郭利利 蘇迪 徐夢林 趙明

吸入藥物對慢性阻塞性肺疾病患者焦慮和抑郁情緒影響的研究

郭利利1蘇迪2徐夢林1趙明1

目的 探討吸入藥物對慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)患者焦慮和抑郁情緒的影響。方法 選擇2013年1月-2015年12月就診的慢阻肺患者64例，根據用藥方案將慢阻肺患者分為吸入性糖皮質激素/長效β2受體激動劑(ICS/LABA)組(A組，n=30)、未用ICS/LABA組(B組，n=34)、長效抗膽堿能(LAMA)組(C組，n=23)和未用LAMA組(D組，n=41)。并結合病例詳細記錄所有慢阻肺患者的年齡、身高、體重、吸煙史、婚姻狀況、受教育程度、工作狀態(tài)、收入情況、被動吸煙情況、焦慮和抑郁檢查或治療情況，采用醫(yī)院焦慮抑郁評分量表(HADS)評價患者治療前及治療后4周、12周的焦慮及抑郁狀況，并采用廣義線性混合模型(GLMM)評估吸入藥物與HADS評分關系。結果 慢阻肺患者人口統(tǒng)計學特征結果顯示A組、B組之間與C組、D組之間在性別、年齡、婚姻狀況、文化程度、工作狀況和月收入狀況方面無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，研究數據具有可比性。14.06%的慢阻肺患者曾經檢查過焦慮及抑郁狀況，但僅有4.69%患者曾經接受治療。64例慢阻肺患者HADS-A總分在治療4周、12周后與治療前有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；B組HADS-D總分在治療4周后與治療前有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。但GLMM模型結果顯示ICS、LABAs處方組和LAMAs處方組在治療4周、12周后，HADS評分方面無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結論 吸入藥物ICS、LABA、LAMA治療4周、12周后對慢阻肺患者焦慮和抑郁情緒沒有影響。

慢性阻塞性肺疾?。唤箲]；抑郁；焦慮抑郁評分量表

慢阻肺是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，該病以其高病死率在全球死亡原因中排名第4位[1]。ICS、LABAs和LAMAs在臨床上是常規(guī)治療慢阻肺的藥物，尤其以ICS與LABA藥物組合應用最為廣泛[2]。有文獻報道這兩種藥物聯合治療慢阻肺可減少病情惡化，并有效改善慢阻肺患者的健康狀況[3]。陳萍等人的研究結果表明，LABAs和LAMAs可顯著改善慢阻肺患者的肺功能、呼吸困難、生活質量和減少急性加重，而LAMA 減少急性加重和住院相關指標優(yōu)于 LABA[4]。然而，吸入藥物治療慢阻肺會造成糖尿病等全身性并發(fā)癥、骨質疏松癥、骨折和心血管疾病等風險。并且，一些研究表明，β-腎上腺素和膽堿能藥物治療與患者焦慮和抑郁癥相關[5-6]，ICS治療慢阻肺也會造成患者輕度躁狂、抑郁、焦慮、恐慌[7]。但是，這種吸入性藥物對情緒問題的影響報道較少。本研究為評估吸入藥物ICS、LABAs、LAMAs對慢阻肺患者焦慮和抑郁情緒的影響，采用HADS和問卷的方式對慢阻肺患者進行調查。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年1月-2015年12月就診于我院呼吸內科的慢阻肺患者64例。根據用藥方案將慢阻肺患者分為ICS、LABAs處方組和LAMAs處方組。ICS、LABAs處方組分為ICS/LABA組(A組，n=30)和未用ICS/LABA組(B組，n=34)；LAMAs處方組分為LAMA組(C組，n=23)和未用LAMA組(D組，n=41)。納入標準：符合2013年中華醫(yī)學會制訂的《 慢性阻塞性肺疾病診治指南》診斷標準[8]，知情同意并能如實完成問卷調查。排除標準：患有心、肝、腎等臟器重大疾病者；確診患有精神性疾病或有精神病家族史的患者；過去半年有明顯負性生活事件及拒絕配合調查的患者；有藥物及酒精依賴史患者；嚴重智力及認知、交流障礙患者。本研究所有研究對象均知情同意。

