王 平，李學涵 綜述，陳 秀 審校

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.老年科，四川瀘州 646000)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進展

王 平1，李學涵1綜述，陳 秀2△審校

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.老年科，四川瀘州 646000)

N-甲基-D-天冬氨酸受體；邊緣性腦炎；卵巢畸胎瘤

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N- methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎屬免疫相關性腦炎，是新近發(fā)現(xiàn)且日漸受到關注的邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE)的一種，目前其發(fā)病機制尚不明確，可能為抗NMDAR抗體影響興奮性谷氨酸信號轉(zhuǎn)導所致，臨床表現(xiàn)復雜多變，在血清和(或)腦脊液中檢出抗NMDAR抗體則具備診斷價值。主要累及育齡期女性，常伴有卵巢腫瘤，免疫治療有效，預后一般較好。2005年Vitaliani等[1]報道4例卵巢畸胎瘤(ovarian teratoma，OT)年青女性患者出現(xiàn)認知功能降低、記憶障礙、精神行為異常、意識水平改變及通氣不足的一組臨床表現(xiàn)，推測也許是一種新型的腫瘤相關性LE，又稱為“畸胎瘤相關性腦炎”。2007年Dalmau等[2]研究發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)類似(包括記憶缺失、行為異常、認知障礙和癲癇發(fā)作)的患者共同存在一種抗體為抗海馬神經(jīng)元胞膜(或稱群神經(jīng)纖維網(wǎng)抗原)表達的NMDAR抗體，主要亞基為NMDAR1/NMDAR2(NR1/NR2)二聚體，并提出了腫瘤相關性自身免疫性抗 NMDAR腦炎的診斷。目前，國際多中心577例的病例隊列研究顯示[3]，除年輕女性外，兒童、青少年、男性(約占11%)也可累及，大多數(shù)的男性患者未發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤，約50%女性患者未伴有卵巢腫瘤。隨著報道的增多及檢查的深入，此病越來越受到神經(jīng)內(nèi)科、精神科、腫瘤科的重視。因此，本文就抗NMDAR腦炎發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療等進展進行綜述。

1 流行病學

本病多累及年青女性患者，常伴發(fā)腫瘤，大多數(shù)為成熟OT，也有少部分為小細胞肺癌、縱隔畸胎瘤。發(fā)病率不詳，加利福尼亞腦炎項目發(fā)現(xiàn),抗NMDAR腦炎占腦炎患者的4.2%,這超過了任何特定的病毒導致腦炎患者的數(shù)量，此病常發(fā)于30歲以下的患者[4]。在英國的一份前瞻性研究中顯示，腦炎患者中，自身免疫相關性腦炎發(fā)病率僅次于急性播散性腦脊髓炎，位居第2[5]。在臺灣最近的一份研究中顯示，不明原因腦炎患者中，3.7%的患者抗NMDAR抗體陽性[6]。

2 發(fā)病機制

抗NMDAR腦炎發(fā)病機制迄今尚不清楚，傾向于認為與免疫介導的神經(jīng)元功能失調(diào)有關。NMDAR是一種離子型谷氨酸受體(GluRs)和陽離子通道，是由不同亞基構成的異四聚體，其組成亞基包括NR1，NR2(NR2A、2B、2C、2D)和NMDAR3(NR3A、NR3B。NR1、NR2,是NMDAR的基本亞單位，是實現(xiàn)通道的功能所必需的[7]。NMDAR是一種主要的興奮性氨基酸受體，重要表達在海馬、前扣帶區(qū)和小腦的突觸后膜上，具備多個不同變構調(diào)節(jié)位點，不僅受神經(jīng)遞質(zhì)如NMDA、谷氨酸的調(diào)控，還要受到突觸電壓的控制。NMDAR的重要功能包含調(diào)理神經(jīng)元存活，參與學習和記憶及介入突觸傳導等，其功能障礙與腦的異常發(fā)育、神經(jīng)退行性改變、精神行為障礙等有關。

