商書霞，宋光耀，趙軍魁，張俊霞， 郭洪濤，李 玲

(1.冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院內(nèi)分泌科， 河北 邯鄲 056200；2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 河北 石家莊 050051)

·論 著·

血清膽紅素水平與2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈病變的相關(guān)性研究

商書霞1，宋光耀2*，趙軍魁1，張俊霞1， 郭洪濤1，李 玲1

(1.冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院內(nèi)分泌科， 河北 邯鄲 056200；2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 河北 石家莊 050051)

目的探討正常范圍內(nèi)血清總膽紅素(total bilirubin,TBIL)水平與2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化性病變(lower extremity atherosclerotic disease,LEAD)的關(guān)系。方法2型糖尿病患者431例，收集其血清TBIL、踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI)、臨床一般資料及其他生化指標(biāo)，根據(jù)血清TBIL分為4組：Q1組(TBIL≤8.9 μmol/L)106例，Q2組(TBIL 9.0～11.9 μmol/L)106例，Q3組(TBIL 12.0～17.1 μmol/L)110例，Q4組(TBIL≥17.2 μmol/L)109例。結(jié)果Q2組、Q3 組和Q4組SBP低于Q1組，Q3組、Q4組FPG和HbA1c低于Q2組，Q4組LDL-C低于Q2組， Q3組LEAD發(fā)生率低于Q1組，Q4組LEAD發(fā)生率低于Q1組、Q2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Logistic回歸分析顯示，TBILOR值及95%CI為0.907(0.866～0.950)是LEAD的保護(hù)因素，HbA1cOR值及95%CI為1.113(1.018～1.217)、病程OR值及95%CI為1.034(1.005～1.064)是LEAD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。結(jié)論正常范圍內(nèi)血清TBIL水平的降低與2型糖尿病患者LEAD的發(fā)生有關(guān)。

糖尿病，2型；血清膽紅素；踝肱指數(shù)

糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素共同作用所致的代謝性疾病，其血管并發(fā)癥是糖尿病致殘和死亡的主要原因，而下肢動(dòng)脈粥樣硬化性病變(lower extremity atherosclerotic disease,LEAD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，LEAD可導(dǎo)致糖尿病足、壞疽甚至截肢等嚴(yán)重后果。血清膽紅素(total bilirubin,TBIL)的生成：血液循環(huán)中衰老紅細(xì)胞通過(guò)單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的破壞釋放出血紅蛋白，并分解成游離珠蛋白和血紅素，血紅素在血紅素氧合酶(heme oxygenase 1,HO-1)作用下進(jìn)一步降解為膽綠素、一氧化碳和游離鐵離子，而膽綠素通過(guò)膽綠素還原酶催化生成TBIL。Abbasi等[1]研究認(rèn)為，TBIL水平的升高是T2DM發(fā)病的潛在保護(hù)因素，TBIL可清除氧自由基，抑制脂質(zhì)及脂蛋白氧化，特別是低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)的氧化[2]。Sahin 等[3]研究結(jié)果顯示，血清TBIL水平與周圍動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。本研究以431例T2DM住院患者為臨床研究對(duì)象，探討正常范圍內(nèi)血清TBIL水平與T2DM患者LEAD的相關(guān)性及可能的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年9月—2014年12月在河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者431例，男性238例，女性193例，年齡41～83歲；平均(63.48±11.26)歲；病程1～25年；平均(10.52±7.67)年；收集研究對(duì)象的一般資料，包括姓名、性別、年齡、病程、降血糖藥物及他汀類藥物應(yīng)用情況；進(jìn)行體格檢查，包括身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastol blood pressure,DBP)；記錄有無(wú)高血壓病(病程及治療情況)、下肢癥狀(是否出現(xiàn)靜息痛、間隙性跛行、麻木)、冠心病、腦血管病史，近期是否服用過(guò)β受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑及抗結(jié)核類藥物。

應(yīng)用經(jīng)過(guò)校正的體質(zhì)量秤清晨空腹時(shí)測(cè)量體質(zhì)量，以千克(kg)為單位，數(shù)據(jù)精確到0.1 kg。測(cè)量身高時(shí)，被測(cè)者脫鞋，赤腳或僅保留襪子，腳跟靠攏，腳尖分開約60 °，雙膝并攏挺直，腳跟、臀部及兩肩胛骨間緊靠身高計(jì)的立柱上，頭部保持正立位置，測(cè)量出身高，以厘米(cm)為單位，數(shù)據(jù)精確到0.1 cm。

