陳 源，馬雪玲，馬素苓，耿江輝，張少丹

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

·論 著·

嬰兒膽汁淤積性肝病的肝功能評估及價值

陳 源，馬雪玲，馬素苓，耿江輝，張少丹

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

目的分析嬰兒膽汁淤積性肝病(infantile cholestatic hepatopathy,ICH)患兒肝功能指標(biāo)的改變，探討肝功能指標(biāo)對ICH的診斷和預(yù)后評估的意義。方法選擇在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科住院治療的86例ICH患兒的臨床資料，回顧性分析患兒的病因?qū)W及治療前后的肝功能指標(biāo)，討論肝功能指標(biāo)對ICH診斷和預(yù)后的影響。結(jié)果巨細(xì)胞病毒感染性肝炎和膽道閉鎖是ICH的最主要病因，巨細(xì)胞病毒感染性肝炎和膽道閉鎖患兒血清γ谷胺酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transferase，γ-GGT)、總膽汁酸(total bilea cids，TBA)水平在治療前差異即有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對于膽道閉鎖患兒，血清總膽紅素對TBA影響最大。結(jié)論嬰兒期ICH的肝功能各項指標(biāo)，尤其是血清GGT、TBA水平，對ICH的診斷及預(yù)后評估有重要意義。

膽汁淤積，肝內(nèi);嬰兒;巨細(xì)胞病毒

嬰兒膽汁淤積性肝病(infantile cholestatic hepatopathy,ICH)是嬰兒期肝膽系統(tǒng)較為常見的一組病癥,在病因、發(fā)病機制及臨床特征等方面均與成人膽汁淤積性肝病有著明顯區(qū)別。嬰兒期ICH病因復(fù)雜，主要包括肝炎綜合征、膽道閉鎖及少數(shù)遺傳代謝缺陷病，肝炎綜合征則最常見為巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染。本研究回顧性分析嬰兒期ICH患兒的血清肝功能指標(biāo)，探討其對ICH診斷及預(yù)后評估的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年2月—2012年4月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒內(nèi)科及兒外科住院診斷為ICH的患兒86例，男性53例，女性33例，年齡26 d～1歲，中位年齡46 d。所有患兒均經(jīng)臨床表現(xiàn)、血清肝功能、病毒學(xué)檢測、肝臟B超、肝膽動態(tài)顯影、遺傳代謝篩查等檢查確診。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：ICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；CMV感染符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會感染消化學(xué)組診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；膽道閉鎖診斷符合2013年9月中華醫(yī)學(xué)會小兒外科分會新生兒外科學(xué)組及小兒肝膽外科學(xué)組共同發(fā)表的關(guān)于《中國大陸地區(qū)膽道閉鎖診斷及治療(專家共識)》[3]。

1.2 觀察及檢測指標(biāo) 所有初治患兒均于治療前空腹6～8 h后采集靜脈血2 mL，應(yīng)用GEM-9000全自動生化分析儀測定血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)，總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)、總膽汁酸(totalbileacids，TBA)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transferase，γ-GGT)等，同時檢測TORCH系列和巨細(xì)胞病毒脫氧核糖核酸(cytomegalovirus DNA，CMV-DNA)，并于治療后14 d復(fù)查血清肝功能及CMV-DNA。常規(guī)行肝臟同位素掃描和影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖、膽總管囊腫或其他外科情況轉(zhuǎn)小兒外科處理；2周肝功能恢復(fù)不理想行串聯(lián)質(zhì)譜檢查或基因篩查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料治療前后比較采用配對t檢驗；兩獨立樣本比較采用t檢驗；回歸分析運用多元線性回歸方程。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病因分析 發(fā)病年齡為新生兒期4例(4.7%)，1～3個月59例(68.6%)，>3～6個月10例(11.6%)，>6個月～1歲13例(15.1%)。CMV感染性肝炎35例(40.7%)，膽道閉鎖28例(32.6%)，先天性膽總管囊腫6例(6.9%)，先天性肝內(nèi)膽管發(fā)育不良2例(2.3%)，代謝性疾病4例(其中Citrin缺陷病2例，家族性進(jìn)行性肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積1例，極長鏈?；o酶脫氫酶缺乏癥1例)(4.7%)，病因未明者11例(12.8%)。

2.2 ICH患兒治療前后肝功能各項指標(biāo)比較 治療后ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、TBA較治療前明顯降低，TP和ALB較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；γ-GGT和CHE與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 ICH患兒治療前后肝功能比較

