其他偏頭痛預(yù)防藥物3個(gè)月以上。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 雖有頭痛，但作為其他病的1個(gè)癥狀表現(xiàn)；特殊類型的偏頭痛，如眼肌麻痹型偏頭痛等類型；其他類型的頭痛如緊張型頭痛等；長期服止痛藥或止痛藥依賴者；近3個(gè)月以來每月服用止痛藥達(dá)10 d以上者；合并重度心肺功能不全，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神疾病患者；懷疑或確有乙醇、藥物濫用病史；妊娠或哺乳期婦女；過敏體質(zhì)以及對(duì)本藥已知成分過敏者；1個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)的患者；入組前3個(gè)月內(nèi)使用過避孕藥的女性；符合中國精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)CCMD-3原發(fā)性焦慮癥及原發(fā)性抑郁癥者。

1.5 一般資料 自2014年3月至2015年5月，共觀察符合納入標(biāo)準(zhǔn)的偏頭痛患者496例，男155人，女341人，年齡在18～73歲，平均年齡(38.46±12.22)歲。病程12～24個(gè)月占42.9%，24～36個(gè)月12.9%，36～48個(gè)月占12.7%，大于48個(gè)月占31.5%。疾病分型為有先兆型115例，占23.2%，無先兆型381例，占76.8%。剔除11例，脫落4例。其中因療效不佳脫落1例，失訪3例。最終481例納入療效分析。

1.6 治療方法 符合納入條件的偏頭痛患者481例，采用多中心，大樣本，前后自身對(duì)照研究方法進(jìn)行觀察，療程為2周，停藥后隨訪2個(gè)月。川芎清腦顆粒由川芎、當(dāng)歸、防風(fēng)、白芷、麥冬、細(xì)辛、羌活、獨(dú)活、蒼術(shù)、菊花、蔓荊子、黃芩、甘草、生姜等14味中藥配伍而成(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供，國藥準(zhǔn)字Z20060177),10 g/袋。用法：沖服，1袋/次，3次/d。要求患者在觀察期間堅(jiān)持服藥，藥物發(fā)放2周，患者每天記錄頭痛日記卡。

1.7 觀察指標(biāo) 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：1)分析患者治療前后頭痛發(fā)作次數(shù)；2)頭痛VAS評(píng)分；3)藥物起效時(shí)間。

次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：1)分析患者2周內(nèi)出現(xiàn)頭痛發(fā)作天數(shù)；2)在評(píng)價(jià)期內(nèi)發(fā)作時(shí)的平均頭痛程度(每天的VAS評(píng)分)；3)止痛藥暴露程度評(píng)價(jià)；4)中醫(yī)癥狀療效評(píng)定。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照2007年1月歐盟EMEA發(fā)布的《偏頭痛治療藥物臨床研究指南》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》“中藥新藥治療偏頭痛臨床研究指導(dǎo)原則”[4]的標(biāo)準(zhǔn)制訂。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用t檢驗(yàn)，方差分析，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、重復(fù)測(cè)量方差分析或協(xié)方差分析檢驗(yàn)治療前后的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)及次要評(píng)價(jià)指標(biāo)是否有顯著的差異。定量描述主要評(píng)價(jià)指標(biāo)(藥物起效時(shí)間)。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后頭痛發(fā)作次數(shù)的比較 經(jīng)川芎清腦顆粒治療2周后，481例偏頭痛患者治療1周與治療前比較，治療2周與治療1周比較，治療2周與治療前比較，頭痛發(fā)作次數(shù)相當(dāng)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)。結(jié)果見表1。隨訪期內(nèi)(停藥2個(gè)月后)389例患者無頭痛發(fā)作，有效率達(dá)80%；且病程為1至2年的患者在隨訪期內(nèi)無頭痛發(fā)作有效百分比為45.2%，病程≤4年的患者，隨訪期內(nèi)無頭痛發(fā)作累積百分比>70%。結(jié)果見表2。

表1 治療前后頭痛發(fā)作次數(shù)與頭痛程度的比較

2.2 治療前后頭痛程度(VAS)評(píng)分的比較 經(jīng)川芎清腦顆粒治療2周后，481例偏頭痛患者治療1周與治療2周，患者頭痛程度(VAS評(píng)分)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療2周頭痛程度(VAS評(píng)分)低于治療1周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示川芎清腦顆粒能顯著改善偏頭痛患者頭痛程度。結(jié)果見表1。

表2 隨訪期內(nèi)(停藥2個(gè)月后)患者無頭痛發(fā)作與病程的描述分析

2.3 川芎清腦顆粒評(píng)價(jià)期內(nèi)藥物起效時(shí)間 經(jīng)川芎清腦顆粒治療第5天起，服藥后累計(jì)起效百分比>50%。服藥后藥物起效時(shí)間的區(qū)間為1.40～2.6 h，平均藥物起效時(shí)間為2.36 h。見表3、表4。