二、方法

1 治療方法：A組患者采用ICS布地奈德(瑞典Astra Zeneca公司生產)聯合長效β2-受體激動劑福莫特羅干粉(瑞典Astra Zeneca公司生產)吸入劑吸入治療，吸1劑(布地奈德160ug，福莫特羅4.5ug)/次，2次/d。B組患者采用長效β2-受體激動劑福莫特羅干粉吸入劑吸入治療，吸 1 劑(4.5ug)/次，2 次/d。C組患者采用LAMA噻托溴銨粉(德國Boehringer Ingelheim公司生產)吸入劑吸入治療，吸 1 劑(18ug)/次，1 次/d。D組患者未采用LAMA噻托溴銨粉吸入劑吸入治療。所有患者用藥4周。

2 調查方法：?？漆t(yī)師應詳細記錄所有慢阻肺患者的年齡、身高、體重、吸煙史、婚姻狀況、受教育程度、工作狀態(tài)、收入情況、被動吸煙情況、焦慮和抑郁檢查或治療情況等。根據BMI執(zhí)行標準：BMI=體質量(kg)/身高2(m2)，分為低體質量組(BMI<18.5kg/m2)、正常體質量組(18.5kg/m2≤BMI<24.0kg/m2)、超重組(BMI≥24.0kg/m2)。

采用醫(yī)院HADS評價患者治療前及治療后4周、12周的焦慮及抑郁狀況。評分項目共計14項，焦慮(HADS-A)和抑郁(HADS-D)項目各7項，每項0-3分，每項共計0-21分。評分標準：0-7為無癥狀，8-10分為可疑存在焦慮或抑郁情緒，11-21分為肯定存在焦慮或抑郁情緒[9]。在評分時以8分為起點，由護師負責詢問及填寫。

3 肺功能測定：患者于入院后48h內由護師嚴格按照操作要求使用肺功能儀(德國耶格公司生產 )進行肺功能測定。測定前需要常規(guī)定標，操作護師需詳細和耐心說明測定過程和注意事項，避免影響測定結果。每項操作程序測定3-5次，選用最佳的一次作為統(tǒng)計數據。測定內容包括第1秒用力呼氣量(FEV1)、最大肺活量(FVC)等。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、慢阻肺患者人口統(tǒng)計學特征

慢阻肺患者人口統(tǒng)計學特征結果顯示A組、B組之間與C組、D組之間在性別、年齡、婚姻狀況、文化程度、工作狀況和月收入狀況方面無統(tǒng)計學差異，P>0.05，(見表1)，研究數據具有可比性。

二、慢阻肺患者臨床特征

14.06%的慢阻肺患者曾經檢查過焦慮及抑郁狀況，但僅有4.69%患者曾經接受治療。慢阻肺患者臨床特征結果顯示C組、D組在BMI、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC方面有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，A組、B組之間與C組、D組之間在FVC、吸煙史、被動吸煙史、過去焦慮及抑郁是否診斷及治療方面無統(tǒng)計學差異，P>0.05。(見表2)。

表1 慢阻肺患者人口統(tǒng)計學特征

表2 慢阻肺患者臨床特征

三、慢阻肺患者HADS評分

64例慢阻肺患者HADS-A總分在治療4周、12周后與治療前有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；B組HADS-D總分在治療4周后與治療前有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；A組、B組之間與C組、D組之間在治療4周、12周后與治療前HADS總分、HADS-A總分、HADS-D總分方面無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，且治療4周后與治療12周后在HADS總分、HADS-A總分、HADS-D總分方面也無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(見表3)。

四、GLMM模型評估吸入藥物與HADS評分關系

GLMM模型評估吸入藥物與HADS評分關系，結果顯示ICS、LABAs處方組和LAMAs處方組在治療4周、12周后，HADS評分方面無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