Dalmau[8]等研究發(fā)現(xiàn)NMDAR活化物可以降低精神行為異常癥狀，而NMDAR拮抗物則可誘發(fā)出精神癥狀，并可以加快精神分裂癥患者的精神癥狀進展；并認為該病為免疫介導的神經(jīng)元功能失調(diào)，在LE中陸續(xù)檢測到富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI 1)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸受體(AMPAR)、γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)是主要的自身抗原。

抗體介導NMDAR密度減少，導致NMDAR介導突觸功能的降低，可使r-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元活性下降，興奮性谷氨酸途徑去抑制，影響腦橋延髓呼吸中樞，從而導致呼吸功能障礙；腦干中樞模式發(fā)生器，導致精神癥狀，肌張力障礙等軀體癥狀；抗體還可以影響多巴胺能及膽堿能系統(tǒng)，引發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂。造成患者病情惡化的原因可能為：抗體介導的NMDAR進行性降低；而在抗體進一步缺失后，受體功能逐步恢復則可能促進患者的康復。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 將抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)分為5個階段[9](1)前驅(qū)期：可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、頭暈、神經(jīng)性厭食、惡心、咳嗽、乏力等類似病毒感染癥狀。平均5 d后，通常不到2周，發(fā)展到精神癥狀期。(2)精神癥狀期：可出現(xiàn)情感障礙(如冷漠、抑郁、恐懼、焦慮、激惹、怪異行為或偏執(zhí))，認知能力下降，精神分裂癥樣癥狀包括思維紊亂、妄想、幻覺及意識水平降低，失語?？沙霈F(xiàn)短時記憶喪失，兒童則不主要表現(xiàn)為精神癥狀，而是癇性發(fā)作，最常見為全身強直陣攣發(fā)作，其次為復雜部分性發(fā)作，可伴發(fā)Todd癱瘓[10]。(3)無反應期：無動癥狀與激惹交替呈現(xiàn)，分離發(fā)作。如患者言語減少，對口頭命令保持眼睛睜開，類似緊張癥。怪異行為，不恰當?shù)谋砬椋艿淖藙?，手足徐動癥，回聲現(xiàn)象及模擬現(xiàn)象。腦干反射都正常，但患者的眼睛往往不會自發(fā)躲避視覺威脅[10]。(4)運動過度期：多數(shù)患者可呈現(xiàn)自主神經(jīng)功能失調(diào)、中樞性通氣障礙和活動失調(diào)。多見于口面不自主活動，如唇舔或咀嚼，強制性的下頜關節(jié)伸開閉合，扮鬼臉。舞蹈樣動作，肌肉陣攣和肌束顫動等。自主神經(jīng)功能失調(diào)包括心律紊亂、高熱大汗、呼吸頻率改變、瞳孔散大、血壓不平穩(wěn)等。(5)逐步恢復期：隨著意識恢復、呼吸好轉(zhuǎn)及肌張力障礙逐步改善，患者認知功能開始好轉(zhuǎn)。大多數(shù)患者逐漸康復，少數(shù)遺留殘疾或死亡，但少數(shù)仍有復發(fā)的可能?？筃MDAR腦炎各期表現(xiàn)分期并沒有絕對界限，一般兒童臨床變現(xiàn)常遵循各期變化，而成人則不一定[6]。

3.2 將抗NMDAR腦炎分為3型[11]1型：經(jīng)典型，病程小于 60 d，主要表現(xiàn)為緊張性精神癥狀或木僵狀態(tài)，程度相對輕微，需要早期積極的免疫治療。2型：精神型，以精神行為異常癥狀為主，不表現(xiàn)為木僵或昏迷狀態(tài)，此型對血漿置換或免疫療法反應較好，可能留有后遺癥。3型：緊張型，病程大于或等于 60 d，主要以緊張性精神癥狀或木僵或昏迷，程度嚴重而持久，此型對治療反應最差，甚至是積極的免疫療法也療效不佳。