2.4 患者2周內(nèi)頭痛發(fā)作天數(shù)分析 經(jīng)川芎清腦顆粒治療第2周與治療第1周比較，患者的頭痛發(fā)作天數(shù)前后改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示治療2周頭痛發(fā)作天數(shù)低于治療1周的發(fā)作天數(shù)。見表5。

表3 治療各時(shí)點(diǎn)藥物是否起效的描述分析

表4 評(píng)價(jià)期內(nèi)平均藥物起效時(shí)間(h)的描述分析

表5 治療2周內(nèi)頭痛發(fā)作天數(shù)的描述

表6 評(píng)價(jià)期內(nèi)VAS評(píng)分與治療前比較

2.5 評(píng)價(jià)期內(nèi)發(fā)作時(shí)的平均頭痛程度 經(jīng)川芎清腦顆粒治療后，評(píng)價(jià)期內(nèi)發(fā)作時(shí)的平均頭痛程度(VAS評(píng)分)為3.4053分，患者平均VAS評(píng)分與治療前比較，自治療第2天起，VAS評(píng)分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

2.6 止痛藥暴露程度評(píng)價(jià) 經(jīng)川芎清腦顆粒治療第2周與治療第1周比較，患者使用止痛藥次數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示治療第2周患者服用止痛藥次數(shù)低于治療第1周。治療第2周與治療第1周比較，服用止痛藥的患者人數(shù)減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

2.7 治療前后中醫(yī)證候積分比較 經(jīng)川芎清腦顆粒治療評(píng)價(jià)期內(nèi)，患者中醫(yī)癥狀量表前后總體療效分析比較，治療2周有效率高于治療1周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表8。

2.8 治療前服用止痛藥情況 481例患者中，治療前服用止痛藥患者為198例，其中160例患者治療過程中停用止痛藥，38例持續(xù)服用；治療前未服用止痛藥患者為283例，其中261例治療過程中仍未服用止痛藥，22例患者治療過程中服用了止痛藥。

治療前服用止痛藥，治療過程中停用止痛藥患者為160例，治療2周與治療前比較，患者頭痛發(fā)作次數(shù)顯著減少，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表9)?；颊叻么ㄜ呵迥X顆粒2周后與治療前服用止痛藥比較，頭痛程度(VAS評(píng)分)減輕(表10、表11)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

治療前及評(píng)價(jià)期內(nèi)均未服用止痛藥患者為261例，治療1周與治療前比較，治療2周與治療前比較，治療2周與治療1周比較，頭痛程度均明顯減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；停藥2個(gè)月與治療前比較，停藥2個(gè)月與治療1周比較，停藥2個(gè)月與治療2周比較，頭痛程度均明顯減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表10～表12。

表7 評(píng)價(jià)期內(nèi)患者使用止痛藥次數(shù)及人數(shù)的比較

表8 評(píng)價(jià)期內(nèi)中醫(yī)癥狀量表總體療效分析

表9 治療前服用止痛藥患者頭痛發(fā)作次數(shù)的描述

表10 治療前服藥止痛藥(160例)與未服用止痛藥(261例)患者VAS評(píng)分的描述

表11 治療前服用止痛藥(160例)與未服用止痛藥(261例)患者VAS評(píng)分的比較

表12 停藥2個(gè)月后頭痛程度(VAS)評(píng)分的比較

2.9 不良反應(yīng) 試驗(yàn)過程中出現(xiàn)8例不良事件，主要癥狀見胸部不適、胃部不適、腹痛、嗜睡、頭暈、惡心、眼睛干澀，7例為輕度不良事件，1例為中度不良事件，未出現(xiàn)重度或嚴(yán)重不良反應(yīng)/不良事件病例報(bào)告。均未采取相應(yīng)治療措施，癥狀均緩解。

3 討論

偏頭痛是一種功能性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，許多學(xué)者支持血管源性假說，但同時(shí)也認(rèn)為與遺傳、內(nèi)分泌、精神情緒等因素有關(guān)。其機(jī)制與大腦皮質(zhì)的興奮度相關(guān)，交感神經(jīng)興奮時(shí)，釋放大量去甲腎上腺素，導(dǎo)致大腦局部血管痙攣、縮窄，造成遠(yuǎn)側(cè)端缺血及三磷酸腺苷、花生四烯酸、5-羥色胺及兒茶酚胺等釋放。這些物質(zhì)的釋放會(huì)促使血小板的聚積，導(dǎo)致顱內(nèi)血管產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮，血流急劇減少，偏頭痛發(fā)作[6]。

