梁艷芳，楊國華

（廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 1. 放療科 2. 腹外科，廣東 廣州510095）

高蛋白飲食、返流性膽管炎以及胰十二指腸潰瘍等均為胰腺癌 的高危因素，臨床上早期胰腺癌無明顯癥狀，部分胰腺組織被后腹膜覆蓋，臨床體征以及影像學檢查的早期確診率不高[1]。40%以上的胰腺癌特別是胰尾部或者體部的腫瘤確診時已處于晚期，臨床上難以徹底手術切除。相關研究證實胰腺癌的總體術后生存時間為12～14個月，5年生存率不足20%[2]。

手術切除、化學藥物治療以及分子靶向治療為現(xiàn)階段治療胰腺癌的主要方式，但手術總體切除率較低，氟尿嘧啶、順鉑、奧沙利鉑以及替吉奧均已廣泛應用于術前新型輔助化療或者術后綜合性治療，但患者的5年生存率仍不足25%，具有一定的局限性[3-4]。本次研究重在探討新型分子靶向藥物樹突狀細胞（DC）-細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）治療聯(lián)合替吉奧化療對于胰腺癌患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2016年7月在廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院腹外科收治的96例轉移性胰腺癌患者采用隨機數(shù)字表法分為兩組：替吉奧化療+DC-CIK治療組（觀察組）和單純替吉奧化療組（對照組），每組48例。

觀察組48例患者，其中男28例，女20例；年齡32～69歲，平均年齡（48.8±9.7）歲；入組時體力狀況ECOG評分1分32例，2分16例；腫瘤原發(fā)部位：胰頭34例，胰體7例，胰尾7例；轉移部位：肝臟轉移33例，腹腔或腹膜后淋巴結轉移19例。對照組48例患者，其中男32例，女16例；年齡34～69歲，平均年齡（50.2±10.4）歲；入組時體力狀況ECOG評分1分34例，2分14例；腫瘤原發(fā)部位：胰頭32例，胰體9例，胰尾7例；轉移部位：肝臟轉移35例，腹腔或腹膜后淋巴結轉移18例。兩組患者的年齡、性別的各項基礎資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 ⑴ 胰腺癌患者的診斷主要依據(jù)穿刺活檢、細胞學檢查證實；⑵ 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2010年胰腺癌臨床分期診治標準均為III、IV期患者；⑶ 至少具有1個可測量的實體病灶；⑷ 既往未接受手術、放化療治療；⑸ 患者ECOG-PS評分＜70分，預計生存時間＜3個月；⑹ 治療前與患者簽訂相關協(xié)議，符合醫(yī)學倫理委員會的要求。

1.2.2 排除標準 ⑴未經(jīng)病理學證實的患者；⑵ 既往接受手術治療或放化療治療的患者；⑶ 預計生存時間＜3個月的患者；⑷ 對本研究治療方法嚴重不耐受的患者。

1.3 方法

兩組患者化療前均常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能以及電解質等，進而排除化療禁忌證，對照組患者采用替吉奧（江蘇凱基生物科技有限公司生存，批號：H0222309493），口服，40 mg/d，連續(xù)口服28 d為1個周期，停藥14 d，3個周期為1個療程。觀察組在對照組的基礎上聯(lián)合使用DC-CIK治療，治療前采取靜脈血，培養(yǎng)15 d成熟后測量DC-CIK的細胞濃度，＞1×109時給與DC-CIK輸注治療，每例每療程回輸細胞總數(shù)＞7×109。細胞輸注的過程中注意無菌原則，同時兩組患者均給與靜脈補充保肝、止吐等液體，維持24 h補液量達2～2 500 mL。比較治療前與2個療程結束后兩組患者相關指標。

1.4 療效指標

1.4.1 觀察指標 ⑴ 近期療效評價標準參照RECIST實體瘤療效評價標準分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）；緩解率=（CR+PR）/本組樣本量×100%、總有效率=（CR+PR+SD）/本組樣本量×100%。⑵ 免疫學指標：對比兩組患者化療前后的外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、γ-干擾素（IFN-γ）、白細胞介素4（IL-4）的水平變化。⑶ 毒副反應參照WHO毒副反應5級分級標準[5]：0度，無毒副作用；I度，輕度反應；II度，中度毒副反應；III度，毒副反應重度；IV度，有嚴重的并發(fā)癥，根據(jù)患者可耐受程度，本研究將毒副反應II+III+IV度認為發(fā)生了毒副反應。⑷ 遠期預后指標：遠期預后主要對比兩組患者的1、2、3年生存率差異，主要通過電話隨訪、患者到門診接受隨診檢查的方法進行隨訪觀察，第1年每隔1個月進行1次隨訪，1年以后每3個月進行1次隨訪。