表3 慢阻肺患者HADS評分

注：a表示治療4周、12周后與治療前HADS評分P值比較；b表示治療4周與治療12周后HADS評分P值比較

表4 GLMM模型評估吸入藥物與HADS評分關系

討 論

慢阻肺是以進行性不完全可逆的氣流阻塞為特征的疾病，亞洲地區(qū)發(fā)病率估計為3.5%-6.7%[10]。慢阻肺 患者，因長期受到咳嗽、咳痰和氣促等疾病本身的困擾，加之本人心理及社會經濟等因素，極易導致焦慮抑郁等負面情緒[11]。有研究表明，缺乏安全感、運動能力受限、病情遷延不愈、家庭關系不和睦、經濟負擔加重等因素是慢阻肺患者易并發(fā)焦慮抑郁等情緒障礙的危險因素[12]。也有研究認為，女性 慢阻肺 患者由于對患病比較敏感，極易產生焦慮抑郁情緒[13]。此外，Berman AR的研究表明，對慢阻肺病情了解越詳細越易產生不良情緒，并認為肺功能受損程度是負面情緒的主要影響因素[14]。Ferrer 等[15]報道表明，文化程度低、居住條件差、收入水平低、治療不及時的患者存在焦慮及抑郁等不良情緒。更有文獻報道，BMI、FEV1占預計值百分比、呼吸困難與 慢阻肺 患者焦慮和抑郁有相關性，能全面反映慢阻肺對患者的影響[16]。雖然上述因素均可影響慢阻肺 患者焦慮及抑郁情緒，但吸入性藥物對情緒問題的影響報道較少。本研究結合HADS評分，結果顯示64例慢阻肺患者HADS-A總分在治療4周、12周后與治療前有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；未用ICS/LABA組HADS-D總分在治療4周后與治療前有統(tǒng)計學差異。雖然上述HADS評分存在差異，但利用GLMM模型評估吸入性藥物在性別、婚姻狀況、BMI、吸煙史、被動吸煙史、HADS評分等方面對慢阻肺患者焦慮及抑郁的影響，結果顯示吸入藥物ICS、LABA、LAMA治療4周、12周后對慢阻肺患者焦慮和抑郁情緒沒有影響。

焦慮及抑郁癥患者腦區(qū)結構和功能的變化被認為是與膽堿能功能障礙有關?？鼓憠A能藥物可提高心率，藥物使用可能有助于加重焦慮及抑郁情緒。有研究證實阻斷中樞神經系統(tǒng)中的毒蕈堿受體可導致抗膽堿能藥物過量，患者焦慮、抑郁和躁動情緒升高[17]。本研究中吸入藥物對慢阻肺患者焦慮和抑郁情緒沒有影響，原因之一是這些吸入性藥物使用劑量較少，雖能改善慢阻肺患者的癥狀，但吸入的藥物可能不容易穿過血腦屏障對焦慮和抑郁情緒無法達到預期值。有研究報道指出吸入ICS布地奈德相對于安慰劑來講，在治療哮喘引起的精神異?；颊邥r無法發(fā)揮重要的作用[18]。并且在一項回顧性分析中，9149例吸入LAMA噻托溴銨患者與7865例安慰劑患者在治療焦慮及抑郁時統(tǒng)計學無差異[19]。另外一個原因是本研究的樣本量較少，不能完全反映研究結果。在GLMM模型中，ICS、LABAs處方組在4周、12周時的HADS總分比較P≥0.68，表明ICS、LABAs處方組與HADS評分無相關性，進而與患者焦慮及抑郁無關；LAMAs處方組在比較時P≥0.09，且估計系數均為正值，說明LAMA的使用加重了患者焦慮及抑郁情緒，但無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，本研究證實吸入藥物ICS、LABA、LAMA治療4周、12周后對慢阻肺患者焦慮和抑郁情緒沒有影響。但本研究也存在一定的局限性，因為臨床實踐中未知因素干預性強，在干預組與對照組之間不能完全排除；大多數疾病診斷和管理的變化是基于一個6個月的隨訪期，本研究3個月的隨訪時間較短；隨訪過程中沒有收集患者的健康狀況、生活質量、運動能力和肺功能情況，該因素可能對患者焦慮及抑郁產生重要影響；吸入藥物的持續(xù)使用可能會影響藥物療效，對癥狀控制不易進行評估。

[1] 雷思, 陳平. 糖皮質激素在AECOPD中的應用研究進展[J]. 國際呼吸雜志, 2016, 36(2):150-152.

[2] Vincent M Y, Hussain R J, Zampi M E, et al. Sensitivity of depression-like behavior to glucocorticoids and antidepressants is independent of forebrain glucocorticoid receptors[J]. Brain Research, 2013, 1525(11):1-15.

[3] Chandramuki A, Lyashchenko K, Kumari H B V, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J]. New Engl J Med, 2007, 356(8):61-62.

[4] 陳萍, 趙海濤. 長效β_2受體激動劑和長效抗膽堿能藥物治療慢性阻塞性肺疾病機制與用藥選擇[J]. 中國實用內科雜志, 2015,5:392-394.

[5] Mineur Y S, Obayemi A, Wigestrand M B, et al. Cholinergic signaling in the hippocampus regulates social stress resilience and anxiety- and depression-like behavior[J]. Proc Nat Acad Sciences, 2013, 110(9):3573-3578.

