李紅 呂志強(qiáng) 梁瑞韻

慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的研究進(jìn)展

李紅 呂志強(qiáng) 梁瑞韻

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一組呼吸道的慢性炎癥性疾病，發(fā)生于吸煙、有毒顆粒等吸入后，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的不可逆性氣流受限。它是全球發(fā)病率最高的肺部疾病，至2020年將成為世界第三大致死病因[1]。大量證據(jù)表明慢阻肺是一種全身性疾病，其臨床表現(xiàn)除了肺部炎癥外，還涉及一系列的肺外表現(xiàn)，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、肺癌、代謝綜合征、抑郁等，其中心血管疾病是慢阻肺患者最常見的致死原因。研究證實(shí)1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)每下降10%，則增加28%的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和20%非致命心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[2]。慢阻肺患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR 2.46，95%CI 2.02-3.0)，其中包括缺血性心臟病、心律失常、心力衰竭、肺循環(huán)疾病及動(dòng)脈血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較對照組高2至5倍[3]。而慢阻肺與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)，除了兩者的共同危險(xiǎn)因素：年齡、性別、吸煙、遺傳易感性；還可能涉及多種機(jī)制參與其中。在這篇綜述中，我們探討慢阻肺合并心血管疾病的可能機(jī)制，并探索將來的治療方向。

慢阻肺與心血管疾病之間的可能機(jī)制

一、全身性炎癥

吸煙是慢阻肺最重要的危險(xiǎn)因素，當(dāng)呼吸道黏膜暴露于香煙或其他有害顆粒后，即引發(fā)呼吸道的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為小氣道管腔中炎性粘液的累積及管壁厚度增加，并伴有中性粒細(xì)胞增加，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的增多，這種炎癥反應(yīng)即使在戒煙后也一直持續(xù)存在。大量研究發(fā)現(xiàn)，除了肺部的炎癥，慢阻肺患者還普遍出現(xiàn)循環(huán)中炎癥標(biāo)記物的明顯升高，如CRP, IL-6, IL-8, TNF-α、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等均明顯升高[4]，提示患者存在全身性的炎癥反應(yīng)，而這種全身性炎癥反應(yīng)，是來自肺部炎癥介質(zhì)的“溢出”還是慢阻肺合并癥的一種全身性反應(yīng)，現(xiàn)在尚未有定論。全身性炎癥反應(yīng)參與慢阻肺的肺外表現(xiàn)，如骨骼肌功能障礙、骨質(zhì)疏松癥等，尤其是增加患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一個(gè)大型的隨訪研究[5]中發(fā)現(xiàn)，炎癥標(biāo)志物CRP、Fbg、WBC升高的慢阻肺患者出現(xiàn)缺血性心臟病、心肌梗死、心臟衰竭、Ⅱ型糖尿病、肺癌、肺炎、肺栓塞、髖部骨折、抑郁癥等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，其中多因素調(diào)整后心血管疾病相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比分別為：缺血性心臟病2.19(95%CI：1.48-3.23)、心肌梗死2.32(95%CI 1.34-4.04)，心力衰竭2.63(95%CI 1.71-4.04)。全身性炎癥反應(yīng)增加心血管疾病的發(fā)生，一個(gè)非常重要的途徑是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，這點(diǎn)目前已經(jīng)得到公認(rèn)。動(dòng)脈粥樣硬化的過程啟始于炎癥所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，活化的T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞刺激細(xì)胞因子的釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加，指導(dǎo)循環(huán)中白細(xì)胞附壁并遷移至血管內(nèi)膜；炎癥環(huán)境中單核/巨噬細(xì)胞清道夫受體表達(dá)增加，增加脂質(zhì)的攝取促進(jìn)泡沫細(xì)胞的發(fā)育；細(xì)胞因子如IL-1，IL-6，TNF-α還能促進(jìn)粥樣斑塊的形成物質(zhì)的沉積，共同推動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子CRP可通過對一氧化氮復(fù)合酶抑制作用影響血管內(nèi)皮功能；以及抑制纖溶酶原激活物的生成，損害內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶功能，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后血栓形成。

