汪玉芳 柯金勇

·論著·

兩種劑量IDA與Ara-C聯(lián)用治療老年初治急性髓系白血病臨床對(duì)比研究

汪玉芳 柯金勇

目的 探討常規(guī)劑量與減低劑量IDA分別與Ara-C聯(lián)用治療老年初治急性髓系白血病臨床療效及安全性。方法 選取收治的老年初治急性髓系白血病患者130例，隨機(jī)分為A組和B組，每級(jí)65例，分別采用常規(guī)劑量與減低劑量IDA與Ara-C聯(lián)用治療；比較2組患者近期療效，隨訪無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率，中位總生存時(shí)間及Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副作用發(fā)生率等。結(jié)果 B組患者完全緩解率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組患者隨訪無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率均顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組患者中位總生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)熱、肺炎及腎功能損傷發(fā)生率顯著低于A組(P<0.05)。結(jié)論 相較于常規(guī)劑量IDA，減低劑量IDA與Ara-C聯(lián)用治療老年初治急性髓系白血病可有效提高完全緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且有助于降低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

IDA；Ara-C；老年；急性髓系白血病；治療結(jié)果

急性髓系白血病是臨床常見(jiàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤類(lèi)型之一，流行病學(xué)研究顯示，其患者人數(shù)占白血病總數(shù)的75%～80%[1]。目前急性髓系白血病臨床治療推薦采用以IDA為代表蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)抗生素聯(lián)合Ara-C為主誘導(dǎo)化療方案，完全緩解率可達(dá)55%～75%；但研究顯示，部分患者特別是老年人行常規(guī)劑量IDA治療后毒副作用較為明顯，嚴(yán)重影響近期療效和生存率改善[2,3]。本研究以我院2010年3月至2013年3月收治老年初治急性髓系白血病患者共130例作為研究對(duì)象，分別采用常規(guī)劑量與減低劑量IDA與Ara-C聯(lián)用治療；比較2組近期療效，隨訪無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率，中位總生存時(shí)間及Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副作用發(fā)生率等，探討兩種劑量IDA分別與Ara-C聯(lián)用治療老年初治急性髓系白血病臨床療效及安全性差異，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年3月至2013年3月收治的老年初治急性髓系白血病患者130例，隨機(jī)分為A組和B組，每組65例；A組：男38例，女27例;年齡61～74歲，平均年齡(66.14±5.80)歲；依據(jù)FAB分型標(biāo)準(zhǔn)劃分：M1型2例，M2型21例，M3型11例，M4型6例，M5型20例，M6型3例，M7型2例。B組：男35例，女30例;年齡61～76歲，平均年齡(66.30±5.84)歲；依據(jù)FAB分型標(biāo)準(zhǔn)劃分，M1型1例，M2型24例，M3型10例，M4型8例，M5型18例，M6型3例，M7型1例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)染色體檢查及病理活檢確診急性髓系白血病；②ECOG分級(jí)2～4級(jí)[4]；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；④研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑤患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①既往接受誘導(dǎo)方案治療；②Karnofsky<60分；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；④活動(dòng)性出血及凝血功能障礙；⑤嚴(yán)重臟器功能障礙；⑥臨床資料不全。

1.3 治療方法A組患者采用常規(guī)劑量IDA與Ara-C聯(lián)用治療，即IDA(10mg·m-2·d-1，d1～3)+Ara-C(100mg·m-2·d-1，d1～7)；B組患者采用減低劑量IDA與Ara-C聯(lián)用治療，即IDA(8mg·m-2·d-1，d1～3)+Ara-C(100mg·m-2·d-1，d1～7)；2組患者均行2個(gè)療程治療。化療期間如體溫>38.5℃應(yīng)行病原學(xué)培養(yǎng)及肺部影像學(xué)檢查，并給予抗生素對(duì)癥支持；如血紅蛋白≤60g/L或可見(jiàn)心悸乏力癥狀時(shí)應(yīng)給予紅細(xì)胞懸液輸注；如血小板≤20×109/L或可見(jiàn)出血傾向時(shí)應(yīng)給予血小板懸液輸注；如化療結(jié)束后24h內(nèi)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L時(shí)應(yīng)給予粒系集落刺激因子應(yīng)用。

1.4 觀察指標(biāo) (1)術(shù)后隨訪3年，記錄患者無(wú)進(jìn)展生存例數(shù)和總生存例數(shù)，計(jì)算百分比；以治療開(kāi)始至隨訪結(jié)束未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡作為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間判定標(biāo)準(zhǔn)；以治療開(kāi)始至隨訪結(jié)束或死亡作為總生存時(shí)間判定標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)記錄患者總生存時(shí)間，計(jì)算中位值；(3)藥物毒副作用評(píng)價(jià)參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)[4]進(jìn)行，包括惡心嘔吐、脫水、發(fā)熱、肺炎、肝功能損傷及腎功能損傷。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4](1)CR，無(wú)白血病浸潤(rùn)癥狀體征，血紅蛋白≥100g/L(男性)或≥90g/L(女性及兒童)，血小板≥100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，原始粒細(xì)胞或原始單核細(xì)胞+幼單或原始淋巴細(xì)胞+幼淋細(xì)胞比例<5%，且未見(jiàn)白血病細(xì)胞；(2)PR，癥狀體征和血象兩項(xiàng)中一項(xiàng)未達(dá)到CR，原始粒細(xì)胞或原始單核細(xì)胞+幼單或原始淋巴細(xì)胞+幼淋細(xì)胞比例為5%～20%；(3)NR，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？偩徑饴?[(CR+PR)/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較B組患者完全緩解率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者總緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=65，例

