李磊+劉建勛+任建勛+郭浩+林成仁

[摘要]冠狀動脈微循環(huán)功能障礙（CMD）是心臟X綜合征、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后無復(fù)流等微循環(huán)病變的共同發(fā)病機制。隨著現(xiàn)代影像學(xué)的迅速發(fā)展， CMD的發(fā)生和防治得到越來越多的關(guān)注。CMD動物模型是研究疾病發(fā)病機制及評價藥物作用的必不可少的工具，選擇合適的CMD動物模型建立方法是開展CMD實驗研究首先面臨的問題。臨床及實驗研究顯示，中醫(yī)藥在CMD的防治方面具有一定的特色。如何進一步闡明中藥作用機制尋求最佳的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，將是中醫(yī)藥干預(yù)CMD的研究重點。該文將從冠狀動脈微循環(huán)障礙動物模型的建立評價方法及中醫(yī)藥防治冠狀動脈微血管環(huán)障礙的研究進展進行綜述，旨為冠狀動脈微循環(huán)障礙實驗及中醫(yī)藥的實驗研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]冠狀動脈微循環(huán)功能障礙；心臟X綜合征；微血管性心絞痛；PCI術(shù)后無復(fù)流；中醫(yī)藥；動物模型

Advances in animal model and traditional Chinese medicine

prevention in coronary microvascular dysfunction

LI Lei1，2， LIU Jianxun1，2*， REN Jianxun1，2， GUO Hao1，2， LIN Chengren1，2

（1 Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China；

2 Beijing Key Laboratory of Chinese Materia Pharmacology， Beijing 100091， China）

[Abstract]Coronary microvascular dysfunction （CMD） is a common mechanism for some heart disease like cardiac X syndrome and noreflow phenomenon after percutaneous coronary intervention（PCI） With the development of medical imageology， CMD has received increased attention Animal model of CMD is indispensable tool for the research of pathogenesis and treatment evaluation， therefor choose an appropriate animal model is the first issue to carry out CMD research Experimental and clinical studies have shown unique effectiveness of traditional Chinese medicine（TCM） in CMD therapy Clarifying of the TCM therapeutic effect mechanisms and seeking an optimal solution of combination of traditional Chinese and western medicine will be the focus of future research This paper reviewed the establishment and evaluation of CMD animal model， as well as the intervention study of TCM on CMD The article aims to provide reference for the basic research of CMD and the TCM experimental study on CMD

[Key words]coronary microvascular dysfunction； cardiac Xsyndrome； microvascular angina； noreflow after PCI； traditional Chinese medicine； animal model

冠心病是全世界范圍威脅人類健康的最嚴重的疾病之一，心外膜冠狀動脈狹窄所致的心肌供血不足被認為是冠心病的主要病因。冠狀動脈造影術(shù)被認為是診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而在因胸痛接受冠狀動脈造影的患者中20%～30%并無明顯的心外膜冠狀動脈狹窄或閉塞[1]，這種胸痛被認為與冠狀動脈微血管功能異常有關(guān)，故稱為微血管性心絞痛（microvascular angina，MVA）或心臟X綜合征（CXS）[2]。得益于心血管介入術(shù)的迅速發(fā)展，及時重建心外膜冠狀動脈的血流供應(yīng)可以改善急性心肌梗死，降低冠心病死亡率，但經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后常伴隨出現(xiàn)心肌組織冠脈無復(fù)流（noreflow）和緩慢血流（slow flow），臨床觀察這部分患者并未從PCI治療中受益，梗死區(qū)域冠狀動脈微血管病變被認為是心肌無法恢復(fù)正常血液灌注的主要限制因素[3]。隨著對微血管性心絞痛、PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象以及肥厚性心肌病患者心絞痛等研究的深入，這類疾病的共同發(fā)病機制——冠狀動脈微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）已成為當(dāng)前心血管病防治領(lǐng)域的研究熱點[3]。