所有研究對(duì)象的T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合世界衛(wèi)生組織(1999年)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。LEAD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有下肢癥狀(間歇性跛行、下肢靜息痛、足溫低、毛發(fā)少或足部皮膚紫癜)、股動(dòng)脈聞及雜音、足背動(dòng)脈或脛后動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失；②靜息踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI)<0.9，或運(yùn)動(dòng)后ABI下降20%；③超聲多普勒檢查顯示下肢動(dòng)脈硬化狹窄或閉塞性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的肝臟及膽道疾病、肝功能受損，即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和(或)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)>80 U/L；1型糖尿病及其他內(nèi)分泌疾病引起的繼發(fā)性糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等嚴(yán)重急性并發(fā)癥；惡性腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血及感染；嚴(yán)重心功能不全及腎功能不全。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有被測(cè)患者均禁食8～10 h，次日清晨空腹采集肘靜脈血，分別測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2-hour post-meal glucose,2 hPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglycerides,TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、ALT、AST、TBIL。主要儀器分別為Hitachi7600型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)、CENTRA CL3-R低溫離心機(jī)(Thermo公司)、全自動(dòng)酶標(biāo)儀(芬蘭雷勃公司)。

1.2.2 ABI測(cè)量 應(yīng)用動(dòng)脈硬化檢查裝置/血壓脈波檢查裝置BP-203RPEⅢ(大連歐姆龍)，檢查ABI：檢查前受檢者禁止吸煙，事先排尿，脫掉厚重衣服及鞋襪，平臥在床上，伸直四肢，保持安靜10 min，輸入受檢者姓名、性別、年齡等，安裝上臂及腳踝袖帶和傳感器，開始測(cè)量。以ABI<0.9作為判斷LEAD的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 LEAD超聲診斷 應(yīng)用高分辨率彩色血管多普勒超聲診斷儀(荷蘭飛利浦醫(yī)療公司，型號(hào)iU22)對(duì)所有患者進(jìn)行下肢動(dòng)脈超聲檢測(cè)，由專人進(jìn)行操作，探頭頻率為3～9 MHz，分別檢測(cè)股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈、足背動(dòng)脈，將發(fā)現(xiàn)的LEAD按病變性質(zhì)分為3種：①動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima media thickness，IMT)≥1.0 mm；②單發(fā)、多發(fā)、彌漫斑塊；③動(dòng)脈狹窄≥30%。有以上3種病變中的任何一種，認(rèn)為合并有LEAD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)資料進(jìn)行分析。計(jì)量資料比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同膽紅素組一般資料、血壓、轉(zhuǎn)氨酶比較 所有受試者血清TBIL中位水平12.0 μmol/L ，根據(jù)血清TBIL分為4組：Q1組(TBIL≤8.9 μmol/L)106例，Q2組(TBIL 9.0～11.9 μmol/L)106例，Q3組(TBIL 12.0～17.1 μmol/L)110例，Q4組(≥17.2 μmol/L)109例。4組間性別、年齡、病程、BMI、DBP、ALT和AST差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Q2組、Q3 組和Q4組SBP低于Q1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表 1。

2.2 4組用藥情況比較 4組應(yīng)用磺脲類、雙胍類、糖苷酶抑制劑及胰島素降糖藥和他汀類藥物的比率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 4組血糖血脂水平和LEAD發(fā)生率比較 4組間2 hPG、TC、TG、HDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Q3組、Q4組FPG和HbA1c低于Q2組，Q4組LDL-C低于Q2組，Q3組LEAD發(fā)生率低于Q1組，Q4組LEAD發(fā)生率低于Q1組、Q2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別例數(shù)性別(男/女)年齡(歲)病程(年)BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)ALT(U/L)AST(U/L)Q1組10656/5064.08±11.5711.64±9.0124.99±3.01141.17±20.5981.22±10.8523.46±14.8220.28±13.14Q2組10655/5162.89±12.3510.56±7.9324.91±3.02135.24±16.61*78.75±11.0923.26±16.9518.88±7.49Q3組11069/4163.64±11.8510.36±7.2224.98±2.39132.80±13.14*79.35±10.2323.68±20.7219.66±11.96Q4組10953/5662.23±9.0910.01±5.6524.64±2.40132.53±16.79*78.00±8.6320.71±12.8118.18±6.90F/χ21.6340.5650.9280.3955.9991.9320.7610.860P0.1810.6370.4270.7570.0010.1240.5160.462