檢測時間ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)DBIL(μmol/L)IBIL(μmol/L)γ-GGT(U/L)治療前159.56±13.78204.36±18.01147.88±12.1773.97±6.8271.93±8.12253.13±37.73治療后113.57±13.65134.10±14.3484.68±9.0446.14±5.2447.83±10.19255.74±34.07t22.18128.31038.66430.04317.1620.475P0.0030.0150.0030.0020.0010.802檢測時間ALP(U/L)TBA(μmol/L)TP(g/L)ALB(g/L)CHE(μmol/L)治療前535.11±40.0964.45±5.7257.28±0.9738.83±0.772432.77±320.25治療后388.84±24.4348.89±5.5660.51±0.9141.62±0.552757.20±354.06t28.90318.11622.52127.6102.773P0.0040.0160.0050.0070.098

2.3 CMV感染組與膽道閉鎖組血清ALT、γ-GGT和TBA比較 2組血清ALT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；膽道閉鎖組血清TBA、γ-GGT水平較CMV感染組高，差異統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.4 多元線性回歸分析 分析血清肝功能指標(biāo)對膽道閉鎖患兒TBA的影響，結(jié)果顯示TBIL對TBA影響最大，然后依次為DBIL、ALB、IBIL。利用多元線性回歸方程：Y=0.302X3+0.184X4+0.024X5+0.115X9+0.014，決定系數(shù)為0.926，F(xiàn)=7.835,P=0.005，所擬合的多元線性回歸方程具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表2 巨細(xì)胞病毒感染性肝炎組與膽道閉鎖組血清ALT、γ-GGT、TBA初治水平比較

組別例數(shù)ALT(U/L)TBA(μmol/L)γ-GGT(U/L)CMV感染組35150.80±20.4940.22±5.49156.23±10.12膽道閉鎖組 28139.82±27.5398.16±7.57308.16±27.57t1.81535.19330.207P0.1720.0100.001

表3 膽道閉鎖患兒血清TBA的多元線性回歸分析

3 討 論

ICH是嬰兒期最常見的肝膽系統(tǒng)疾病，包括病毒感染、代謝因素、感染中毒性和特發(fā)性肝內(nèi)膽管病變等，最常見肝炎綜合征和膽道閉鎖,而CMV感染性肝炎又是肝炎綜合征的最主要病因。根據(jù)病變部位的不同，可分為肝內(nèi)和肝外病變，以及同時累及肝內(nèi)和肝外的病變[4-6]。肝內(nèi)病變包括由各種原因引起的肝內(nèi)膽管數(shù)目減少或缺如，肝外病變常見于膽道閉鎖[5,7]。

本研究回顧性分析86例ICH，CMV感染性肝炎35例(40.7%)和膽道閉鎖28例(32.6%)，作為ICH的最主要病因，與文獻(xiàn)報道一致[7]。另外，發(fā)現(xiàn)先天性膽總管囊腫6例(6.9%)和先天性肝內(nèi)膽管發(fā)育不良2例(2.3%)，說明外科相關(guān)疾病也是ICH的常見病因，應(yīng)早期通過肝功能轉(zhuǎn)歸、影像學(xué)及其他輔助檢查明確診斷，爭取早期干預(yù)；其他代謝性肝病4例，均為初診CMV感染性肝炎，規(guī)范治療2周后復(fù)查肝功能恢復(fù)不理想，行串聯(lián)質(zhì)譜及基因檢查確診，2例為Citrin缺陷病，1例為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積，1例極長鏈酰基輔酶脫氫酶缺乏癥[8]，提示在常見病因之外，在一定治療期間內(nèi)應(yīng)高度警惕部分轉(zhuǎn)歸不良的患兒，可能同時存在代謝性肝病。即使如此，仍有部分表現(xiàn)為特發(fā)性膽汁淤積性肝病，11例(12.8%)無法明確病因，更積極尋找病因是非常重要的。

