胡雪穎 張英姿

卵巢上皮性交界性腫瘤（borderline ovarytumours，BOTs）是一種低度惡性潛能、性質(zhì)介于良惡性之間的腫瘤，早在1929年，Toylar提出了類似名稱，1973年WHO正式采用此種分類，以將有無間質(zhì)浸潤作為區(qū)別交界性腫瘤及癌的要點，使其成為獨立良惡性腫瘤之外的類型。BOTs好發(fā)于生育年齡，發(fā)病年齡較浸潤癌早10年，更傾向于育齡期婦女［1］，臨床上常表現(xiàn)為生長緩慢、轉(zhuǎn)移率低、復發(fā)遲。發(fā)病可能與激素有關(guān)，在BOT中，以漿液性及黏液性最多見，二者合計可達到 95%［2］，其中漿液性（serous borderline ovary tumour，SBT）占50% ～65%，黏液性（mucious borderline ovary tumour，MBT）占35%～46%，其余如子宮內(nèi)膜樣、透明細胞樣等均少見。治療方法以手術(shù)為主，預后較好，部分患者輔以化療，但目前為止化療的療效并不能完全確定。本文就卵巢上皮性交界性腫瘤的診斷、治療及預后進行深入探討。

一、卵巢上皮性交界性腫瘤（BOTs）的診斷

1．臨床表現(xiàn)：BOTs常無特征性臨床表現(xiàn)，首發(fā)癥狀可表現(xiàn)為下腹部疼痛或腹脹，也可因增大的卵巢腫物出現(xiàn)尿頻、便秘等壓迫癥狀，若有腫瘤破裂，可有急腹癥表現(xiàn)。

2．影像學檢查：超聲、CT、MRI對卵巢腫瘤的診斷及鑒別有一定意義，其中超聲敏感度較高。有研究指出，當囊性包塊內(nèi)含有的乳頭為陰道超聲灰階的唯一異常表現(xiàn)、彩色多普勒提示包塊的血流阻力指數(shù)（RI）較低（p＜050）時應疑為BOTs［34］，且有研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的無限制生長是主要由于其內(nèi)新生血管的形成，同時應用超聲血管造影可明確腫瘤內(nèi)部血液循環(huán)分布，為腫瘤的診斷提供了新的思路［5］。CT、MRI敏感性及特異性并不優(yōu)于超聲，且價格較為昂貴，多用于判斷年輕患者手術(shù)能否保留生育功能。

目前，PET CT已應用于各學科腫瘤的檢查，尤其是在腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有獨特的優(yōu)勢。有學者認為，PET CT是檢測卵巢惡性腫瘤術(shù)后復發(fā)及轉(zhuǎn)移最準確的影像學檢查方式［6］，已有不少學者研究PET CT對于婦科腫瘤的診斷價值［79］，但是對于 BOTs的相關(guān)研究較罕見，BOTs淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見，PET CT對BOTs的診斷是否有推廣價值，還需進一步研究探討。

3．腫瘤標記物測定：常用于卵巢上皮性腫瘤檢查的標記物有CA125、CA199及CEA。CA125是目前常應用于檢測卵巢癌的腫瘤標記物，而在交界性腫瘤中則報道不一。Gotlieb等［10］研究發(fā)現(xiàn)漿液性腫瘤中CA125的陽性表達率及平均水平均明顯高于黏液性腫瘤；CA199及CEA則多表達于黏液性腫瘤；因CEA陽性率較低，適用于組織學類型的鑒別［11］。

4．病理診斷：BOTs的術(shù)前診斷常不能明確診斷，需要病理學的支持。術(shù)中診斷則需依靠冰凍切片病理檢查，最終診斷依靠石蠟切片病理檢查。但有時術(shù)中診斷于術(shù)后診斷并不相同，如有一小部分會在術(shù)后診斷為卵巢癌，這可能與術(shù)中冰凍切片取材不足或閱片者經(jīng)驗不足有關(guān)，也有可能與腫瘤本身性質(zhì)有關(guān)，因此，術(shù)中冰凍應盡量切取乳頭、破口處及實質(zhì)性成分［12］。其中有無破壞性的間質(zhì)浸潤是區(qū)別交界性腫瘤與浸潤性癌的重要標準。

漿液性卵巢上皮性交界性腫瘤（SBT），常為雙側(cè)，分為囊內(nèi)型和囊外生長型，囊外生長型常可伴發(fā)盆腹腔的多發(fā)瘤灶。組織學分型包括經(jīng)典型和微乳頭型，經(jīng)典型較多見，微乳頭型僅占5%～10%。1990年Bell等提出了微浸潤的概念，10%～15%的S BOT伴有微浸潤?，F(xiàn)在認為單一浸潤灶的直徑小于等于5 mm為微浸潤的診斷標準，有微浸潤者卵巢外種植及治療后復發(fā)概率要高于無微浸潤者［13］。20%～45%的患者在診斷時已有卵巢外腹膜的種植，其中60%～85%為非浸潤性種植，預后較好；其余少數(shù)的浸潤性種植提示其生物學行為相當于分化較好的漿液性卵巢癌，是提示不良預后的一個因素。

