楊洪清 羅飏

·論著·

基質(zhì)金屬蛋白酶在腦出血發(fā)生發(fā)展中的作用及腦出血治療預(yù)后分析

楊洪清 羅飏

目的 探討基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白-9(MMP-9)在腦出血發(fā)生發(fā)展中的作用，并分析腦出血預(yù)后的影響因素。方法 選取50例腦出血患者作為腦出血組，體檢者50例作為正常對(duì)照組，應(yīng)用ELISA方法測(cè)定患者發(fā)病后各時(shí)間段的血清MMP-2和MMP-9含量，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者腦血腫、水腫體積，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)分量表(NIHSS)評(píng)分評(píng)定患者神經(jīng)功能缺損情況，并對(duì)預(yù)后的可能因素進(jìn)行分析。結(jié)果 與正常組相比，腦出血組患者出血后1、3、7、14 d點(diǎn)的MMP-2和MMP-9含量均明顯增高(P<0.05)；發(fā)病后7d和14d時(shí)MMP-9的含量與腦水腫體積呈正相關(guān)(r值分別為0.079、0.220,P<0.05)；腦血腫量、手術(shù)時(shí)機(jī)與腦出血患者的近期預(yù)后相關(guān)(P<0.05)，手術(shù)時(shí)機(jī)與遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論MMP-9的過表達(dá)與腦出血后的水腫形成密切相關(guān)，腦血腫體積、手術(shù)時(shí)機(jī)可作為預(yù)測(cè)腦出血患者預(yù)后的因素。

腦出血；基質(zhì)金屬蛋白酶；預(yù)后

腦出血是發(fā)病率和致死率均較高的腦血管疾病，目前無有效的治療方法[1]。研究表明，顱內(nèi)血腫及出血灶周圍的腦水腫是腦出血預(yù)后不良的主要原因[2]。因此腦出血后的微創(chuàng)錐顱治療以清除血腫是目前最常用的治療方法[3]。動(dòng)物和少量臨床試驗(yàn)表明，基質(zhì)金屬蛋白酶在腦出血后的血腫形成中起主要作用[4，5]。本研究通過監(jiān)測(cè)腦出血后基質(zhì)金屬蛋白酶的含量及腦血腫、水腫、預(yù)后等，觀察MMP-2和MMP-9在腦出血發(fā)生發(fā)展中的作用，并分析腦出血預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究的對(duì)象包括腦出血組和正常對(duì)照組患者，腦出血組選取我院2011年8月至2014年8月期間在神經(jīng)科就診的50例腦出血患者作為研究對(duì)象，所有患者經(jīng)顱腦CT證實(shí)，其中男26例，女24例；年齡45～77歲，平均年齡(58.4±8.9)歲；高血壓病史32例，高血壓病程3～11年，平均(5.1±1.8)年；糖尿病病史3例，吸煙患者6例。同時(shí)選取同期我院體檢中心的體檢者50例作為正常對(duì)照組，其中男25例，女25例；年齡43～77歲，平均年齡(57.5±9.1)歲；有高血壓病史26例，病程3～11年，平均(5.3±1.9)年；糖尿病病史5例，吸煙4例。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分:對(duì)腦出血患者在治療前和治療后14 d采用美國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)分量表(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)定[6]。

1.2.2 腦血腫及腦水腫體積測(cè)定:腦血腫和腦水腫體積的計(jì)算均按照多田氏公式計(jì)算[7]，其中腦血腫體積測(cè)定主要依據(jù)腦出血患者入院時(shí)和發(fā)病14 d時(shí)的顱腦CT結(jié)果；腦水腫體積測(cè)定主要依據(jù)發(fā)病14 d的頭顱CT結(jié)果，即水腫體積=水腫帶體積-發(fā)病時(shí)血腫體積。