注：與A組比較，*P<0.05

2.2 2組患者隨訪無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率比較B組患者隨訪無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率均顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者隨訪無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率比較 n=65,例(%)

注：與A組比較，*P<0.05

2.3 2組患者中位總生存時(shí)間比較A組和B組患者中位總生存時(shí)間分別為21.4個(gè)月和25.9個(gè)月；B組患者中位總生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副作用發(fā)生率比較 2組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)惡心嘔吐、脫水及肝功能損傷發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)熱、肺炎及腎功能損傷發(fā)生率顯著低于A組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者藥物毒副作用發(fā)生率比較 n=65,例(%)

注:與A組比較，*P<0.05

3 討論

急性髓系白血病屬于造血干/祖細(xì)胞惡性克隆性疾病類(lèi)型之一，患者腫瘤細(xì)胞應(yīng)分化停止于早期階段，故其中原始細(xì)胞和早期幼稚細(xì)胞所占比例最大；而此類(lèi)異常細(xì)胞則進(jìn)一步影響骨髓正常造血細(xì)胞分化，加快病情發(fā)展進(jìn)程[5]。急性髓系白血病臨床治療主要依靠誘導(dǎo)緩解化療聯(lián)合緩解后短期高劑量常規(guī)化療方案，從而達(dá)到有效清除白血病腫瘤細(xì)胞的目的[6]。

目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界普遍將標(biāo)準(zhǔn)劑量IDA聯(lián)合Ara-C方案即3+7方案作為急性髓系白血病一線誘導(dǎo)方案[7]；其中IDA是一類(lèi)去除柔紅霉素糖苷基C4 位上甲氧基所形成的新型衍生物，其作用機(jī)制與柔紅霉素相似，主要通過(guò)嵌入腫瘤細(xì)胞DNA而干擾核酸合成而發(fā)揮抗腫瘤作用；已有研究顯示，相較于柔紅霉素，IDA親脂性明顯增加，更易通過(guò)細(xì)胞膜及血腦屏障，且對(duì)多藥耐藥基因表達(dá)不敏感，有助于提高細(xì)胞毒效應(yīng)和避免腦膜白血病發(fā)生[8,9]；同時(shí)IDA體內(nèi)代謝產(chǎn)物亦具有明顯抗腫瘤活性，藥效維持時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)；而阿糖胞苷則可與三磷酸脫氧胞苷競(jìng)爭(zhēng)DNA聚合酶結(jié)合位點(diǎn)，抑制酶活性而阻斷DNA合成進(jìn)程[10]。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用已被證實(shí)可有效提高惡性血液系統(tǒng)腫瘤移植前預(yù)處理強(qiáng)度，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，在延長(zhǎng)生存時(shí)間特別是無(wú)病生存時(shí)間方面效果確切[11]。近年來(lái)大量研究顯示，因年齡、疾病復(fù)發(fā)、身體機(jī)能及耐受性等因素影響，采用常規(guī)劑量IDA用于老年急性髓系白血病患者誘導(dǎo)化療易導(dǎo)致重度骨髓抑制及感染，超過(guò)25%患者無(wú)法耐受而中斷治療，嚴(yán)重影響疾病緩解和生存時(shí)間改善效果[12]。鑒于以上問(wèn)題，對(duì)于老年急性髓系白血病患者采用更低劑量IDA輔助誘導(dǎo)化療越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，但減低劑量是否會(huì)對(duì)臨床療效帶來(lái)不利影響尚存在較大爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示，B組患者完全緩解率，隨訪無(wú)進(jìn)展生存率及隨訪總生存率均顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組患者中位總生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證實(shí)減低劑量IDA聯(lián)合Ara-C用于老年初治急性髓系白血病治療在控制病情進(jìn)展，提高遠(yuǎn)期生存率及延長(zhǎng)生存時(shí)間方面優(yōu)勢(shì)明顯；有研究顯示，年齡和全身功能狀態(tài)是影響急性髓系白血病近遠(yuǎn)期療效重要因素之一[13]；而老年患者因身體機(jī)能下降，且常合并多種慢性疾病，常規(guī)劑量化療方案應(yīng)用常導(dǎo)致機(jī)體反應(yīng)敏感性較差，部分甚至無(wú)法耐受而終止治療，筆者認(rèn)為這可能是導(dǎo)致常規(guī)劑量IDA聯(lián)合Ara-C方案臨床療效欠佳關(guān)鍵原因。而B(niǎo)組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)熱、肺炎及腎功能損傷發(fā)生率顯著低于A組(P<0.05)，則說(shuō)明老年初治急性髓系白血病治療過(guò)程中降低IDA用量有助于降低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性符合臨床需要，與以往研究結(jié)論[14]相一致。

綜上所述，相較于常規(guī)劑量IDA，減低劑量IDA與Ara-C聯(lián)用治療老年初治急性髓系白血病可有效提高完全緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且有助于降低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但鑒于入選樣本量少，隨訪時(shí)間短及單一中心等因素限制，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.02.026

435000 湖北省黃石市,鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院血液內(nèi)科

柯金勇，435000 湖北省黃石市,鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院血液內(nèi)科；

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1002-7386(2017)02-0249-03

2016-07-28)