CMV是人類皰疹病毒屬的雙鏈線狀DNA病毒，主要通過母嬰方式傳播，具體分為妊娠期胎盤傳播、分娩時產(chǎn)道感染及哺乳期母乳傳播等方式。文獻(xiàn)報道0%～15%的先天性CMV感染患兒可出現(xiàn)臨床癥狀，除肝損傷外，還包括胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、聽力損傷、心肌損害、膀胱炎、壞死性小腸炎、胃腸潰瘍等[9]，以及血液系統(tǒng)損害，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害小頭畸形、智力發(fā)育遲緩，癲癇發(fā)作等。CMV在肝細(xì)胞內(nèi)繁殖，導(dǎo)致肝細(xì)胞廣泛壞死，也可侵犯肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞引起膽管炎性反應(yīng)及膽汁淤積，最終可能導(dǎo)致膽管狹窄或閉鎖[3,10]。本研究發(fā)現(xiàn)CMV陽性率為40.7%，而同時對應(yīng)的母乳喂養(yǎng)比例為82.8%，提示國內(nèi)廣泛采取的母乳喂養(yǎng)方式增加了CMV感染的機會。

CMV存在于血液、尿液、唾液、腦脊液等體液中，間歇性排出，其排毒時間從數(shù)月至數(shù)年不等，臨床常應(yīng)用尿液、乳汁及血液作為標(biāo)本，通過酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測CMV-IgM抗體水平和免疫熒光PCR檢測CMV拷貝數(shù)。但值得注意的是檢測時間窗問題，由于IgM抗體于感染后3～5 d才出現(xiàn)，而CMV感染的患兒免疫力低下，CMV-IgM可能延遲出現(xiàn)；IgM抗體易與其他病毒感染產(chǎn)生交叉反應(yīng)，容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果而導(dǎo)致誤診[11]。因此，理論上PCR活躍復(fù)制可更靈敏地反映病毒活動。考慮到CMV感染是ICH最主要病因，仍需要強調(diào)早期對疑似患兒及患兒一級親屬或密切接觸者的血液、尿液、乳汁等的聯(lián)合檢測。對于CMV陽性的母親是否繼續(xù)母乳喂養(yǎng)的問題，目前尚無明確定論。有學(xué)者認(rèn)為患兒體內(nèi)CMV拷貝數(shù)越高，復(fù)制越活躍，對肝臟損傷的可能性越大。但也有研究表明CMV-DNA拷貝數(shù)與CMV感染病情的嚴(yán)重程度并非總成正比，故目前尚沒有證據(jù)表明停止母乳喂養(yǎng)對已存在CMV感染的患兒預(yù)后有重要改善。更昔洛韋是治療CMV感染的特效藥，也是第一個通過美國食品和藥物管理局認(rèn)證的抗CMV藥物，具有廣譜抗皰疹病毒活性，可選擇性抑制病毒DNA聚合酶，實現(xiàn)對病毒DNA 合成的抑制，通過直接滲入病毒DNA減緩其延伸，抑制病毒復(fù)制。隨著更昔洛韋的規(guī)范應(yīng)用，使得嬰兒CMV感染性肝炎的預(yù)后普遍較為理想[12]。

ICH應(yīng)盡早除外可能存在的外科情況，以膽道閉鎖和先天性膽總管囊腫最為常見。膽道閉鎖的發(fā)病機制尚未明確，而先天性膽總管囊腫的病因可能與胰膽管交界部發(fā)育異常以及病毒感染有關(guān)[13]。膽道閉鎖患兒膽管上皮可檢測到CMV表達(dá)，提示膽道閉鎖可能與肝炎綜合征為同源類疾病，本組亦發(fā)現(xiàn)5例膽道閉鎖患兒同時合并CMV感染。超過3月齡的膽道閉鎖患兒可能喪失肝門空腸吻合術(shù)的機會，直接影響預(yù)后，故膽道閉鎖的早期診斷尤為重要。文獻(xiàn)報道，膽汁淤積性肝病患兒血清γ-GGT超過300 U/L[3]，膽道閉鎖的可能明顯增加[14]。本研究比較了CMV感染性肝炎與膽道閉鎖患兒血清γ-GGT、TBA水平，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義，顯示初治時膽道閉鎖膽汁淤積程度明顯高于CMV感染性肝炎。進(jìn)一步分析膽道閉鎖患兒的肝功能指標(biāo)對血清TBA的影響，發(fā)現(xiàn)血清TBIL對TBA影響最大，然后依次為DBIL、ALB、IBIL。對于膽道閉鎖患兒，膽汁淤積指標(biāo)血清γ-GGT改變與文獻(xiàn)報道一致，而TBA水平差異與文獻(xiàn)報道[15]并不一致，值得進(jìn)一步探討。