1.2.3 血清基質(zhì)金屬蛋白酶含量測(cè)定:腦出血組患者在發(fā)病后1、3、7、14 d分別采集靜脈血，正常對(duì)照組患者在體檢時(shí)采集靜脈血，分離血清后置于-20℃保存?zhèn)溆??；|(zhì)金屬蛋白酶2、9(MMP-2、MMP-9)含量采用ELISA法測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素分析時(shí)，采用多因素Logistic回歸分析法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組血清中基質(zhì)金屬蛋白酶含量比較 與正常對(duì)照組相比，腦出血患者血清中MMP-2含量在發(fā)病后1d和3d均明顯增高(P<0.05)，其中發(fā)病后1d的含量達(dá)高峰，隨著發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)MMP-2的含量逐漸接近降低。與正常對(duì)照組相比，腦出血患者血清中MMP-9的含量在發(fā)病后1～14d均明顯增高(P<0.05)，其中發(fā)病后3d的含量達(dá)到高峰。見表1。

項(xiàng)目正常對(duì)照組腦出血后1d腦出血后3d腦出血后7d腦出血后14dMMP-224.09±8.70112.34±32.75*55.07±24.15*25.81±14.3622.08±9.15MMP-935.68±14.1298.73±80.36*160.43±86.25*133.85±58.72*108.38±62.24*

注：與正常對(duì)照組比較,*P<0.05

2.2 血清中基質(zhì)金屬蛋白酶含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評(píng)分的關(guān)系比較 腦出血后各時(shí)間段的MMP-2含量均與血腫體積、NIHSS評(píng)分、水腫體積不相關(guān)，腦出血后第7天和14天的MMP-9含量與腦水腫體積呈正相關(guān)(P<0.05)，但MMP-9含量與血腫體積、NIHSS評(píng)分不相關(guān)(P>0.05)。見表2、3。

表2 腦出血組患者血清MMP-2含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評(píng)分的關(guān)系比較

表3 腦出血組患者血清MMP-9含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評(píng)分的關(guān)系比較

2.3 影響腦出血預(yù)后的因素分析 將腦出血患者的年齡、發(fā)病時(shí)腦血腫量、手術(shù)時(shí)機(jī)作為影響腦出血的可能因素，將各因素進(jìn)行賦值，采用多因素Logistic回歸分析法分析各因素對(duì)腦出血患者近期預(yù)后(手術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的死亡率)和遠(yuǎn)期預(yù)后(手術(shù)后6個(gè)月日常生活活動(dòng)能力，其中1～3級(jí)為良好，4～5級(jí)為不良)。結(jié)果顯示，腦出血患者的血腫量和發(fā)病后的手術(shù)時(shí)機(jī)是影響患者近期預(yù)后的因素，手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后有明顯影響。見表4、5。

3 討論

腦出血后腦水腫的形成是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，表現(xiàn)為腦組織中水分增加，顱內(nèi)壓增高而加重微循環(huán)障礙，從而使得腦水腫進(jìn)一步加重，形成發(fā)病后的惡性循環(huán)[8]。因此，明確腦水腫的原因是腦出血治療的重要任務(wù)。目前的研究表明，血腦屏障的功能紊亂是導(dǎo)致腦組織水分增多的關(guān)鍵原因，而基質(zhì)金屬蛋白酶的活化是破壞血腦屏障的重要因素[9,10]?；|(zhì)金屬蛋白酶家族中，正常狀態(tài)下MMP-2和MMP-9在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中是低表達(dá)的，且MMP-2的表達(dá)高于MMP-9，病理狀態(tài)下因與組織抑制因子之間的平衡被打破而出現(xiàn)過度表達(dá)[11,12]。本研究通過與正常組相比也發(fā)現(xiàn)，腦出血患者發(fā)病后血清中的MMP-2和MMP-9的含量均明顯升高(P<0.05)。

表4 影響腦出血患者預(yù)后的因素及賦值

表5 腦出血患者預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

有報(bào)道稱，腦出血患者血清MMP-9含量的升高與血腫周圍的水腫體積密切相關(guān)，MMP-9可通過增加血腦屏障的通透性以加重腦水腫程度，而給予MMP-9的抑制劑后可明顯減輕腦水腫[13,14]。本研究將血清MMP-9含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評(píng)分比較發(fā)現(xiàn)，腦出血后第7天和14天的MMP-9含量與腦水腫體積呈正相關(guān)(P<0.05)，但與血腫體積、神經(jīng)功能缺損程度不相關(guān)。此結(jié)果提示我們，腦出血后可通過降低MMP-9的含量來防治腦水腫的加重。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后第1天MMP-2含量達(dá)到高峰，隨后逐漸下降，同時(shí)通過將血清中MMP-2含量與腦血腫、水腫體積及NIHSS評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，MMP-2含量與三者均不相關(guān)。該研究結(jié)果與其他學(xué)者的研究[15,16]相一致，推測(cè)MMP-2可能在腦出血后的腦組織修復(fù)中起作用。