3.3 妊娠期抗NMDAR腦炎 目前，國外學者已先后報道了6例抗NMDAR腦炎合并妊娠病例，患者均為年輕育齡女性，在懷孕期間出現(xiàn)抗NMDAR腦炎[12-15]。臨床表現(xiàn)包括急性精神行為異常、意識水平改變、記憶減退等，腦脊液抗NMDAR抗體均為陽性，其中3例患者合并OT。2例患者早期終止妊娠，其余4例患者給予一線或二線免疫治療后，病情有一定改善，并繼續(xù)妊娠至最終產(chǎn)下健康嬰兒，直至最后康復，1例有復發(fā)跡象。檢測1例嬰兒血清、腦脊液的抗NMDAR抗體均為陰性，其母親只有腦脊液抗體陽性，這可能解釋了母體中的抗體為何未通過胎盤擴散至胎兒[12]?？筃MDAR腦炎合并妊娠的發(fā)病機制也不明確，檢測患者腦脊液，抗NMDAR抗體均為強陽性，治療后逐漸下降，分娩后完全消失。目前仍有待進一步明確：妊娠期抗NMDAR腦炎是否因胎盤或者胚胎激發(fā)類似免疫原信號或因其他免疫學調(diào)節(jié)機制所致[14]。這種疾病有可能在懷孕期間改善和產(chǎn)后復發(fā)的風險[15]。

4 抗NMDAR腦炎的輔助檢查

4.1 腦脊液和血清的抗NMDAR抗體檢測 腦脊液及外周血中可檢測到抗NMDAR的抗體，具有特異性診斷價值。但患者的臨床預后與血清和腦脊液抗體滴度變化的關系有待進一步隨訪研究。部分患者腦脊液中可見特異性寡克隆帶。少數(shù)患者伴有癌胚抗原(CEA)、CA125和甲胎蛋白(AFP)升高[16]。

4.2 影像學檢查 頭顱MRI表現(xiàn)不具特異性，50%的患者顯示液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(FLAIR)序列或T2序列信號增高，而這些病灶與其臨床表現(xiàn)并不一定密切相關[17]。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)等可見海馬，紋狀體的各種異常信號，目前有學者認為PET對于抗NMDAR腦炎的檢測價值優(yōu)于MRI[18]。在抗NMDAR腦炎急性患者中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)代謝增高，常見為顳葉F18聚集[19]，少數(shù)患者中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)代謝降低，這可能與疾病的不同階段有關[9]。

4.3 腦電圖檢查 不具有特異性，可見額顳區(qū)的彌漫性慢波或者正常。抗NMDAR腦炎患者癲癇發(fā)作與運動障礙有時難以鑒別，有時需要視頻腦電圖檢查以作鑒別。近來有研究發(fā)現(xiàn)：δ波活動基礎上疊加的節(jié)律性β活動，被稱為extreme delta brush，可能是抗NMDAR腦炎的特異性腦電圖改變，并提示預后不良[20]。

4.4 其他 超聲及胸腹部、盆腔CT腫瘤篩查：女性患者最常見為OT。腦組織活檢：血管周圍可發(fā)現(xiàn)少量淋巴細胞袖套樣增生，神經(jīng)元缺失及淋巴細胞浸潤，小膠質(zhì)細胞形成。

