朱 冰，臧 紅，游紹莉，辛紹杰

重視不明原因肝病的臨床診斷

朱 冰，臧 紅，游紹莉，辛紹杰

不明原因肝病是指那些通過常規(guī)方法沒有或不能明確診斷的肝病。近年來，不明原因肝病所占比例不斷升高，臨床療效欠佳。提高對不明原因肝病的認識及臨床診斷水平是臨床迫切須要解決的現(xiàn)實問題。本文就不明原因肝病概念及臨床診斷思路進行綜述。

不明原因；肝?。辉\斷

不明原因肝病是指那些通過常規(guī)方法沒有或不能明確診斷的肝病[1]。“不明原因肝炎”“隱源性肝硬化”以及“不明原因肝衰竭”等均屬于不明原因肝病范疇。隨著對相關肝病的病因和發(fā)病機制認識的加深，新診斷技術的發(fā)展和診斷方法的應用，不明原因肝病無論在病因研究還是臨床診治方面，都在發(fā)生新的變化。

1 不明原因肝病的概念

不明原因肝病迄今尚無確切定義。國外文獻中有不明原因、病因未定等診斷，前者指在現(xiàn)有條件下雖經充分檢查仍不能明確診斷的肝臟疾病，后者是指檢查尚不充分而不能明確診斷的肝臟疾病[2]。在臨床工作中，由于技術設備及對疾病認識等差異，很難界定檢查是否“充分”。Narkewicz等[1]回顧了1999—2008年來自美國、加拿大、英國的20個中心703例兒童急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）患者，其中不明原因ALF患者占47%，但對這些患者從藥物暴露[包括乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚（APAP）]、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）、代謝性疾病以及感染4個方面進行重新評估發(fā)現(xiàn)，盡管99%的患者有記載用藥病史，但進行毒理篩查和APAP檢測的分別占36%、38%，未進行常見代謝疾病和自身免疫標志物檢測的分別占54%、21%，檢測HBV、HAV、EBV的患者分別占80%、86%和68%。雖然對不明原因肝病的定義和診斷很難規(guī)范，但隨著對不明原因肝病臨床研究的進步和技術方法的創(chuàng)新，對其也有了更深的認識。我們認為，不明原因肝病應包含3方面的含義：①存在肝病的相關依據。ALT、AST、ALP、GGT、TBIL等肝病相關生化指標持續(xù)或反復異常，或存在門脈高壓、肝組織學病變等。②基于現(xiàn)階段對疾病的經驗認識和技術方法，在包括病史、體檢、實驗室檢查等深入廣泛的評價后仍不能確定病因的肝疾病[3]。實驗室檢查包括病原學（病毒、細菌、寄生蟲等）、免疫學（自身抗體譜等）、肝臟影像學、病理學檢查等常規(guī)診斷手段。③時間的限定對不明原因肝病的診斷也十分重要，如同不明原因發(fā)熱的時間限定一樣，但目前國內外尚無專業(yè)組織或權威專家提出明確的時間限定。我們認為，限定2周內不能明確診斷的患者稱為不明原因肝病較為適合，主要鑒于不明原因的ALF患者在肝移植之前完成評估的時間窗對于治療非常重要[4]，同時，這個時間對于大多數醫(yī)院來說，常規(guī)實驗室及輔助檢查都能完善。因此，我們提出不明原因肝病是指通過充分的臨床檢查以及應用現(xiàn)代常規(guī)實驗室檢測技術，在兩周內仍不能明確病因的肝病。

2 不明原因肝病的發(fā)生率及其與預后的關系

不明原因肝炎在肝功能異常就診患者中的比例約占14.3%[5]。在日本成人肝衰竭患者中，不明原因ALF占30%～40%。有研究調查2004—2009年日本460例肝衰竭患者中，45.2%為病毒感染（HAV 3.0%，HBV 40.2%，其他病毒2.0%）、8.3%為AIH，14.6%為藥物性肝損傷，29.6%為不明原因肝炎，其他為未分類患者[2]。在美國，盡管經過積極、規(guī)范診治，不明原因ALF仍占到總體ALF的13%[6]。