二、氧化應(yīng)激

慢阻肺患者肺部氧化劑來源包括外源性的空氣污染、香煙煙霧中各種氧化顆粒，以及炎癥激活后中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性活性氧和氮(RONS)等。各種氧化劑在體內(nèi)不斷聚積，和/或肺內(nèi)抗氧化劑的不斷消耗、抗氧化酶活性降低，使肺內(nèi)出現(xiàn)氧化-抗氧化防御系統(tǒng)的失衡，發(fā)生氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致組織損傷，這在慢阻肺的進(jìn)展及其合并癥的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。這種氧化-抗氧化失衡在AECOPD期尤為明顯，表現(xiàn)為總氧化狀態(tài)(TOS)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)和丙二醛(MDA)等氧化產(chǎn)物的增加，總抗氧化狀態(tài)(TAS)水平、超氧化物歧化酶活性的顯著降低[6]。目前氧化應(yīng)激的持續(xù)增高被認(rèn)為是影響慢阻肺患者氣道和全身炎癥反應(yīng)持續(xù)的主要因素，且氧化應(yīng)激與肺部炎癥有著明確的相互促進(jìn)關(guān)系[7]：氧化劑可減弱中性粒細(xì)胞的變形能力，通過激活組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶解開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)多個(gè)炎癥基因的表達(dá)，以及激活核因子-κB和激活蛋白-1(AP-1)等胞內(nèi)信號通路調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)釋放，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，而募集、活化的中性粒細(xì)胞釋放ROS加重組織損傷。氧化修飾的核酸，蛋白質(zhì)和脂類有助于疾病的發(fā)展，如氧化應(yīng)激的增強(qiáng)除了可直接造成肺損傷或誘導(dǎo)各種細(xì)胞反應(yīng)，還影響細(xì)胞外基質(zhì)和血管的重塑，抗蛋白酶失活，細(xì)胞早衰，粘液分泌增加，激素抵抗增強(qiáng)，以及促進(jìn)血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡及心肌收縮力降低，影響左心室重構(gòu)[8-9]。慢阻肺患者氧化應(yīng)激的增強(qiáng)不僅是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還參與了慢阻肺其他并發(fā)癥的發(fā)展，如骨質(zhì)疏松癥和抑郁癥等。

三、血管功能障礙

這是心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要的機(jī)制，它先于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，包括血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化。慢阻肺患者的肺血管內(nèi)皮功能障礙早已得到公認(rèn)，近期亦有證據(jù)表明，血管內(nèi)皮功能障礙可能存在于全身循環(huán)中。Parul Khare等通過外周血管閉塞后反應(yīng)性充血的脈搏波形變化發(fā)現(xiàn)，在指端血管閉塞解除后的第一、第二和第三分鐘，慢阻肺患者脈搏波振幅(PWA)變化不明顯，且PWA的最大變化幅度和速率較對照組下降。脈搏波傳導(dǎo)時(shí)間(PTT)，在反應(yīng)性充血的第三分鐘也較基線平均值降低，提示血管反應(yīng)性下降[10]。另一方面，慢阻肺患者內(nèi)皮依賴性和內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能也受損[11-12]，在慢阻肺穩(wěn)定期患者中，血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(FMD)和氮介導(dǎo)的肱動(dòng)脈擴(kuò)張均較對照組降低，且FMD與氣流阻塞及肺氣腫的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這種血管功能障礙的發(fā)生可能與全身性炎癥有關(guān)，這一點(diǎn)在體外實(shí)驗(yàn)中得到支持，炎癥標(biāo)志物CRP能明顯下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶，從而導(dǎo)致NO生物活性的下降[13]。另外，Ives等[14]發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者口服抗氧化劑后急性血管功能可恢復(fù)，抗氧化能力改善，表明氧化應(yīng)激也可能參與調(diào)解慢阻肺患者的血管功能障礙。動(dòng)脈血管硬化也是慢阻肺患者發(fā)生高血壓及心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。大量研究證實(shí)，慢阻肺患者的動(dòng)脈硬化程度增加，中央動(dòng)脈硬化的動(dòng)脈脈搏波速度(PWV)明顯升高，尤其是在GOLD 3-4級的患者中[15]。在一項(xiàng)針對15877例對象主動(dòng)脈僵硬度PWV與未來的臨床事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈PWV每增加1m/s，總心血管事件、心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率分別增加14%，15%，和15%[16]。動(dòng)脈硬化的增高不僅與年齡、血壓、代謝性疾病等有關(guān)，在慢阻肺患者中，氣流限制、缺氧、全身性炎癥、氧化應(yīng)激和高交感神經(jīng)張力都參與了血管重塑和動(dòng)脈硬化的進(jìn)展[17]。此外，循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)降低，導(dǎo)致在肺和血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)的失敗，也是慢阻肺患者血管功能異常的另一原因[18]。