5 診斷與鑒別診斷

目前還無統(tǒng)一診斷標準，對于年青女性患者、兒童，臨床表現(xiàn)出不明緣由的記憶下降，急性精神行為異常，意識程度的降低，癇性發(fā)作時需要考慮本病可能。尤其是對于伴有OT患者，更應高度警惕，在血清或腦脊液中找到抗NMDAR的抗體即可明確診斷。所有患者均應行潛在腫瘤的篩查，尤其是OT。此病需與其他疾病鑒別，包括其他類型的LE；病毒性、細菌性腦炎；代謝性、中毒性精神行為異常，自身免疫相關性疾病鑒別，必要時應行腦脊液檢查進一步明確?？筃MDAR腦炎與其他自身免疫性疾病究竟是共存性疾病還是一個疾病的不同階段，目前仍無統(tǒng)一定論，有文獻報道抗NMDAR腦炎患者同時存在多個自身抗體陽性[21]。

6 治療與預后

盡管抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)復雜多樣，患者病情可迅速進展，出現(xiàn)重度精神障礙和中樞性通氣不足，甚至危及生命，但早期治療常預后較好，目前尚無統(tǒng)一的免疫治療方案。及時的腫瘤切除和免疫治療，患者有望在8～12周后完全康復，不過有的需要12個月甚至更長時間。

一線免疫療法為使用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換等。二線免疫療法包括以美羅華或環(huán)磷酰胺的使用及腫瘤切除。Dalmau等[8]報道傾向于丙種球蛋白(0.4 g·kg-1·d-1，連用5 d)和甲基波尼松龍(1.0 g/d，連用5 d)或血漿置換，兒童血漿置換應用較少，常常作為激素和丙種球蛋白無效的情況下使用。如經(jīng)上述免疫治療10 d后病情仍未改善，需考慮使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者合用。不合并腫瘤的患者對于一線或二線免疫療法的反應常常沒有合并腫瘤者療效好?；颊叽笾屡R床痊愈時，才停止治療，這時通常伴隨著腦脊液和血清抗體濃度減少，病情實質(zhì)性的改善后，大多數(shù)患者不需要抗癲癇藥物[22]。

20%～25%的患者常發(fā)生復發(fā)，在無畸胎瘤的患者中更易發(fā)生，建議患者免疫抑制劑(硫唑嘌呤)使用至少1年后停止。標準化的免疫治療方案和腫瘤的及時切除有助于患者病情恢復?？筃MDAR腦炎大多預后較好，約75%可徹底治愈，或僅遺留輕微殘障，少部分患者可出現(xiàn)嚴重功能障礙，甚至死亡。急性抗NMDAR腦炎后，部分患者遺留輕度視覺功能障礙，視網(wǎng)膜沒有明顯結構異常，往往由于病變損傷大腦皮質(zhì)引起[23]。即便痊愈的患者，仍建議至少2 年OT的定期隨訪[9]。

7 展 望

抗NMDAR腦炎目前尚無標準動物模型，立體定向注射抗NMDAR患者腦脊液，出現(xiàn)老鼠的齒狀回損害[24]。構建神經(jīng)系統(tǒng)模型的微型平臺，通過模擬3D培養(yǎng)技術，人體腦脊液微環(huán)境，血管網(wǎng)絡系統(tǒng)，血腦屏障功能來實現(xiàn)，并且通過改變腦脊液成分來達到抗NMDAR腦炎的模型建立，有待進一步探索[25]。

[1]Vitaliani R,Mason W,Ances B,et al.Paraneoplastic encephalitis,psychiatric symptoms,and hypoventilation in ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2005,58(4):594-604.

[2]Dalmau J,Tuzun E,Wu HY,et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2007,61(1):25-36.

[3]Titulaer MJ,Mccracken L,Gabilondo I,et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[4]Gable MS,Sheriff H,Dalmau J,et al.The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project[J].Clin Infect Dis,2012,54(7):899-904.

[5]Granerod J,Ambrose HE,Davies NW,et al.Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England:a multicentre,population-based prospective study[J].Lancet Infect Dis,2010,10(12):835-844.

[6]Lin JJ,Lin KL,Hsia SH,et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in Taiwan:a comparison between children and adults[J].Pediatr Neurol,2014,50(6):574-580.