*P<0.05與Q1組比較(SNK-q檢驗(yàn))

表2 4組應(yīng)用藥物比較 (例數(shù)，%)

組別例數(shù)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LEAD(例數(shù),%)Q1組1069.27±3.2212.98±4.079.29±2.394.87±1.382.10±2.044.10±1.591.04±0.3263(59.4)Q2組1068.86±3.1613.95±4.638.93±2.324.72±1.241.88±1.064.06±1.541.10±0.3250(47.2)Q3組1107.90±2.95#13.72±3.998.21±2.15#4.73±1.241.78±0.923.88±1.741.12±0.3641(37.3)*Q4組1097.80±2.20#12.79±3.688.03±2.09#4.45±1.141.67±0.813.50±1.56#1.11±0.3728(25.7)*#F/χ26.6432.0177.5892.1232.1363.1241.17127.254P0.0000.1110.0000.0970.0950.0260.3210.000

*P<0.05與Q1組比較 #P<0.05與Q2組比較(SNK-q檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn))

2.4 Logistic回歸分析 根據(jù)有無(wú)LEAD將研究對(duì)象分為L(zhǎng)EAD 182例，非LEAD 249例。以有無(wú)合并LEAD為因變量(Y)，以各危險(xiǎn)因素為自變量(X)，年齡(X1，>63歲=1，≤63歲=0)、病程(X2，>10年=1，≤10年=0)、BMI(X3，>24=1，≤24=0)、SBP(X4，>140 mmHg=1，≤140 mmHg=0)、DBP(X5，>80 mmHg=1，≤80 mmHg=0)、FPG(X6，>7.0 mmol/L=1，≤7.0 mmol/L=0)、2 hPG(X7，>11.1 mmol/L=1，≤11.1 mmol/L=0)、HbA1c(X8，>6.5%=1，≤6.5%=0)、TC(X9，>5.7 mmol/L=1，≤5.7 mmol/L=0)、TG(X10，>1.7 mmol/L=1，≤1.7 mmol/L=0)、LDL-C(X11，>4.53 mmol/L=1，≤4.53 mmol/L=0)、HDL-C(X12，>1.55 mmol/L=1，≤1.55 mmol/L=0)、ALT(X13，>40 U/L=1，≤40 U/L=0)、AST(X14，>40 U/L=1，≤40 U/L=0)、TBIL(X15，>12 μmol/L=1，≤12 μmol/L=0)建立回歸方程，最終有3個(gè)自變量選入回歸方程，提示TBIL為L(zhǎng)EAD的保護(hù)因素，而HbA1c、病程是LEAD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 LEAD患者相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

TBIL是人體內(nèi)衰老紅細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，經(jīng)肝臟加工后的膽紅素為直接膽紅素，未加工的膽紅素為間接膽紅素，兩者合稱TBIL。在既往臨床工作中，TBIL常被作為肝膽系統(tǒng)疾病的診斷指標(biāo)。有研究顯示TBIL具有抗炎和抗氧化作用[4]。陳如法[5]研究也顯示，TBIL可通過(guò)抗炎、抗氧化作用改善心臟舒張功能。LEAD是T2DM患者的主要大血管并發(fā)癥之一，其病理生理基礎(chǔ)可能為動(dòng)脈粥樣硬化。Gomez等[6]在研究中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制可能與氧化應(yīng)激相關(guān)，而TBIL具有內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激作用，故TBIL是否通過(guò)影響氧化應(yīng)激途徑阻止糖尿病LEAD的發(fā)生發(fā)展，已成為目前研究者的課題之一。