四、血小板活化與凝血

慢阻肺患者的心血管疾病死亡率和動(dòng)、靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，部分源于循環(huán)中血小板的活化與凝血功能的改變。盡管一些對慢阻肺患者血小板活化的指標(biāo)平均血小板體積(MPV)的研究結(jié)果存在分歧，但是近期的較多研究皆認(rèn)為，香煙煙霧暴露后，慢阻肺患者血小板激活導(dǎo)致MPV水平增加，并在急性發(fā)作期血小板活化的進(jìn)一步明顯增加，MPV在急性加重期和恢復(fù)期都與高敏C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，在恢復(fù)期與患者肺功能嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，且與至少一個(gè)心血管疾病的共存相關(guān)[19-20]。慢阻肺患者血小板活化與凝血功能的增強(qiáng)，除了血小板的形狀變化如MPV的增高，還表現(xiàn)為血漿sP-選擇素表達(dá)升高，血小板-單核細(xì)胞聚集體增加，以及循環(huán)中組織因子促凝活性(TF-PCA)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)的基礎(chǔ)水平也明顯升高[21]。慢阻肺患者的血小板活化可能與全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激相關(guān)，循環(huán)炎癥細(xì)胞激活和炎癥介質(zhì)水平升高，以及缺氧，特別是在外周組織的缺氧，可能引發(fā)骨髓刺激或增加較小血小板的封存效應(yīng)。這種血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)和炎癥狀態(tài)有利于內(nèi)皮細(xì)胞激活和粥樣硬化斑塊的形成，導(dǎo)致血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，慢阻肺患者的纖維蛋白凝塊的性質(zhì)亦改變，其結(jié)構(gòu)更致密，更耐溶解，而他汀類藥物正因?yàn)槠淇寡缀涂寡ㄐ纬傻淖饔媚苡行Ц淖兝w維蛋白凝塊這一特性，常用于慢阻肺的管理[22]。