[7]Tachibana N,Kinoshita M,Saito Y,et al.Identification of the N-Methyl-D-aspartate receptor(NMDAR)-related epitope,NR2B,in the normal human ovary:implication for the pathogenesis of anti-NMDAR encephalitis[J].Tohoku J Exp Med,2013,230(1):13-16.

[8]Dalmau J,Lancaster E,Martinez-Hernandez E,et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.

[9]Iizuka T,Sakai F,Ide T,et al.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan:long-term outcome without tumor removal[J].Neurol,2008,70(7):504-511.

[10]Cohen AL,Wong-Kisiel LC.Case of a two-year-old boy with recurrent seizures,abnormal movements,and central hypoventilation[J].Semin Pediatr Neurol,2014,21(2):114-118.

[11]Desena AD,Greenberg BM,Graves D.Three phenotypes of anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis in children:prevalence of symptoms and prognosis[J].Pediatr Neurol,2014,51(4):542-549.

[12]Kumar MA,Jain A,Dechant VE,et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis during pregnancy[J].Arch Neurol,2010,67(7):884-887.

[13]Mccarthy A,Dineen J,Mckenna P,et al.Anti-NMDA receptor encephalitis with associated catatonia during pregnancy[J].J Neurol,2012,259(12):2632-2635.

[14]Ito Y,Abe T,Tomioka R,et al.Anti-NMDA receptor encephalitis during pregnancy[J].Rinsho Shinkeigaku,2010,50(2):103-107.

[15]Magley J,Towner D,Taché V,et al.Pregnancy outcome in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].Obstet Gynecol,2012,120(2 Pt 2):480-483.

[16]H?ftberger R,Armangue T,Leypoldt F,et al.Clinical neuropathology practice guide 4-2013:post-herpes simplex encephalitis:N-methyl-Daspartate receptor antibodies are part of the problem[J].Clin Neuropathol,2013,32(4):251-254.

[17]Mann AP,Grebenciucova E,Lukas RV.Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis:diagnosis,optimal management,and challenges[J].Ther Clin Risk Manag,2014,10(1):517-525.

[18]Chen B,Wang Y,Geng Y,et al.Marked improvement of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis by large-dose methylprednisolone and plasmapheresis therapy combined with (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging:a case report[J].Exp Ther Med,2014,8(4):1167-1169.

[19]Quartuccio N,Caobelli F,Evangelista L,et al.The role of PET/CT in the evaluation of patients affected by limbic encephalitis:a systematic review of the literature[J].J Neuroimmunol,2015,284(2015):44-48.

[20]Schmitt SE,Pargeon K,Frechette ES,et al.Extreme delta brush:a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis[J].Neurology,2012,79(11):1094-1100.

[21]Xu CL,Liu L,Zhao WQ,et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis with serum anti-thyroid antibodies and IgM antibodies against Epstein-Barr virus viral capsid antigen:a case report and one year follow-up[J].BMC Neurol,2011,11(1):149-152.

[22]Armangue T,Petit-Pedrol M,Dalmau J.Autoimmune encephalitis in children[J].J Child Neurol,2012,27(11):1460-1469.

[23]Brandt AU,Oberwahrenbrock T,Mikolajczak J,et al.Visual dysfunction,but not retinal thinning,following anti-NMDA receptor[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm,2016,3(2):1210-1212.

[24]Würdemann T,Kersten M,Tokay T,et al.Stereotactic injection of cerebrospinal fluid from anti-NMDA receptor encephalitis into rat dentate gyrus impairs NMDA receptor function[J].Brain Res,2016,1633(8):10-18.

[25]Yi Y,Park J,Lim J,et al.Central nervous system and its disease models on a chip[J].Trends Biotechnol,2015,33(12):762-776.

? 述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.038

王平(1988-)，住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事腦缺血缺氧方面的研究。△

，E-mail:706665270@qq.com。

R512.3

A

1671-8348(2017)07-0982-04

2016-08-02

2016-11-30)