此外，本研究對(duì)影響腦出血患者的可能因素進(jìn)行了分析，我們并未發(fā)現(xiàn)年齡與患者預(yù)后之間的關(guān)系，發(fā)病時(shí)患者的出血量對(duì)患者的近期預(yù)后有明顯影響，但對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后并未有顯著影響。因此發(fā)病后的血腫量可用來評(píng)估患者的近期預(yù)后情況，這一結(jié)果與很多學(xué)者的研究結(jié)果[17,18]一致。發(fā)現(xiàn)腦出血后的手術(shù)時(shí)機(jī)會(huì)影響患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后效果。超早期手術(shù)可能通過減少出血后的血腫壓迫及隨后的化學(xué)性刺激而阻斷腦組織的進(jìn)一步損害，從而起到腦保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)外有很多學(xué)者的研究與本研究結(jié)果相同，然而也有學(xué)者對(duì)超早期手術(shù)的預(yù)后影響有不同看法，這可能與超早期手術(shù)的病例中多為危重患者有關(guān)[19,20]。因此，有關(guān)手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)患者預(yù)后的影響還有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，腦出血患者血清中MMP-2和MMP-9含量升高，但MMP-9含量與腦出血患者水腫體積關(guān)系密切，MMP-2可能與出血后腦組織修復(fù)有關(guān)，密切監(jiān)測(cè)腦出血患者血清MMP-9含量有利于動(dòng)態(tài)觀察腦出血患者病情。臨床上可通過分析腦血腫體積和選擇手術(shù)時(shí)機(jī)作為預(yù)測(cè)腦出血患者預(yù)后的因素。

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The role of matrix metalloproteinases in the pathogenesis and development of cerebral hemorrhage and the influencing factors on prognosis of cerebral hemorrhage

YANGHongqing*,LUOYang.

*DepartmentofNeurology,TheFirstHospitalofLaohekouCity,Hubei,Laohekou441800,China

Objective To investigate the role of matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) in the pathogenesis and development of cerebral hemorrhage,and to analyze the influencing factors on prognosis of cerebral hemorrhage.Methods Fifty patients with cerebral hemorrhage were served as cerebral hemorrhage group,and 50 healthy subjects were served as control group. The levels of MMP-2 and MMP-9 in different time points after disease attack were detected by ELISA,meanwhile, patient’s cerebral hematoma and cerebral edema volume were observed, and neurologic impairment status was evaluated according to NIHSS score,moreover,the possible influencing factors on patient’s prognosis were analyzed.Results As compared with those in control group,the levels of MMP-2 and MMP-9 in cerebral hemorrhage group were significantly increased on 1d,3d,7d,14d after cerebral hemorrhage (P<0.05).ThelevelsofMMP-9on7d,14daftercerebralhemorrhagewerepositivelycorrelatedtocerebraledemavolume(r=0.079, 0.220,respectively,P<0.05).Moreoverthecerebraledemavolumeandsurgeryopportunitywerecloselycorrelatedtoshort-termprognosisofpatients(P<0.05),besides,surgeryopportunitywascloselyrelatedwithlong-termprognosisofpatients(P<0.05).Conclusion The over-expression of MMP-9 is closely related with the formation of edema after cerebral hemorrhage,and cerebral edema volume and surgery opportunity can be regarded as the indexes to predict the prognosis of patients with cerebral hemorrhage.

cerebral hemorrhage; matrix metalloproteinases; prognosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.02.013

441800 湖北省老河口市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(楊洪清),口腔科(羅飏)

羅飏，441800 湖北省老河口市第一醫(yī)院口腔科；

E-mail:hyjj12321@163.com

R

A

1002-7386(2017)02-0211-03

2016-08-18)