五、缺氧

慢阻肺患者均存在不同程度的缺氧，尤其是在重度慢阻肺患者以及慢阻肺急性加重期為著。在缺氧條件下，血管內(nèi)膜巨噬細(xì)胞中泡沫細(xì)胞的生成增加，同時(shí)缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α出現(xiàn)過表達(dá)，增加巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)含量，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。目前，缺氧已被證明從多個(gè)方面影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，包括增強(qiáng)炎癥，氧化應(yīng)激，上調(diào)細(xì)胞表面粘附分子和血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力改變等。動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[23]，大鼠心肌組織的脂質(zhì)過氧化物酶水平增加，抗氧化超氧化物歧化酶水平降低，表明低氧環(huán)境下氧化應(yīng)激增強(qiáng)。Sabit R等對20例穩(wěn)定期的輕度慢阻肺患者隨機(jī)分組，分別接受醫(yī)用空氣或高氮含量氣體吸入，2小時(shí)后患者血凝血酶抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、凝血酶原片段1+2及IL-6較對照組升高，這項(xiàng)研究證實(shí)短期缺氧能促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)，同時(shí)增加凝血激活[24]。炎癥和氧化應(yīng)激促進(jìn)細(xì)胞粘附分子上調(diào)，炎癥細(xì)胞附著到光滑的內(nèi)皮細(xì)胞表面，促進(jìn)血栓的形成。一項(xiàng)來自愛丁堡的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)[25]，健康男性受試者氧飽和度降低至80% 1小時(shí)，則出現(xiàn)心率增快、心臟指數(shù)增加及動(dòng)脈反射波增強(qiáng)指數(shù)反應(yīng)性降低，該研究表明，在健康人群經(jīng)歷急性短期的缺氧后出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力改變，同理可以推測于慢阻肺病患者，經(jīng)歷長時(shí)間缺氧可能促使其心血管疾病的發(fā)生。此外，缺氧也影響腎臟血循環(huán)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，增加外周血管收縮和氧化應(yīng)激。

六、交感神經(jīng)過度激活

交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性(SNS)也可能參與了慢阻肺患者心血管疾病的發(fā)生發(fā)展的過程，盡管該影響尚未得到廣泛的認(rèn)識。慢阻肺患者交感神經(jīng)過度激活，最直接的原因可能源于低氧對外周化學(xué)感受器敏感性的影響，以及神經(jīng)體液機(jī)制的激活。早期已有研究通過檢測靜息心率、心率變異性、壓力反射敏感性、血兒茶酚胺水平等變化，發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者交感神經(jīng)活性升高。近期一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者的平均靜息心率較對照組增加，心率變異性降低；且靜息心率與患者氣流受限和疾病嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[26]。交感神經(jīng)過度興奮可促進(jìn)左心室肥厚、動(dòng)脈硬化、高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生，其中動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生主要源于其對血管內(nèi)皮功能的影響[27]。在正常生理?xiàng)l件下，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒張因子和交感神經(jīng)末梢釋放的收縮因子共同作用于血管平滑肌細(xì)胞，以維持適當(dāng)?shù)难軓埩?。交感神?jīng)過度激活破壞該平衡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。不僅如此，SNS的過度激活，還可能會(huì)通過升高的兒茶酚氨誘發(fā)巨噬細(xì)胞進(jìn)入血管腔，以及增加內(nèi)皮細(xì)胞攝取低密度脂蛋白等方面，共同促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[28]。此外，交感神經(jīng)過度興奮可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生，盡管其機(jī)制目前尚未被完全了解，Zipes等[29]提出其中可能的機(jī)制是交感神經(jīng)遞質(zhì)的濃度增加，加劇心肌細(xì)胞電重構(gòu)的空間異質(zhì)性，出現(xiàn)心肌電活動(dòng)的不穩(wěn)定；以及交感神經(jīng)過度活躍增強(qiáng)動(dòng)脈收縮和血小板聚集，心肌細(xì)胞缺血影響其電活動(dòng)。