不明原因ALF患者預后差。APAP、HAV以及妊娠相關ALF非肝移植患者的生存率超過50%，而其他原因ALF包括AIH和不明原因ALF非肝移植患者的生存率不超過25%[7]。在兒童ALF患者中，與病因明確診斷的患者相比，病因未定患者的年齡更小，膽紅素更高，3周內肝移植的比例更高[1]。因此ALF病因是影響預后的重要預測因素，其診斷極為重要。

3 不明原因肝病的診斷思路

3.1 積極完善各項檢查，尋找診斷依據 對于不明原因肝炎，經過逐次篩查、甄別、隨訪，88.00%的患者可以明確診斷[5]，因此應盡可能通過完善現(xiàn)有檢查積極尋找可能的病因。通過肝活檢并結合其他檢查，可使94.32%的不明原因肝功能異?；颊叩靡源_診[8]。在不明原因肝衰竭患者中，有些病因的ALF不做肝移植也可以有良好的預后，如APAP中毒；而AIH肝衰竭患者可能對特殊治療反應良好；線粒體病多同時累及其他臟器系統(tǒng)，但此類疾病行肝移植應慎重。因此，及時對肝衰竭患者進行病因診斷具有極其重要的意義。但對于肝衰竭患者肝活檢風險極大，常規(guī)經皮肝組織活檢術有一定的禁忌，可在有經驗的肝病中心行經頸靜脈穿刺活檢[9]，盡可能獲取組織病理診斷，及時明確診斷。

3.2 重視藥物性肝損傷的診斷 在歐美國家，APAP過量導致的成人ALF最常見，接近ALF總數的50%[10]，其次是不能確定病因的ALF，約占ALF總數的14%。兒童ALF大多數是包括APAP在內的藥物性肝損傷，位居其次的就是不明原因的患者（12%）[7]。很多藥物可引起ALF，有些不明原因的ALF可能是用藥或環(huán)境中的毒物造成，包括隱匿性的APAP中毒，但未被患者和醫(yī)生重視或認識。在我國，民眾喜歡應用中藥治療，而中藥成分復雜，在臨床上不易分辨，所以不能輕易完全否認或排除藥物和毒物造成ALF的可能，必要時須進行毒理檢測[11]。歐洲肝病學會（EASL）2017版ALF指南建議，入院時應對每一位ALF

患者檢測APAP血藥濃度[9]。有10%的兒童不明原因ALF患者血清中檢測到APAP蛋白加合物，而加合物陽性患者多具有與已知APAP中毒患者相似的臨床特征，其ALT較高，膽紅素較低，更容易自發(fā)恢復，這些都有別于其他不明原因的ALF患者[12]。APAP蛋白加合物陽性，提示可能是隱匿性APAP中毒[13]，當患者臨床特征顯示APAP中毒時應重新審視患者的診斷。須要注意的是，即使是沒有肝損傷存在的情況下，服用治療劑量APAP的患者也可以被檢測到APAP半胱氨酸加合物。但其濃度卻顯著低于APAP相關ALF患者[14]。我國目前急性藥物性肝損傷住院患者約占急性肝損傷住院患者的20.0%，相關藥物涉及傳統(tǒng)中藥（23.0%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15.0%）等[16]。我們曾對120例藥物性肝衰竭患者進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，西藥引起的肝衰竭58例（48.33%），傳統(tǒng)中藥及草藥引起的肝衰竭6l例（50.83%）；西藥引起的肝衰竭中ALF多見，其中抗結核藥物占31.0%，解熱鎮(zhèn)痛藥物占8.60%；傳統(tǒng)中藥及草藥引起的肝衰竭中以亞急性肝衰竭多見，其中治療白癜風、銀屑病等皮膚病者占40.90%[17]。