黏液性卵巢上皮性交界性腫瘤（MBT）分為腸型（IMBT）和米勒管黏液性（MMBT），腸型常為單側(cè)，腫瘤體積較大，可發(fā)展為腸型黏液癌，與IMBT區(qū)別在于間質(zhì)浸潤是否超過5mm。MMBT多為雙側(cè)，腫瘤常為囊實性，約20%伴有腹膜種植及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但大都預后較好［14］。10% ～15%的MBT伴有腹膜假粘液瘤，原發(fā)瘤多位于闌尾或胃腸道，非卵巢；約9%的MBT伴有微浸潤，但文獻報道MBT伴有微浸潤并不影響患者預后［15］。

二、卵巢上皮性交界性腫瘤（BOTs）的治療

手術(shù)治療是BOTs的基本治療方法，治療原則于卵巢癌相同。手術(shù)主要分為兩大類，一類是全面分期手術(shù)，即根治性手術(shù)；另一類是保留生育功能的保守手術(shù)。由于BOTs多發(fā)病于育齡期婦女，要求行保守手術(shù)的患者越來越多，但保守手術(shù)的可行性、手術(shù)范圍的大小、術(shù)后是否行輔助化療及術(shù)后妊娠率如何仍存在爭議，具體的手術(shù)實施應綜合考慮各方面因素，選擇最佳手術(shù)方案。對于是否行輔助化療，目前仍存在較大爭議。

1．全面分期手術(shù)：一般對于無生育要求的Ⅱ期及以上患者可行全面分期手術(shù)。包括留取腹水或腹腔沖洗液行細胞學檢查、全面探查全部腹膜和腹腔臟器表面、活檢或切除所有可疑病灶、隨機多處腹膜活檢、全子宮加雙附件切除、大網(wǎng)膜切除，對于MBT還應同時切除闌尾。至于是否常規(guī)行淋巴結(jié)切除手術(shù)，多數(shù)專家持否定意見［16］，雖然全面的淋巴結(jié)切除有助于腫瘤的分期，但對患者的預后并無積極意義，建議只有在有浸潤性種植、發(fā)現(xiàn)增大淋巴結(jié)及存在不良預后因素時進行淋巴結(jié)切除手術(shù)。

2．保留生育功能的保守手術(shù)：保留生育功能的保守手術(shù)即為至少保留患者的一側(cè)附件。目前普遍認為Ⅰ期無浸潤性種植的患者行保守手術(shù)是安全可行的。研究發(fā)現(xiàn)，單純的腫瘤切除復發(fā)率較附件切除明顯增高，因此建議保守手術(shù)首選單側(cè)附件切除［17］。但對于為雙側(cè)性腫瘤、患者曾經(jīng)已切除一側(cè)附件但存在較多的正常卵巢組織及腫瘤易于剔除干凈的情況下，可行單純腫瘤切除。保守手術(shù)術(shù)后復發(fā)率較全面分期手術(shù)高，但多項研究表明兩者遠期生存率并無差異。因BOTs術(shù)后復發(fā)進展為浸潤性癌的患者非常罕見［18］，若復發(fā)病灶比較局限，也可再次行保守手術(shù)，但需密切隨訪。

3．腹腔鏡手術(shù)：腹腔鏡手術(shù)目前廣泛應用于婦科手術(shù)，對于卵巢腫瘤的手術(shù)應用也日趨完善。但腹腔鏡手術(shù)中發(fā)生腫瘤破裂的概率要遠高于開腹手術(shù)，雖然腫瘤破裂是否影響患者的無瘤生存期及生存率現(xiàn)尚不明確，術(shù)中還是應盡量避免腫瘤破裂的發(fā)生。腹腔鏡治療BOTs值得關(guān)注的另一方面就是是否發(fā)生穿刺孔轉(zhuǎn)移。在卵巢癌的治療中，已有部分研究表示發(fā)生穿刺孔轉(zhuǎn)移的概率非常低，且與未發(fā)生穿刺孔轉(zhuǎn)移的患者相比生存率并無差異［19］，但仍需要進行大量相關(guān)性研究驗證。在BOTs的治療領(lǐng)域中該研究較少。綜合考慮，腹腔鏡手術(shù)適用于分期較早、腫瘤體積較小且包膜完整的患者。