七、蛋白酶/抗蛋白酶失衡

蛋白酶/抗蛋白酶在正常機(jī)體環(huán)境中維持于動(dòng)態(tài)平衡，共同保證損傷組織的正常修復(fù)。目前一些研究認(rèn)為蛋白酶/抗蛋白酶失衡，與炎癥和ROS的累積密切相關(guān)，煙霧暴露增加慢阻肺患者肺部炎癥，進(jìn)而激活肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、組織蛋白酶等。這些蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，彈性纖維和膠原蛋白，降解產(chǎn)物對炎性細(xì)胞的趨化作用進(jìn)一步加重肺損傷[30-31]。蛋白酶的增多和/或抗蛋白酶的絕對或相對減少，不僅導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)的破壞，促進(jìn)肺氣腫的發(fā)展，還增加動(dòng)脈壁彈性蛋白降解，加速動(dòng)脈硬化的發(fā)生。大量研究已證實(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶(尤其是MMP-2，MMP-9)，作為血管彈性蛋白降解的關(guān)鍵酶，在慢阻肺患者肺組織、肺泡巨噬細(xì)胞及循環(huán)中明顯升高。在最近的一項(xiàng)研究中[32]，盡管沒有找到彈性蛋白降解和肺氣腫嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)證據(jù)，但是Rabinovich等發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并心血管疾病患者的彈性蛋白降解產(chǎn)物血漿鎖鏈素(pDES)的水平較明顯升高，且與主動(dòng)脈股動(dòng)脈PWV相關(guān)，證實(shí)彈性蛋白的降解參與動(dòng)脈硬化的發(fā)展。在另一個(gè)關(guān)于動(dòng)脈僵硬度和彈性蛋白酶活性的較大隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)，單純性收縮期高血壓患者主動(dòng)脈和肱動(dòng)脈PWV、MMP-9、MMP-2、和血清彈性蛋白酶活性(SEA)均較對照組增加，且MMP-9水平主動(dòng)脈和肱動(dòng)脈PWV顯著線性正相關(guān)，即使在年輕健康對照組中，MMP-9和SEA也與主動(dòng)脈PWV獨(dú)立相關(guān)，進(jìn)一步表明彈性蛋白酶包括MMP-9可能參與動(dòng)脈硬化和高血壓的發(fā)展過程[33]。

八、加速老化

細(xì)胞衰老不僅導(dǎo)致皮膚的皺縮和骨質(zhì)疏松，還在肺氣腫方面起著決定性作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，隨著老化的進(jìn)展，健康人亦可發(fā)生肺功能的進(jìn)行性下降、遠(yuǎn)端肺組織的彈性降低，形成老年性肺氣腫表現(xiàn)，這或許可以解釋慢阻肺在65歲以上人群中發(fā)病率更高的原因。端粒長度隨細(xì)胞周期而縮短，達(dá)到一個(gè)臨界值，則出現(xiàn)細(xì)胞衰老凋亡，故端粒的長度是生物生理年齡的良好反映。不少臨床研究發(fā)現(xiàn)，不論年齡、性別、吸煙史、BMI及肺功能情況，慢阻肺患者的循環(huán)白細(xì)胞端粒長度明顯縮短[34]。在最近的一項(xiàng)薈萃分析[35]中也觀察到，端粒長度與慢阻肺患者的肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC呈正相關(guān)，證實(shí)細(xì)胞的加速老化參與了慢阻肺的發(fā)展。除了循環(huán)白細(xì)胞，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊血管內(nèi)皮細(xì)胞中也檢測到端粒長度的縮短，而一些觀點(diǎn)則認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞本身的增殖極低，其根本上來源于造血干細(xì)胞(HSC)內(nèi)端粒的縮短。全身性炎癥和氧化應(yīng)激所致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，內(nèi)皮祖細(xì)胞即從造血干細(xì)胞(HSC)中分化，遷移至血管損傷部位進(jìn)行修復(fù)，故HSC端粒的縮短反映了內(nèi)皮祖細(xì)胞儲(chǔ)備的修復(fù)能力下降[36]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與祖細(xì)胞修復(fù)能力之間的失衡，共同促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的發(fā)生，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。因此，細(xì)胞的加速老化也參與了慢阻肺患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