冠狀動脈微循環(huán)障礙通常是指發(fā)生于直徑小于300 μm心臟血管的結(jié)構(gòu)和功能改變[4]。2007年，Camici和Crea將冠狀動脈微循環(huán)障礙劃分為4種類型：①無心肌病，無冠脈微循環(huán)阻塞；②存在心肌病，但無冠脈微循環(huán)阻塞；③冠脈微循環(huán)阻塞；④醫(yī)源性，即發(fā)生在冠狀動脈介入術(shù)后[5]。同心外膜冠狀動脈狹窄一樣，冠狀動脈微循環(huán)功能障礙同樣會導(dǎo)致心肌耗氧的供需失衡，引起臨床癥狀并影響心血管疾病的診療和預(yù)后。冠脈微循環(huán)障礙發(fā)病機制涉及血管內(nèi)皮損傷、血管平滑肌功能異常，機械性壓迫、冠脈微栓塞以及缺血再灌注損傷等[6]。冠狀動脈微循環(huán)障礙模型動物是研究冠狀動脈微循環(huán)障礙類疾病發(fā)展轉(zhuǎn)歸及評價藥物治療作用必不可少的工具。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對冠狀動脈微循環(huán)障礙尚缺乏有效的治療藥物和方法，中醫(yī)藥對改善臨床癥狀及患者的不良預(yù)后具有一定的優(yōu)勢。本文將從冠狀動脈微循環(huán)障礙動物模型應(yīng)用與中醫(yī)藥防治冠狀動脈微循環(huán)障礙的進展進行綜述，為冠狀動脈微動脈環(huán)障礙的中醫(yī)藥實驗研究提供參考。

1冠狀動脈微循環(huán)障礙動物模型

11冠狀動脈微栓塞模型通過導(dǎo)管從冠脈前降支或回旋支注射微栓子造成冠狀動脈微栓塞（coronary microembolization）是常用于建立CMD動物模型的方法。根據(jù)微栓子的不同分為微球法、自體血栓法以及化學(xué)損傷法。心臟性猝死臨床尸檢顯示，微血管栓塞89%發(fā)生于小于120 μm的血管。在小于120 μm的血管栓塞中39%發(fā)生于小于40 μm的微血管，46%發(fā)生于40～80 μm的微血管，15%發(fā)生于81～120 μm的微血管[7]。根據(jù)臨床尸體解剖數(shù)據(jù)，動物實驗?zāi)Ｐ屯ǔ２捎?2 μm微球或40～120 μm混合微球冠脈內(nèi)注射模擬臨床冠脈微血管栓塞[810]。由于解剖結(jié)構(gòu)與人類的相似以及心臟大小適于應(yīng)用臨床評價方法的原因，豬和犬在冠脈內(nèi)注射微球建立CMD模型應(yīng)用較多[1112]。冠狀動脈內(nèi)注射微球造成的機械性阻塞冠狀動脈遠端微血管，其作用機制類似冠脈再通術(shù)后血栓、斑塊等隨血流阻塞遠端微血管。該模型一般通過應(yīng)用心導(dǎo)管介入術(shù)建立，具有不開胸、微創(chuàng)的特點，動物死亡率較低，并可以通過控制微球注射量動態(tài)觀察微血管改變。然而，由于注射的微球通常是化學(xué)惰性的聚丙烯纖維等材料，不具備生化活性與臨床尸檢微栓子有較大不同[13]?；瘜W(xué)惰性微球不能引起凝血反應(yīng)、微血管收縮，而且不能被纖溶物質(zhì)所溶解實現(xiàn)再通，不適合于急性炎癥反應(yīng)以及溶栓和抗凝藥物研究。

自體微血栓注射法多采用大鼠為模型動物，大鼠尾靜脈取血后血液凝固成血栓研磨均勻后，過38 μm篩，得到10～30 μm的微血栓。注射自體微血栓進入主動脈根部或者左心室造成冠脈微血管栓塞，引起冠脈微循環(huán)障礙[1415]。自體微血栓法所使用的微栓子含血小板、纖維蛋白和紅細胞等，較好的模擬了人類微栓子的成分，可以用于研究微栓子所導(dǎo)致炎性改變及溶栓和抗凝藥物研究。自體微血栓成分與臨床微血栓成分較相似，但其機制仍以機械性阻塞為主，并未模擬微動脈內(nèi)皮損傷和微血管病變因素。該模型由于心臟大鼠較小，冠脈內(nèi)注射困難，所以采用主動脈或心室內(nèi)注射的方法，一方面開胸手術(shù)對大鼠的損傷較大，另一方面微栓子分布較難控制。

近來，有學(xué)者采用心室內(nèi)或主動脈根部注射月桂酸鈉，化學(xué)損傷法建立大鼠冠狀動脈微栓塞模型[1617]。月桂酸鈉具有強烈的內(nèi)皮損傷作用，能夠誘發(fā)血小板黏附、聚集、形成微血栓，而較大動脈內(nèi)無明顯血栓形成[17]?；瘜W(xué)損傷法建立的冠脈微循環(huán)障礙動物模型可以應(yīng)用于抗血管內(nèi)皮損傷，抗血小板聚集，抗炎性損傷、溶栓和抗凝治療的研究。該模型由于同樣需要開胸操作，對呼吸及循環(huán)系統(tǒng)影響較大，死亡率較高。