4．輔助化療：BOTs發(fā)展緩慢、術(shù)后復發(fā)概率低、預后好，目前輔助化療效果不明確，是否進行輔助化療存在較大爭議。有臨床研究表明術(shù)后給予輔助化療不僅不能減少復發(fā)率及降低死亡率，部分患者反而因過度的化療出現(xiàn)更多并發(fā)癥［20］。有學者建議，對于存在復發(fā)高危因素且身體條件允許的患者可行輔助化療，如年齡大于55周歲，腫瘤巨大，有外生乳頭，腫瘤破裂增加盆腹腔種植轉(zhuǎn)移幾率，分期較晚如有腹水或腹腔廣泛粘連，多倍體或存在多核異型，CA125等各項腫瘤標記物顯著增高，特殊病理類型如微乳頭、微浸潤、浸潤性種植等［21］。這些因素直接反映了卵巢外種植及術(shù)后病灶殘留可能?；煼绞缴细骨换熞獌?yōu)于靜脈化療，主要采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，酌情行3～6周期，但腹腔化療易引起廣泛粘連，導致二次手術(shù)困難。

三、卵巢上皮性交界性腫瘤（BOTs）的預后

BOTs手術(shù)治療效果好，復發(fā)率低，預后也相對較好，Trimble等［22］報道表示術(shù)后10年生存率，Ⅰ期達99%，Ⅱ期98%，Ⅲ期96%，Ⅳ期77%。預后相關(guān)因素有初次手術(shù)范圍、殘留病灶大小、腫瘤組織學類型、手術(shù)分期等，腹膜種植是BOTs的獨立危險因素。對于有復發(fā)高危因素的患者可采用術(shù)后輔助化療，并密切隨訪。因為BOTs大部分為遠期復發(fā)，建議至少隨訪10年左右，甚至終身隨訪，同時根據(jù)隨訪結(jié)果采取相應處理，有生育要求患者同時給予指導妊娠。

四、卵巢上皮性交界性腫瘤（BOTs）保守手術(shù)后妊娠情況

BOTs常發(fā)病于育齡期婦女，且1／3的患者常合并不孕，因此對于保守手術(shù)后妊娠情況比較關(guān)注。有學者對BOTs保守手術(shù)術(shù)后妊娠情況進行分析，妊娠率約為62．5%，自然受孕率較高，同普通人群相似［23］。有學者建議［24］，生育時機的選擇最好避開腫瘤復發(fā)高峰期，可在術(shù)后6～12個月內(nèi)嘗試，也可在度過復發(fā)高峰期之后。此外，手術(shù)本身可能發(fā)生的卵巢功能降低、術(shù)后粘連或其他因素也會影響生育狀況，引起術(shù)后不孕癥的發(fā)生。因此，術(shù)后是否采取輔助生育措施及其安全性成為了焦點問題。一項回顧性研究表示，對于早期的BOTs患者進行輔助生育是安全可行的，但對于進展期 BOT患者則需謹慎［25］，Mdhdavi等［26］的研究表明，使用促排卵藥物和BOTs的發(fā)生有關(guān)。因此，當BOTs患者合并不孕時，應謹慎選擇及使用相關(guān)輔助生育藥物。

另外，用于BOTs的術(shù)后化療常用鉑類聯(lián)合紫杉醇，藥物均有細胞毒性，對生長卵子有DNA毒性作用，同時可抑制卵巢功能，降低妊娠率［24］。目前有關(guān)BOTs術(shù)后化療對于妊娠影響的報道較少見，但卵巢癌術(shù)后與此相關(guān)的報道均認為除外孕早期，鉑類聯(lián)合紫杉醇的化療方案對妊娠幾乎沒有不良影響［2728］。因此，是否可以認為當化療的藥效消失后，BOTs患者可以妊娠且無須擔心化療的遠期影響。雖有報道認為停用化療藥物6～12個月后方可妊娠，但目前認為仍需大量相關(guān)研究及密切隨訪來驗證。

至于患者完成妊娠后是否行二次根治性的手術(shù)并存在什么樣的影響，目前尚無明確報道，應根據(jù)患者意愿及隨訪條件決定。

綜上所述，卵巢上皮性交界性腫瘤的診斷率逐年上升，但預后較好，手術(shù)是其主要的治療手段，最好的選擇是行根治性手術(shù)，若有生育要求的患者可采取保守手術(shù)，并在術(shù)后根據(jù)醫(yī)生指導選擇自然妊娠或輔助生育，同時需密切隨訪，包括影像學檢查及血清腫瘤學指標檢測。存在復發(fā)高危因素的患者可根據(jù)具體情況采取術(shù)后輔助化療。相信隨著醫(yī)學的發(fā)展，BOTs的診斷及治療會更加的完善。

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