綜上所述，ICH最主要的病因是CMV感染性肝炎和膽道閉鎖，CMV感染性肝炎規(guī)范治療預(yù)后相對良好，膽道閉鎖的早期診斷和早期干預(yù)則對預(yù)后有重要影響。因此，動態(tài)分析血清肝功能各項指標(biāo)及動態(tài)變化可為ICH的診斷和預(yù)后評估提供重要依據(jù)。

[1] 董永綏.嬰兒膽汁淤積性肝病研究進(jìn)展及展望[J].中國實用兒科雜志,2013,28(4):241-245.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染消化學(xué)組.巨細(xì)胞病毒感染診斷方案[J].中國兒科雜志,1999,37(7):441.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會小兒外科分會新生兒外科學(xué)組，小兒肝膽外科學(xué)組.中國大陸地區(qū)膽道閉鎖診斷及治療(專家共識)[J].中華小兒外科雜志,2013,34(9):700-705.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(2015)[J].實用肝臟病雜志,2016,19(6):771-781.

[5] 陸倫根.膽汁淤積性肝病臨床和基礎(chǔ)研究熱點和難點[J].中華肝病雜志，2015,23(8):561-563.

[6] 李華，李曉鶯，霍美玲，等.兒童膽汁淤積性肝病172例臨床分析[J].中外醫(yī)療，2016，35(26):56-57.

[7] 黃志華,董琛.嬰兒膽汁淤積性肝病鑒別診斷思路[J].中國實用兒科雜志,2013,28(4):250-254.

[8] 陳源,劉巖平，張少丹,等.巨細(xì)胞病毒感染性肝炎并極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥1例[J].實用兒科臨床雜志，2008，23(20):1557-1568.

[9] Oswari H, Widjaja RK, Rohsiswatmo R，et al. Prognosticvalue of biochemical liver parameters in neonatal sepsis associatedcholestasis [J]. Pediatr Child Health，2013, 49( 1) : e6-11.

[10] 孫鳳霞，隋京利，李攀，等.膽汁淤積性肝病診斷相關(guān)生化指標(biāo)的探討[J/CD].中國肝臟雜志：電子版，2016,32(8)：1488-1490.

[11] 王帥.新生兒人巨細(xì)胞病毒感染的實驗室診斷研究進(jìn)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19(29):17-18.

[12] 方峰,董永綏.巨細(xì)胞病毒性嬰兒肝炎的隨訪觀察[J].中華兒科雜志,1990,28(3):147-148

[13] Kato T.Etiological relationships between choledochal cyst andanomalous junction of thepancreaticobiliary ductal system[J]. Keio J Med，1989，38(2):136-151.

[14] 許麗,劉亞麗,魏克倫.中西醫(yī)結(jié)合治療嬰兒膽汁淤積性肝病臨床研究現(xiàn)狀[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2016,8(2):148-151.

[15] 劉艷，黃志華.膽汁淤積性肝病的診斷與治療[J].臨床肝膽病雜志,2015，31(8):1218-1220.

(本文編輯：劉斯靜)

The evaluation of liver function indices in infantile cholestatic hepatopathy

CHEN Yuan, MA Xue-ling, MA Su-ling， GENG Jiang-hui， ZHANG Shao-dan

(DepartmentofPediatrics,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

Objective To study the changes of liver function indices at initial phase and post treatment in infantile cholestatic hepatopathy(ICH) patients, and then to analyze the prognostic value of liver function indices to ICH. Methods The conditions of 86 infants with ICH were reviewed from pediatric department in the Second Hospital of Hebei Medical University. Serum liver function parameters were analyzed retrospectively to evaluate the diagnostic and prognostic significance of ICH. Results Cytomegalovirus hepatitis and biliary atresia are the most main causes of ICH. The serum alanine aminotransferase levels of human cytomegalovirus hepatitis group and biliary atresia group at initial phase show no significant difference, while the serum γ-glutamyl transferase(γ-GGT) and total bilea cids(TBA) levels of these groups are statistically significant from the other. As to biliary atresia patients, serum total bilirubin affects TBA significantly. Conclusion It is of great significance in serum liver function evaluation, especially serum γ-GGT and TBA levels in the diagnosis and the prognosis of patients with ICH.

cholestasis， intrahepatic; infant; cytomegalovirus

2016-12-05；

2016-12-21

陳源(1974-)，男，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事兒科危重癥及小兒肝臟疾病診治研究。

R575

A

1007-3205(2017)03-0293-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.03.012