治療干預(yù)的影響

慢阻肺本身作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，早期治療干預(yù)慢阻肺，對于減少并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)，作為慢阻肺疾病治療常規(guī)方式，能減少慢阻肺的急性發(fā)作頻率，且使用ICS能降低65歲以上的患者在慢阻肺急性發(fā)作入院后90天內(nèi)的死亡率，尤其是心血管疾病的死亡率[37]。β受體激動(dòng)劑，因其潛在的心血管興奮作用，既往被慎用于慢阻肺合并心血管疾病的患者，而近些年來的眾多研究發(fā)現(xiàn)，高選擇性的β2受體激動(dòng)劑是十分安全的。Wilchesky等[38]通過一個(gè)大型的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，使用短效(RR，1.27；95% CI，1.03-1.57)或長效(RR，1.47；95% CI，1.01-2.15)的β激動(dòng)劑均會(huì)輕度增加慢阻肺患者心律失常的發(fā)生，尤其是新近使用該類藥物。而TORCH試驗(yàn)[39]中，不同組患者分別接受安慰劑、沙美特羅、氟替卡松或兩者聯(lián)合治療3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們的心血管不良事件發(fā)生率分別為24.2%，22.7%、24.3%、20.8% 。這些數(shù)據(jù)表明，單獨(dú)使用沙美特羅或聯(lián)合使用沙美特羅加氟替卡松，均不增加患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)?？鼓憠A能受體阻滯劑，尤其是噻托溴銨的使用對心血管方面的安全性，在之前的多項(xiàng)研究中存有一些爭議。在一個(gè)大型的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)UPLIFT[40]中發(fā)現(xiàn)，使用噻托溴銨粉吸入劑的患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.71,0.52-0.99)和心源性死亡率(HR 0.86,0.75-0.99)明顯降低，認(rèn)為慢阻肺患者使用噻托溴銨是可以從中獲益的。然而，另一個(gè)薈萃分析[41]卻發(fā)現(xiàn)，吸入噻托溴銨氣霧劑將增加慢阻肺患者52%的致死風(fēng)險(xiǎn)，且死亡率隨噻托溴銨吸入劑量的增加而增加。為明確上述結(jié)論的相反是否源于所用藥物劑型的不同，遂進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)TIOSPIR[42]對這兩者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩者的致死風(fēng)險(xiǎn)并無明顯區(qū)別，總的來說，噻托溴銨對于慢阻肺患者是安全的。

針對慢阻肺患者合并心血管疾病的治療原則，2016 年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議：慢阻肺診斷、治療與預(yù)防全球策略》中明確提出：在慢阻肺患者合并缺血性心臟病、心衰、房顫、高血壓等心血管合并癥時(shí)，這些合并癥的治療需按照各自的治療指南進(jìn)行，慢阻肺患者無需其他特別的處理，在藥物選擇時(shí)，選擇性的β1受體阻滯劑是非常安全的，即使對于嚴(yán)重的慢阻肺患者來說，也是利大于弊的。另一方面，合并心血管疾病的慢阻肺患者在慢阻肺治療方面也無需區(qū)別于無合并癥的患者，盡管沒有大型的長期隨訪研究支持，不少臨床經(jīng)驗(yàn)仍建議在治療合并心血管疾病的慢阻肺患者時(shí)，應(yīng)避免使用大劑量的β2受體激動(dòng)劑，在應(yīng)用β受體激動(dòng)劑時(shí)也應(yīng)密切關(guān)注患者的病情，尤其是在嚴(yán)重心衰的患者中。不過，GOLD指南也表明，這一治療原則主要用于管理慢阻肺患者及穩(wěn)定的合并癥患者，可能并不適用于所有合并癥及所有病人。

小 結(jié)

慢阻肺與心血管合并癥之間的聯(lián)系涉及全身性炎癥、氧化應(yīng)激、缺氧、血小板功能改變、血管功能障礙、交感神經(jīng)過度激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多種機(jī)制的參與，它們彼此之間的關(guān)系也錯(cuò)綜復(fù)雜。目前尚需要大量的前瞻性干預(yù)研究，來協(xié)助明確各種機(jī)制的因果關(guān)聯(lián)及在疾病發(fā)病過程中所占的比重，以便針對性作出臨床治療決策，降低慢阻肺患者的心血管疾病發(fā)病率及死亡率，顯著改善患者預(yù)后。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.043

青年科學(xué)基金項(xiàng)目(No 81000015)

510000 廣東 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院呼吸內(nèi)科

梁瑞韻，E-mail:viennaliang@126.com

2016-08-11]