目前，國內(nèi)外對(duì)偏頭痛的治療尚無有效的辦法。近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從微觀探究偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，試圖從發(fā)病機(jī)制上來反推偏頭痛治療方法，但療效卻不盡人意，結(jié)果仍是無法解決發(fā)病中的錯(cuò)綜病機(jī)。偏頭痛患者對(duì)于藥物依賴現(xiàn)象越來越明顯，常導(dǎo)致藥物依賴性頭痛，加重原來的病情，使病情復(fù)雜化，因此迫切需要尋求更佳的治療方法。中醫(yī)學(xué)從宏觀角度解釋病因病機(jī)。中醫(yī)古籍盡管對(duì)偏頭痛無專門論述，但歷代醫(yī)家將其歸為“頭風(fēng)”“首風(fēng)”“腦風(fēng)”等范疇，發(fā)病原因?yàn)轱L(fēng)、火、痰、瘀阻滯經(jīng)絡(luò)，五臟精華之血，六腑清陽之氣不能上注于頭目所致[7]。其核心病機(jī)為“瘀血阻滯、風(fēng)濕蒙蔽”，所以，在此病機(jī)指導(dǎo)下用藥，從活血祛風(fēng)的角度采用川芎清腦顆粒，并取得了肯定的臨床療效[8]。

川芎清腦顆粒源自明代龔?fù)①t所著《壽世保元》清上蠲痛湯，主要由川芎、防風(fēng)、當(dāng)歸、白芷、羌活、細(xì)辛、菊花和麥冬等中藥組成，其中川芎活血通絡(luò)、祛風(fēng)止痛，防風(fēng)、當(dāng)歸、白芷具有活血止痛作用，具有協(xié)同作用，加強(qiáng)川芎效果，羌活、細(xì)辛、菊花也均可祛風(fēng)通絡(luò)，另配伍麥冬滋陰生津，防止溫燥傷陰[9]。本研究所納入偏頭痛患者中醫(yī)證候主要表現(xiàn)為風(fēng)濕蒙蔽，瘀血阻滯證，采用川芎清腦顆粒治療此種證型的偏頭痛患者，方證相符。481例偏頭痛患者經(jīng)過川芎清腦顆粒治療2周后，患者頭痛發(fā)作次數(shù)與治療前比較無差異，但頭痛程度(VAS評(píng)分)低于治療前水平；且患者服用止痛藥暴露程度明顯減少。病程≤4年的患者，隨訪期內(nèi)無頭痛發(fā)作累積百分比>70%。

現(xiàn)代藥理研究表明，川芎清腦顆粒還具有降低血液黏度，減少血小板聚集及擴(kuò)張血管的作用，有效調(diào)節(jié)血液流變學(xué)指標(biāo)，改善腦組織微循環(huán)和缺血缺氧狀態(tài)，已達(dá)到治療偏頭痛的目的[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，川芎清腦顆?？娠@著減輕頭痛發(fā)作程度，還具有起效時(shí)間短的特點(diǎn)，且無明顯不良反應(yīng)，安全性好，值得在臨床中推廣，但其遠(yuǎn)期效果還有待進(jìn)一步觀察探討。

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(2016-12-26收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Clinical Observation of Chuanxiong Qingnao Granules in Treatment of Migraine

Li Mingquan1，Ai Chunling1，Zhang Jiewen2，Song Zhiheng3，Zhao Dongxue3，Yang Weimin4，Zhao Zhihong5，Zhou Desheng6

(1DepartmentofEncephalopathy，theFirstAffiliatedHospitalofChangchunUniversityofTraditionalChineseMedicine，Changchun130021,China; 2NeurologyDepartmentofHenanProvincePeople′sHospital，Zhengzhou450003,China; 3DepartmentofNeurology，ShengjingHospitalaffiliatedtoChinaMedicalUniversity，Shenyang110022,China; 4DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052,China; 5DepartmentofNeurology，HunanPeople′sHospital，Changsha410005,China; 6DepartmentofEncephalopathy，theFirstaffiliatedHospitalofHunanUniversityofChineseMedicine，Changsha410021,China)

Objective:To observe the therapeutic effect and safety of Chuanxiong Qingnao Granules in the treatment of migraine with wind wetness and blood stasis syndrome.Methods:A total of 496 patients diagnosed with migraine with wind wetness and blood stasis syndrome were included in this research by the method of observational study.A multicenter，large sample，observational study was conducted for 2 weeks to observe the improvement rate of headache onset，onset time，headache attack and so on.Results:after two weeks′ treatment，the 481 patients of migraine treated with Chuanxiong Qingnao Granules had no obvious change in headache frequency，but degree of headache (VAS score) and headache days became lower than before treatment，and the differences were statistically significant (P<0.05); Follow-up duration patients with 4 years or less showed that the non-onset percent of the patents who had the disease more than four years′ patients was>70% after stopping treatment for two weeks.Drugs′ accumulated effective rate was 54.1% after five day′s treatment; The period of evaluation，drug average effective time was 2.36 hours; And the amount of patients who took painkillers were significantly reduced，and the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion:Chuanxiong Qingnao Granules can significantly reduce the symptom of headache，it also takes less time to become effective，and it has no obvious adverse reaction and good safety，which is worth of popularization in clinical practice.

Chuanxiong Qingnao Granules; Migraine; Clinical effect

黎明全，地址：吉林省長春市朝陽區(qū)工農(nóng)大路1478號(hào)

R259;R255.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.018