12心肌缺血再灌注無復(fù)流動物模型通過開胸手術(shù)結(jié)扎冠狀動脈或者介入術(shù)放置球囊阻斷冠脈血流等實驗方法，長時間缺血后再灌注可建立無復(fù)流動物模型[1819]。冠狀動脈血流阻斷再灌法充分排除了冠脈血管無復(fù)流過程動脈粥樣硬化和斑塊破裂導(dǎo)致的冠脈栓塞等混雜干擾因素，在無復(fù)流的機制和藥物防治研究中應(yīng)用較廣[20]。PCI術(shù)后大量的斑塊碎片在遠端微循環(huán)的栓塞是冠狀動脈再通后無復(fù)流的主要機械性原因，同樣導(dǎo)致炎癥反應(yīng)以及心肌收縮功能異常[21]。有研究者模擬臨床PCI術(shù)后冠脈斑塊破裂碎片機械性阻塞，通過多次冠脈內(nèi)注射45 μm微球建立小型豬冠脈無復(fù)流模型[22]，Andreas等在小型豬心肌缺血再灌注基礎(chǔ)上在冠脈內(nèi)注射42 μm微球，討論了缺血再灌注后微球分布、心肌血流量與心肌梗死面積關(guān)系[23]。

13冠狀動脈微循環(huán)障礙動物模型的評價直徑小于200 μm的冠脈微血管不能通過傳統(tǒng)的冠脈造影檢查評估，因此通常需要一系列侵入性和非侵入性檢測的參數(shù)來評價冠脈微血管功能。心肌微血管血流量是反映微血管功能的重要指標(biāo)，侵入性測定動物實驗的心肌微血管血流量一般采用15 μm的微球（熒光、不同色彩或放射性標(biāo)記）冠脈或心室內(nèi)注射法定量測定[2324]。由于15 μm的微球不會影響心血管血流動力學(xué)并且對心功能沒有明顯影響，可以多次注射不同熒光波長或者顏色標(biāo)記的微球在不同時間點觀察心肌血流量的變化[2527]。冠脈微循環(huán)障礙導(dǎo)致心肌缺血及梗死區(qū)可通過傳統(tǒng)的離體染色方法進行，伊文思藍染色（Evans blue）可反向標(biāo)識心肌缺血危險區(qū)，氯化三苯基四氮唑（TTC）染色可用于評價心肌缺血與梗死情況，特異的心肌染料硫磺素S（thioflavin S）可以用于標(biāo)識心肌無復(fù)流區(qū)域，通過上述3種染色可有效區(qū)分心肌缺血危險區(qū)、缺血區(qū)、梗死區(qū)及無復(fù)流區(qū)[2829]。冠脈微循環(huán)障礙動物模型的心肌微梗死可通過心肌HE染色在顯微鏡下觀察，在100倍率下觀察并計算每個樣本的微梗死區(qū)域的面積和[23]。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了很多評價冠狀動脈微循環(huán)功能和形態(tài)的方法。非侵入性臨床評價技術(shù)應(yīng)越來越多的用于CMD動物模型的評價。冠狀動脈造影觀察造影劑充盈及排空速度，可間接評估冠脈微循環(huán)狀態(tài)，TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）血流分級最初用于描述急性心肌梗死冠狀動脈內(nèi)溶栓后冠狀動脈血流的情況，有學(xué)者將TIMI血流≤1級作為實驗動物MCD建立的評價標(biāo)準(zhǔn)[22]。但該指標(biāo)主要由觀察者主觀判斷，重現(xiàn)性較差，不能準(zhǔn)確的表現(xiàn)微血管損傷。冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）是指冠狀動脈最大程度擴張時的血流量與靜息狀態(tài)下血流量的比值，用于對冠狀動脈微循環(huán)狀況的評估以及心肌灌注狀況的評價。有學(xué)者將CFR作為非侵入性評級方法用于小型豬冠脈微循環(huán)障礙模型研究[10]。然而，CFR異常不能區(qū)分心外膜冠脈阻力增加還是微循環(huán)血流障礙，故僅在冠脈大血管沒有明顯狹窄時反應(yīng)冠脈微循環(huán)狀態(tài)。心肌聲學(xué)造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）是將含有微泡的聲學(xué)造影劑經(jīng)血管快速注入冠狀動脈微循環(huán)而產(chǎn)生心肌超聲造影效應(yīng)的診斷技術(shù)。該技術(shù)可以對心肌灌注情況進行定性評價，動物實驗研究顯示MCE測定的心肌微血管血流量與傳統(tǒng)15 μm微球法測定結(jié)果具有較好的一致性，可以在實驗不同時間點動態(tài)檢測心肌微血管血流量改變[25]。心肌磁共振顯像（magnetic resonance imagine，MRI）可清晰顯示冠脈微循環(huán)，具有較高的空間分辨率，實驗研究中常常應(yīng)用MRI對微栓塞后心室功能、心肌細胞存活情況以及治療預(yù)后進行觀察[8，12，30]。MRI檢測無放射線，可準(zhǔn)確可靠的檢測心肌微循環(huán)灌注水平，但因設(shè)備昂貴操作較復(fù)雜，在動物實驗研究中應(yīng)用受到一定限制。