金京等[7]在綜述中提示，動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)可能與氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)，而TBIL具有內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激作用。Liu等[8]在對(duì)糖尿病大鼠的研究結(jié)果也顯示，TBIL可通過(guò)激活磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(PI3K/Akt/eNOS)級(jí)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)通路，致一氧化氮的生物利用度提高，從而增強(qiáng)HO-1對(duì)血管的保護(hù)作用。Jung等[9]于2007-2011年期間對(duì)韓國(guó)3個(gè)地區(qū)5 960例男性非糖尿病人群進(jìn)行了4年縱向觀察研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與血清TBIL最低組相比，T2DM發(fā)病率在血清TBIL最高組中明顯降低。由此可見，血清TBIL水平可作為健康人群T2DM發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)因子。本研究結(jié)果顯示，與血清TBIL中Q1組相比，Q3、Q4組LEAD明顯降低，Logistic回歸分析提示血清TBIL的降低可能參與糖尿病LEAD的發(fā)生發(fā)展，TBIL為L(zhǎng)EAD的保護(hù)因素。血清TBIL與糖尿病LEAD的相關(guān)機(jī)制可能如下：①活性氧(reactive oxygen speies,ROS)由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、外膜成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，氧化應(yīng)激時(shí)，ROS在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)過(guò)量蓄積，可能直接導(dǎo)致了內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[10]。同時(shí)，在氧化應(yīng)激時(shí)，HO-1的表達(dá)上調(diào)，增加了TBIL的水平，從而對(duì)組織和細(xì)胞起到保護(hù)作用，故血清TBIL降低可致血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。②TBIL可抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，防止動(dòng)脈粥樣硬化作用。國(guó)內(nèi)有研究顯示，與正常對(duì)照組人群相比，TBIL水平在血管病變特別是冠狀動(dòng)脈血管病變患者中是降低的[11]。Kim等[12]對(duì)韓國(guó)1 711例2型糖尿病患者進(jìn)行研究也顯示，低TBIL水平可增加女性T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率。③TBIL可以有效清除超氧自由基，抑制LDL-C氧化和高膽固醇血癥誘導(dǎo)的DNA損傷，因此可以阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展[6]。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著血清TBIL水平的升高，SBP、DBP降低。Chung等[13]對(duì)1746例T2DM患者的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清TBIL水平的升高，高血壓發(fā)生率有所降低。McCallum 等[14]對(duì)12 000例高血壓人群進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)，正常范圍內(nèi)血清TBIL水平的升高，與其病死率和血壓的控制有關(guān)。提示血清TBIL水平是影響血壓波動(dòng)的重要因素之一，其影響血壓機(jī)制可能與TBIL能改善動(dòng)脈粥樣硬化患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能有關(guān)[15]。

本研究結(jié)果顯示FPG、HbA1c、LDL-C也隨著血清TBIL水平的升高而降低，與國(guó)外臨床研究結(jié)果相似[16]。Dullaart等[17]對(duì)T2DM患者研究顯示，隨著血清TBIL水平降低，TG升高，而HDL-C降低，經(jīng)Logistic回歸分析，調(diào)整性別、年齡和BMI后，TG仍與血清TBIL呈負(fù)相關(guān)，HDL-C仍與血清TBIL呈正相關(guān)。表明血清TBIL水平的降低影響血脂代謝，并可能同時(shí)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成。TBIL影響脂質(zhì)代謝的可能機(jī)制為：①TBIL可影響血脂合成和排泄；②TBIL可提高胰島素敏感性、葡萄糖的吸收速率，從而影響血脂的代謝[18]。本研究中，年齡、病程、BMI、2 hPG、ALT、AST、HDL-C與血清TBIL水平之間未得出相關(guān)性結(jié)果，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，隨著血清TBIL水平的升高，T2DM患者LEAD的發(fā)病率下降，提示血清TBIL的降低可能與T2DM患者LEAD的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，具有內(nèi)源性抗氧化性的血清TBIL，可在T2DM患者LEAD早期干預(yù)中具有重要作用，而且，如何合理利用TBIL的抗氧化作用，將成為T2DM患者大血管病變預(yù)防與治療的研究目標(biāo)。

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(本文編輯：許卓文)

2016-03-07；

2016-04-08

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(20160744)

商書霞(1973-)，女，河北臨漳人，冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事內(nèi)分泌及代謝疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail: sguangyao2@163.com

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1007-3205(2017)03-0339-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.03.022