[6] Drevets W C, Zarate C A, Furey M L. Antidepressant Effects of the Muscarinic Cholinergic Receptor Antagonist Scopolamine: A Review[J]. Biol Psych, 2012, 73(12):1156-1163.

[7] Heather MA，Poon AW，Koran LM, et al. Psychiatric complications of treatment with corticosteroids: Review with case report[J]. Psych Clini Neur, 2011, 65(6):549-560.

[8] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)(一)[S]. 中華結核和呼吸雜志, 2013, 36(4):484-491.

[9] 牛曉霞, 胡曉蕓. 氟哌噻噸美利曲辛片治療慢性阻塞性肺疾病加重期焦慮抑郁癥的效果觀察[J]. 中國當代醫(yī)藥, 2016,23(8):28-30.

[10] R C W G. COPD prevalence in 12 Asia-Pacific countries and regions: Projections based on the COPD prevalence estimation model[J]. Respirology, 2003, 8(2):192-198.

[11] Yohannes A M. Palliative care and management principles in older patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease[J]. Aging Health, 2016, 7(3):409-421.

[12] 陳遠山, 周曉蕾. 慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者合并抑郁危險因素調查分析[J]. 中國實用醫(yī)刊, 2016, 43(10):58-61.

[13] 劉志敏, 桑麗麗, 孫鵬,等. 聊城市某醫(yī)院女性慢性阻塞性肺疾病危險因素調查[J]. 醫(yī)學與社會, 2015(04):20-22.

[14] Berman A R. Management of patients with end-stage chronic obstructive pulmonary disease[J]. Prim Care, 2011, 38(2):277-297.

[15] Ferrer M, Villasante C, Alonso J, et al. Interpretation of quality of life scores from the St George's Respiratory Questionnaire.[J]. Euro Respir J, 2002, 19(3):405-413.

[16] 周鋒, 劉錦銘, 杜春玲,等. 合并抑郁癥狀的COPD患者與其BODE指數及生活質量的相關性分析[J]. 國際呼吸雜志, 2016, 36(5):361-365.

[17] Naka T, Ide S, Nakako T, et al. Activation of β-adrenoceptors in the bed nucleus of the stria terminalis induces food intake reduction and anxiety-like behaviors[J]. Neuropharmacology, 2012, 67:326-330.

[18] Sheffer A L, Silverman M, Woolcock A J, et al. Long-term safety of once-daily budesonide in patients with early-onset mild persistent asthma: results of the Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma (START) study[J]. Ann Allergy Asthma Immunology, 2005, 94(1):48-54.

[19] Kesten S, Celli B, Decramer M. Tiotropium HandiHaler, in the treatment of COPD: A safety review[J]. Intern J Copd, 2009, 4(default):397-409.

Effect of inhaled drugs on anxiety and depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease

GUOLi-li,SUDi,XUMeng-lin,ZHAOMing

DepartmentofRespiration,GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China

Objective To explore the effect of inhaled drugs on anxiety and depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Methods 64 COPD patients from 2013.1 to 2015.12 were divided into the inhaled corticosteroid/long-acting β2 agonist group (group A,n=30), the non-ICS/LABA group (group B,n=34), the long-acting muscarinic antagonist group (group C,n=23) and the non-LAMA group (group D,n=41). Their age, height, weight, smoking history, marital status, education level, working condition, income, passive smoking, anxiety and depression examination or treatment situation were recorded, and it used the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) at the start of the project to evaluate the situation of anxiety and depression at the 4th and 12th weeks. The general linear mixed model was applied for multivariate analysis. Results The demographic characteristics of COPD patients showed that there was no significant difference in gender, age, marital status, education level, working status or monthly income between the groups A and B and the groups C and D (P>0.05). 14.06% of COPD patients had examined anxiety and depression status, but only 4.69% of the patients had received treatment. The total score of HADS-A of 64 patients with COPD showed obvious differences before and 4 and 12 weeks after treatment (P<0.05), and it showed significant differences before and 4 weeks after treatment in the group B (P<0.05). But the results of GLMM model showed that there was no significant difference in HADS scores between ICS, LABAs and LAMAs 4 and 12 weeks after treatment (P>0.05). Conclusion There is no effect of ICS, LABA and LAMA on anxiety and depression in patients with COPD 4 and 12 weeks after treatment.

COPD; anxiety; depression; HADS

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.021

1. 100853 北京，解放軍總醫(yī)院呼吸科 2. 100853 北京，中央軍委總后保障部辦公廳第三門診部通信作者：趙明,E-mail:zhaoming168a@163.com

2016-11-05]