3.3 從患者年齡尋找線索 嬰幼兒ALF病因與成人有明顯不同。嬰幼兒表現(xiàn)為ALF的患者，有相當部分是遺傳代謝性疾?。╥nheited metabolic diseases, IMD）。英國國王醫(yī)學院對1組127例年齡＜5歲的ALF患者統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，不明原因患者40例（32%），IMD 36例（28%），感染15例（12%），妊娠期異體免疫性肝病11例（9%），噬血細胞綜合征8例（6%），藥物中毒性5例（4%），其他原因10例（8%）；36例IMD分別是半乳糖血癥17例，線粒體呼吸鏈疾病7例，鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏4例，I型酪氨酸血癥4例，C型尼曼匹克病3例，以及1b型先天性糖基化異常1例[25]。IMD可能是該年齡組最常見的病因，而有些不明原因的患者也可能是未能診斷的代謝性疾病[18]。因此應當詳細詢問患者的人口學資料、病史，仔細體檢，除常規(guī)及生化指標檢測外，還應當檢測血氨、乳酸、尿還原物質和有機酸、血漿和尿氨基酸、血漿和尿琥珀酰丙酮、半乳糖-1-磷酸化尿苷酰（轉移）酶、極長鏈脂肪酸、殼三糖苷酶、alpha-1-抗胰蛋白酶表型、AFP、24 h尿銅、血漿銅藍蛋白、尿膽汁酸、白細胞糖原分支酶以及尿糖和尿多元醇等，對考慮新生兒血色素沉著患者還應檢查血清鐵蛋白和總鐵結合力[18]。

3.4 加大對隱匿性病毒感染的檢測 某些發(fā)生骨髓損傷的不明原因肝病患者，往往可能繼發(fā)于病毒感染或自發(fā)炎癥反應。有些兒童不明原因肝衰竭可能與不明病毒感染有關，間接依據是很多患者具有病毒感染前驅癥狀，但缺乏家庭內傳播和已知感染暴露的病史進一步支持。盡管常見病毒性肝炎篩查已經普及，但對兒童不明原因肝衰竭的篩查除應包括肝炎病毒A～E外，還應篩查巨細胞病毒、EBV、腺病毒、單純皰疹病毒（herpes simplex virus, HSV）、細小病毒B19甚至HIV等[18]。以測序為基礎的宏基因組二代測序技術聯(lián)合新型生物信息學方法可對病原進行快速的識別鑒定。在ALF研究小組的1組187例不明原因患者中，應用宏基因組二代測序技術對以前未確定病毒感染的患者鑒定出包括HSV-1、細小病毒B19和人皰疹病毒7等病毒[19]。當然，這些病毒的檢出也不一定就是ALF的病因。同樣采用血清學標志、細胞培養(yǎng)或組織學識別確定ALF患者感染病原也不能意味其存在因果關系，例如細小病毒B19與兒童ALF可能有關[20]，但對存在其他病原感染的患者肝臟中也發(fā)現(xiàn)有細小病毒B19的存在[21]。當病毒檢測陽性時，應當結合患者的臨床病史、癥狀、其他實驗室指標以及組織學發(fā)現(xiàn)等，綜合判定是病因病毒或是相關病毒。

HSV是兒童ALF的重要病因。在1組820例兒童非APAP引起的ALF患者中不明原因ALF420例，其中52例（12.4%）病毒檢測陽性， HSV是各年齡組兒童ALF的重要原因[22]。在0～6月齡ALF嬰幼兒患者中25.2%檢測到HSV，＞6月齡患兒中5.6%檢測到HSV，在檢測到HSV的 0～6月齡ALF患兒中，超過60%在21 d內死亡[22]。因此有學者認為，所有ALF的嬰幼兒及青少年患者都應檢測HSV，并盡早開始應用阿昔洛韋治療，直到排除HSV的診斷[22-24]。