2中醫(yī)藥防治冠脈微循環(huán)障礙進展

21中醫(yī)對冠脈微循環(huán)障礙的認識現(xiàn)代中醫(yī)認為冠脈微循環(huán)障礙的病機屬心絡(luò)受損，血瘀阻絡(luò)[31]。根據(jù)血管的解剖學(xué)直徑不同，大、中、小血管多認為是中醫(yī)學(xué)里的“經(jīng)脈”，而小微動脈、毛細血管及微靜脈脈多屬于中醫(yī)學(xué)“絡(luò)脈”的范疇。《靈樞·脈度》認為“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫絡(luò)”。絡(luò)有陰陽之分，陽絡(luò)循行于體表，陰絡(luò)循行體內(nèi)。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提出“陰絡(luò)即臟腑隸下之絡(luò)”，陰絡(luò)隨不同臟腑分布，分為心絡(luò)、腎絡(luò)、肝絡(luò)、肺絡(luò)等。冠狀動脈微循環(huán)類似傳統(tǒng)中醫(yī)理論中的心絡(luò)，當(dāng)氣血推動無力，不能充實于心絡(luò)，心絡(luò)失養(yǎng)而受損，血瘀內(nèi)結(jié)阻于心絡(luò)時冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生。

冠狀動脈微循環(huán)障礙的主要臨床表現(xiàn)心臟X綜合征、PCI術(shù)后無復(fù)流和慢血流，根據(jù)病變部位和臨床癥狀應(yīng)屬于中醫(yī)胸痹心痛病范疇。

22中醫(yī)對心臟X綜合征的研究毛靜遠等通過分析心臟X綜合征患者的中醫(yī)臨床證候分布，認為情志不遂是CXS的重要發(fā)病原因，氣滯、痰阻、血瘀，三者相互影響、相互轉(zhuǎn)化痹阻心脈。并證實理氣寬胸活血方藥在改善心臟X綜合征患者臨床癥狀及中醫(yī)證候、保護血管內(nèi)皮等方面的效果[32]。通過進一步的實驗研究，理氣化痰活血方藥可減少大鼠冠脈微血管血栓形成，同時可改善大鼠冠脈微血管血栓阻塞[33]。李蓓等采用麝香保心丸對心臟X綜合征的治療研究中，麝香保心丸能明顯緩解心臟X綜合征患者心絞痛癥狀，提高患者運動耐量，其作用機制可能與其改善心臟X綜合征患者的內(nèi)皮功能有關(guān)[34]。周利平等運用通心絡(luò)膠囊治療心臟X綜合征中，通心絡(luò)膠囊可以保護血管內(nèi)皮功能，增加冠脈血流量，改善急性心肌缺血程度，減少心絞痛的發(fā)作，改善心電圖的異常改變[35]。

23中醫(yī)對PCI術(shù)后無復(fù)的研究劉寨華等認為“陽虛痰瘀”是心肌缺血再灌注無復(fù)流的主要病機，本虛標(biāo)實是其主要病機特點，心陽氣不足為本，瘀血痰濁為標(biāo)。從“陽虛痰瘀”探討了中醫(yī)對心肌缺血再灌注無復(fù)流的臨床意義[36]。翟昂帥等從伏邪和治未病角度出發(fā)，提出預(yù)防伏邪產(chǎn)生及祛除伏邪是防治PCI 術(shù)后無復(fù)流、慢血流等危險因素的重要手段[37]。周歡等認為“大氣怫郁”是PCI術(shù)后無復(fù)流的基本狀態(tài)，提出“大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散”是治療PCI術(shù)后無復(fù)流的重要原則[38]。劉積倫等觀察了通心絡(luò)膠囊對急性心肌梗死患者行急診冠狀動脈支架手術(shù)中發(fā)生無復(fù)流的風(fēng)險及近期預(yù)后的影響，術(shù)前服用通心絡(luò)膠囊不能降低急性心肌梗死支架術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率，但仍可以提高冠狀動脈向前血流，改善心功能[39]。