1.4.2 實驗室檢測 采集患者清晨空腹血5 mL，置于肝素鈉抗凝管中，采用流式細胞儀雙標法進行CD4+CD8+調節(jié)性T細胞以及T淋巴細胞亞群CD3、CD4、CD8以及CD4/CD8的表達檢測。相關標記操作于5 mL抗凝管中進行，100 μL全血與CD4-FITC/CD8-PE抗體室溫反應25min，采用紅細胞裂解液Optilyse C溶血素溶解紅細胞，PBS液體洗滌3遍，每次5min，生理鹽水重新懸浮細胞，上機檢測（FACS Calibur流式細胞儀購自美國BD公司）。IFN-γ、IL-4采用ELISA法進行蛋白水平的檢測：經(jīng) 1 500r/min離心 5min后得到血清，4℃保存待測，以標準品稀釋液將標準品復溶，靜置15min后混勻，背比稀釋為7個濃度，取出板條，除了對照孔外每個孔加入不同濃度的標準品，劑量為100 μL/孔，采用封板蓋封住，室溫反應120min，使用PBS液體洗滌3次，除了空白對照孔，每孔加入檢測液（100 μL），室溫孵育1 h，PBS洗滌3次，加入底物（50 μL/孔），避光孵育25min，加入終止液5min后測定450 nm處吸光度。

1.5 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)分析在SPSS 16.0軟件包中處理，正態(tài)分布的計量指標采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間計量資料比較采用t假設檢驗，計數(shù)資料假設檢驗采用χ2檢驗，生存率估計和比較分別采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的近期療效

治療結束后2周，觀察組患者的緩解率與對照組的比較（39.58% vs. 27.08%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組的總有效率高于對照組的（77.08% vs. 58.33%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者的近期療效比較（n=48）Table 1 Comparison of the short-term efficacy of the two groups of patients (n=48)

2.2 兩組患者的外周血T淋巴細胞亞群變化

觀察組與對照組化療前的CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、CD4+/CD8+值差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），化療后觀察組的CD3+細胞、CD4+細胞、CD4+/CD8+值明顯的高于對照組，CD8+細胞明顯低于對照組（均P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者的外周血T淋巴細胞亞群變化（n=48，±s）Table 2 Changes in T-lymphocyte subsets in the two groups of patients (n=48,±s)

表2 兩組患者的外周血T淋巴細胞亞群變化（n=48，±s）Table 2 Changes in T-lymphocyte subsets in the two groups of patients (n=48,±s)

注：1）與本組治療前比較，P＜0.05；2）與對照組治療后比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. the same group before treatment; 2) P＜0.05 vs. control group after treatment

組別 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+觀察組治療前 56.3±6.9 23.8±5.9 46.2±5.1 0.52±0.10治療后 68.2±9.11),2)33.0±7.41),2)39.0±5.51),2)0.85±0.121),2)對照組治療前 55.1±7.0 24.1±6.3 44.9±6.2 0.54±0.11治療后 57.0±8.9 25.1±6.9 39.9±6.01) 0.63±0.091)

2.3 兩組患者的外周血IFN-γ、IL-4水平比較

觀察組和對照組化療前的IFN-γ、IL-4水平差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），化療后觀察組的IFN-γ明顯的高于對照組、IL-4水平明顯的低于對照組（均P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者的外周血IFN-γ、IL-4水平變化（n=48，±s）Table 3 Changes in peripheral blood IFN-γ and IL-4 levels in the two groups of patients (n=48,±s)

表3 兩組患者的外周血IFN-γ、IL-4水平變化（n=48，±s）Table 3 Changes in peripheral blood IFN-γ and IL-4 levels in the two groups of patients (n=48,±s)

注：1）與本組治療前比較，P＜0.05Note: 1) P＜0.05 vs. the same group before treatment

2.4 兩組患者的治療過程中的毒副反應比較

觀察組和對照組化療過程中各種毒副反應（II+III+IV度）的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表4）。

2.5 兩組患者的遠期生存情況比較

治療后，觀察組的平均生存期為15.0個月，對照組組為10.0個月，差具有統(tǒng)計學意義（Logrank：Mantel-Cox=9.829，P=0.005）（圖1）。觀察組患者1、2、3年生存率分別為66.67%、29.17%、8.33%，對照組分別為43.75%、10.42%、0，觀察組1、2、3年生存率均高于對照組，且差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）（表5）。

表4 兩組患者的治療過程中的毒副反應比較[n=48，n（%）]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups of patients [n=48, n (%)]

圖1 兩組患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of the two groups of patients

表5 兩組患者生存率比較Table 5 Comparison of the survival rates between the two groups of patients