3.5 診斷性治療可有助于某些不明原因ALF的診斷 類固醇激素對AIH、銅螯合劑對Wilson病診斷有一定作用。近期，美國ALF研究小組從組織學、血清學以及臨床分析中發(fā)現(xiàn)，不明原因ALF患者常常具有AIH特征，依據病理學特征58%的不明原因ALF診斷為疑似AIH[25]。日本1組106例ALF患者中24例診斷為不明原因ALF，其中部分患者肝組織學檢查顯示免疫介導的肝損傷[11]。有些非自身免疫性ALF患者，組織學顯示AIH病理特征，可能是由于自身抗原引起相似的免疫病理或免疫介導的損傷。有些患者根據規(guī)范化的診斷標準重新審視后被認為是自身免疫性ALF[26]。自身抗體在兒童ALF患者中很常見。Narkewicz等[27]對722例兒童ALF患者自身抗體（ANA、SMA、LKM）檢測結果進行分析，包括68 例AIH、369例不明原因ALF和285例診斷其他原因的ALF。在原因不明ALF患者中20.3%自身抗體陽性，其中15例類固醇激素用藥背景清楚的LKM陽性患者無1例死亡。對兒童非AIH相關ALF患者，常規(guī)治療中并不推薦應用激素，但近期有學者主張對顯示超炎癥反應免疫調節(jié)失調特征、特別是血清可溶性IL-2受體水平升高的不明原因兒童ALF患者可應用類固醇激素治療[28]。

3.6 尋求不明原因肝病新的生物標志與更先進的肝活檢技術 藥物性肝損害的診斷仍然依靠排他性診斷。尋求特異性的生物標志物，實現(xiàn)精準診斷，始終是臨床的需要[29]。常規(guī)APAP中毒檢測的是血清藥物濃度，但由于APAP代謝時間短，患者入院后往往檢測不到高濃度的APAP。血清3-（cystein-S-yl）APAP蛋白加合物，是活性代謝物N-乙酰對苯醌亞胺與半胱氨酸巰基結合的產物，其清除半衰期似乎明顯長于其母體化合物，這種加合物的檢測將有利于提高因APAP所致不明原因肝病的診斷[30]。血漿銅藍蛋白水平在確定Wilson病ALF中的價值不大，但結合ALP/TBIL和AST/ALT比值，可顯著提高Wilson病診斷的敏感性和特異性[31]。脂肪酸氧化缺陷的標志，如膽汁中酯化肉毒堿濃度測定作為ALF不良預后診斷的標志，有可能改善這類疾病所致ALF的診斷和處理[32-33]。由于凝血機制障礙，常規(guī)經皮肝活檢幾乎不太可能，而經頸靜脈肝活檢的技術要求較高，普通醫(yī)院實施較困難。對不明原因肝衰竭患者，應當在有條件的肝病中心考慮行經頸靜脈穿刺肝活檢協(xié)助診斷[9]。

不明原因肝病是臨床醫(yī)生經常面臨的挑戰(zhàn)之一，特別是ALF，在決定肝移植之前完成患者病因評估的時間窗非常有限，迫切須要完善不明原因肝病患者的診斷規(guī)范，盡早確定治療策略，提高重癥不明原因肝病救治成功率。同時有助于對這部分患者開展深入研究，有利于發(fā)現(xiàn)新的嗜肝病毒、代謝性疾病、環(huán)境毒性物質以及其他潛在的不明原因肝病的病因。

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Seriously to clinical diagnosis of unknown etiology liver disease

ZHU Bing, ZANG Hong, YOU Shao-li*, XIN Shao-jie
Liver Failure Treatment and Research Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China*Corresponding author, E-mail: youshaoli1972@163.com

Unknown etiology liver disease refers that liver disease cannot be clearly diagnosed by conventional detection methods. In recent years, the proportion of unknown cause of liver disease continues to rise and clinical efficacy is poor. It is urgent to raise the level of knowledge and diagnosis of this disease. This review focuses on definition and clinical diagnosis taken of unknown etiology liver disease.

unknown etiology; liver disease; diagnosis

R44；R575

A

1007-8134(2017)05-0262-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.05.004

北京市科委計劃課題（Z161100000516172）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（朱冰、臧紅、游紹莉、辛紹杰）

游紹莉，E-mail： youshaoli1972@163.com

（2017-09-17收稿 2017-10-09修回）

（本文編輯 趙雅琳）