3小結(jié)

冠脈微循環(huán)因結(jié)構(gòu)或功能異常引起的障礙導(dǎo)致心肌組織灌注水平不足，嚴重影響患者預(yù)后及生存質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對冠脈微血管的治療多應(yīng)用β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）受體拮抗劑、鉀通道激動劑、腺苷及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等[56，40]，可以在冠脈微血管障礙的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，然而冠脈微循環(huán)障礙的多種治療方案均存在爭議及局限性。改變不良生活方式（合理膳食，適量運動，戒煙限酒）及聯(lián)合治療可能是防治冠脈微血管功能障礙的最佳方案[2]。中醫(yī)藥治療冠心病顯示出多靶點、多環(huán)節(jié)的特點，聯(lián)合靶點明確的現(xiàn)代藥物應(yīng)用可能會使冠脈微循環(huán)患者在多方面受益。

目前由于冠脈微循環(huán)的機制尚不完全清楚，模擬不同發(fā)病機制的動物模型在研究疾病發(fā)生和藥物干預(yù)中具有重要作用。目前，冠脈微循環(huán)動物模型多以模擬機械性微循環(huán)阻塞的微栓塞法為主，尤其是以小型豬或犬等大動物模型常見。該模型可以有效的控制微栓子的注射部位和注射量，X光下介入操作可以有效的減少動物死亡率，并且可以應(yīng)用臨床的影像學(xué)診斷方法進行冠脈微循環(huán)的評價。然而，該模型沒有涉及血管內(nèi)皮損傷及微血管痙攣等因素，只是模擬了PCI術(shù)后斑塊破裂微栓子阻塞冠脈遠端微循環(huán)的情況。冠脈微血管功能障礙的動物模型如冠脈微循環(huán)痙攣、微血管內(nèi)皮損傷動物模型報道較少[41]，或僅以小鼠、大鼠或離體血管等作為研究對象[42]，與臨床冠脈微循環(huán)障礙具有一定差距[43]。中醫(yī)藥干預(yù)冠脈微循環(huán)的實驗研究中，突出中醫(yī)證候特色的動物模型及評價方法研究尚屬空白。因此，冠脈微循環(huán)的動物模型建立方法應(yīng)考慮微循環(huán)功能異常的因素，并且中醫(yī)證候動物應(yīng)更多的應(yīng)用到冠脈微循環(huán)障礙的建立研究中。

中醫(yī)藥干預(yù)冠脈微循環(huán)的研究多以心臟X綜合征、PCI術(shù)后無復(fù)流及慢血流等疾病分別開展。對冠脈微循環(huán)障礙缺乏統(tǒng)系統(tǒng)化中醫(yī)理論理論探索，在中藥干預(yù)的時機及最佳的辯證論治方案等方面的研究有待提高[31]。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)藥理論特色，尋找中藥、復(fù)方及有效成分的相互作用干預(yù)冠脈微循環(huán)障礙的多個病理環(huán)節(jié)的機制，可能是中醫(yī)藥干預(yù)冠脈微循環(huán)研究的有效途徑[44]。

總之，冠心病微循環(huán)障礙模型的建立及評價方法方面，應(yīng)該盡量從臨床發(fā)病機制入手尋找符合疾病發(fā)病特征的造模因素，不要僅僅從微栓塞的角度考慮，而且還要從冠脈微循環(huán)的功能障礙的方面進行探索。中醫(yī)藥干預(yù)冠脈微循環(huán)的研究過程中，符合中醫(yī)理論特點的證候動物模型及源于中醫(yī)臨床的中藥功效的評價可能為中醫(yī)藥臨床研究提供扎實的實驗基礎(chǔ)[45]。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對冠脈微循環(huán)的理解，在預(yù)防和治療上結(jié)合中醫(yī)藥的特點，兩者取長補短探索最佳的治療方案，可能是今后冠脈微循環(huán)障礙的研究方向。

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[責(zé)任編輯張寧寧]

[收稿日期]20160912

[基金項目]國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973） 項目（2015CB554405）

[通信作者]*劉建勛，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向為中藥藥理學(xué)，Tel：（010）62835601，Email： liujx0324@ sinacom

[作者簡介]李磊，博士，助理研究員，研究方向為中藥藥理學(xué)，Tel： （010）62835608，Email： lilei0502@126com