3 討 論

胰腺癌是一種惡性程度很高、診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導管腺癌。其發(fā)病病因較為復雜，吸煙、飲酒、高脂肪和高蛋白飲食以及遺傳因素均與胰腺導管上皮的病變有關，近年來在老年糖尿病患者以及代謝綜合癥患者中發(fā)生胰腺癌的基礎發(fā)病率可增加至正常人群的2～3倍。嘔心嘔吐、乏力、阻塞性黃疸以及腹部包括多為患者的中晚期表現(xiàn)，早期臨床表現(xiàn)以及特征缺乏特異性，通過血清腫瘤標志物CA19-9、CA125、腹部B超以及腹部CT平掃可以提高早期診斷水平，但仍然存在30%～45%左右的胰腺癌患者確診時已處于晚期而失去手術機會[5-7]。局部侵犯、包膜浸潤、淋巴結轉移為胰腺癌常見的轉移方式，神經(jīng)束膜、束膜間隙等通過可以促進導管上皮腺體的血管侵犯[8]，導致根治性手術術后殘留以及復發(fā)。在胰腺癌手術術后以及對于無法手術的患者，均可以采用順鉑、氟尿嘧啶、吉西他濱以及伊立替康為基礎進行化療，臨床效果較為顯著，可改善25%左右的中晚期胰腺癌的生存時間以及生活質量[9-10]。然而對于分化程度較高、淋巴結轉移較多的胰腺癌患者的效果存在一定的爭議。近年來分子靶向治療通過特異性抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的相關信號通路或者作用靶點，進而抑制細胞增殖、促進免疫監(jiān)察作用。

免疫治療主要是通過注射患者自體的經(jīng)體外活化、擴增的免疫活性細胞（DC、CIK等），激發(fā)或調動機體的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤免疫性，進而殺死或抑制腫瘤細胞的增長。DC是有效的專職抗原提呈細胞，成熟的DC可以通過II型組織相容性抗原（MHC-II）等途徑提呈腫瘤抗原，增強CIK的增殖以及殺腫瘤細胞作用。觀察組胰腺癌患者采用分子靶向治療后部分緩解率無明顯改變，但處于疾病進展期的胰腺癌患者僅為11例，明顯少于對照組的20例，總體有效率達77.08%，提示了聯(lián)合DC-CIK治療對于胰腺癌近期臨床療效的改善作用。以往的抗腫瘤效應細胞相比，新型分鐘靶向藥物DC-CIK細胞殺瘤活性更強[11-12]，同時由于采自自體血而減少了白細胞表面抗原受體陽性導致的免疫排除反應的發(fā)生。曾復等[13-14]研究了185例胰頭導管腺體采用65 mg/d卡鉑化療的臨床效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用樹突狀細胞刺激誘導的殺傷細胞自體注射可以抑制25%左右處于疾病進展期患者短期內復發(fā)，總體緩解率可達85%。遠期療效的觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組患者1、2、3年生存率分別為66.67%、29.17%、8.33%，且均顯著的高于對照組，CD3+CD8+T細胞和CD3+CD56+T細胞對于免疫應答的增強以及Th1/Th2細胞平衡的穩(wěn)定，可以顯著影響機體的遠期炎癥反應以及體液免疫的負反饋調節(jié)機制[15-16]，有利于抑制腫瘤復發(fā)和淋巴結轉移，提高5年生存率。同時應用DC-CIK治療具有一定的臨床安全性，嘔心嘔吐、白細胞降低以及肝腎功能損傷均為常規(guī)化療的副反應，經(jīng)過集落細胞刺激因子以及易散復保肝治療后均得以緩解[17-18]。本次研究在觀察聯(lián)合分子靶向化療的基礎上進一步探討其作用機制，發(fā)現(xiàn)化療后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著的高于對照組，CD4+、CD4+/CD8+表達的增強有利于促進機體的細胞免疫抗原提呈效應，而CD3+陽性率的增加可以顯著促進替吉康對于DNA雙鏈的損傷，導致染色體復制以及G0或者S期的細胞增殖明顯受到抑制。IFN-γ、IL-4是評估機體腫瘤免疫應答過程中相關炎癥損傷，IFN-γ可以誘導抗原提呈細胞（APC）以及樹突狀細胞對于NKT淋巴細胞活化作用[4,19-21]，進而殺傷腫瘤細胞，而IL-4是機體局部炎癥反應的樞紐性調控因子，IL-4的過度濃集可以增加組織損傷以及淋巴管侵犯的程度[22-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，化療后觀察組的IFN-γ顯著的高于對照組、IL-4水平顯著的低于對照組，提示了聯(lián)合DCCIK化療對于機體炎癥以及免疫誘導調控方面的整體獲益性。

本研究顯示：DC-CIK聯(lián)合常規(guī)化療治療轉移性胰腺癌患者，可以顯著改善患者的疾病緩解率、提高生存率 ，DC-CIK對于胰腺癌分子靶向治療的作用機制可能與CD4+/CD8+、IFN-γ等表達增強有關 。本研究為單中心研究，且樣本量相對較小，雖可在一定程度上說明問題，但仍需多中心大樣本的研究來證實。

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