鐘偉，戴連枝，周松

（中國(guó)人民解放軍第一七五醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院 1. 普通外科 2. 醫(yī)務(wù)處，福建 漳州 363000）

胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，病死率位于惡性腫瘤的第4位，5年存活率僅為7%[1]。外科手術(shù)是提高5年生存率的有效手段之一，但是由于胰腺癌缺乏早期臨床癥狀、缺乏早期診斷方法等，只有20%的患者具有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，大多數(shù)患者在被診斷出胰腺癌時(shí)已經(jīng)處于進(jìn)展期[2]。早期診斷治療是延長(zhǎng)胰腺癌患者生存時(shí)間、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[3]。

miRNA是一類長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的小分子單鏈非編碼RNA分子，它能與靶基因mRNA的3'非翻譯區(qū)結(jié)合，通過使mRNA降解或者抑制mRNA的翻譯來調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)水平[4]。miRNA在細(xì)胞凋亡、代謝、增殖、分化等過程中具有重要的作用；在腫瘤中，miRNA可能作為癌基因或者抑癌基因調(diào)控癌癥的發(fā)生發(fā)展[5]。近年來，在人體血漿、血清、尿液、唾液等體液中的miRNA被用于包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的診斷研究[6]。由于其在細(xì)胞外生物流體中的穩(wěn)定性、疾病特異性、分析可及性以及測(cè)量時(shí)的高敏感性和可靠性使得循環(huán)miRNA成為重要的疾病診斷指標(biāo)[7]。目前的研究[8]表明，miR-21在胰腺癌中是高表達(dá)的，血漿中高表達(dá)miR-21的胰腺癌患者生存期更短，肝臟和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高。Sicard等[9]的研究報(bào)道敲低miR-21可以抑制胰腺癌的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；阻斷miR-21聯(lián)合化療藥物處理可以抑制胰腺癌的發(fā)生發(fā)展。因此，miR-21可能作為胰腺癌的診斷指標(biāo)及治療靶點(diǎn)。

然而，國(guó)內(nèi)外關(guān)于miR-21診斷胰腺癌的研究結(jié)果并不一致，可能是因?yàn)闃颖玖枯^小、樣本的來源不同、疾病的狀態(tài)差異及檢測(cè)方法不同。本研究旨在通過Meta分析，綜合評(píng)價(jià)miR-21診斷胰腺癌的價(jià)值，以期為miR-21的進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用提供詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索Pubmed、OVID、Embase、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2017年5月之前公開發(fā)表的關(guān)于miR-21在胰腺癌血液中的濃度及其診斷意義的文獻(xiàn)。使用的檢索詞包括：miR-21、miRNA-21、microRNA-21、Pancreatic Cancer、Pancreatic tumor、Pancreatic carcinoma、Pancreatic Neoplasms、Diagnosis、Sensitivity、Specificity、ROC curve。檢索的語言包括英語和漢語。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：⑴ 研究類型為含有miR-21胰腺癌診斷價(jià)值的前瞻性或回顧性研究；⑵ 研究對(duì)象涵蓋胰腺癌及胰腺良性疾患，采用病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)需明確說明受試者為胰腺癌或其它病理類型；⑶ 檢測(cè)樣本為患者的血液標(biāo)本；⑷ 文章提供了miR-21檢測(cè)在各病例組的真陽性（true positive，TP）、真陰性（true negative，TN）、假陽性（false positive，F(xiàn)P）、假陰性（false negative，F(xiàn)N）例數(shù)或可以通過文章提供的數(shù)據(jù)計(jì)算得到。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ miR-21的檢測(cè)方法不是定量檢測(cè)；⑵ 研究標(biāo)本對(duì)象為病理組織或胰液、糞便等材料；⑶ 重復(fù)性實(shí)驗(yàn)中發(fā)表較早或樣本量較小的文獻(xiàn)；⑷ 每組病例數(shù)＜10。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立按照預(yù)先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，根據(jù)QUADAS-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies 2）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如意見不統(tǒng)一則討論解決或參考第三方意見。提取的資料包括文獻(xiàn)基本信息（包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、檢測(cè)方法等）、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)于診斷性Meta分析，所有納入研究的TP、FP、FN、TN的例數(shù)通過直接獲取或計(jì)算得到。計(jì)算真陽性率和假陽性率的Spearman相關(guān)系數(shù)r，分析是否存在閾值效應(yīng)。采用Cochran's Q檢驗(yàn)分析納入研究之間是否存在異質(zhì)性，以I2估算分析異質(zhì)性的大小，根據(jù)異質(zhì)性分析的結(jié)果選擇用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算miR-21的合并敏感度（sensitivity）、特異度（specificity）、似然比（likelihood ratio，LR）及各自的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。以Mose's constant線性模型擬合綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC curve），以診斷比值比（diagnostic odd ratio，DOR）、曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)循環(huán)miR-21對(duì)胰腺癌診斷的準(zhǔn)確性。以每次減少1篇文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，評(píng)價(jià)本次分析的穩(wěn)定性。以Deek漏斗圖評(píng)價(jià)納入的研究是否存在發(fā)表偏倚。本文統(tǒng)計(jì)分析采用軟件STATA MP 14和Meta-Disc 1.4，以P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)

通過設(shè)定的檢索詞進(jìn)行檢索，共找到301篇文獻(xiàn)。剔除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)189篇，閱讀文題和摘要排除157篇，初步納入文獻(xiàn)32篇。進(jìn)一步閱讀全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除24篇，最終共納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)的篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

本文共納入8項(xiàng)研究，累計(jì)病例261例，對(duì)照242例。各研究的基本信息、樣本來源、TP、FP、FN和TN的例數(shù)參見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)用QUADAS-2評(píng)價(jià)系統(tǒng)，結(jié)果如表2。

2.3 異質(zhì)性檢驗(yàn)

通過Meta-Disc計(jì)算靈敏度對(duì)數(shù)與（1-特異度）對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)，結(jié)果顯示不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性（r=-0.024，P=0.955）。以D O R作為效應(yīng)量分析m i R-2 1的異質(zhì)性，結(jié)果顯示研究間存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性（Cochran-Q=12.89，P＜0.1，I2=45.7%），故以下分析選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General feature of the included studies

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality assessment of the included studies

2.4 miR-21診斷胰腺癌的合并統(tǒng)計(jì)量分析

圖2 敏感度和特異度的森林圖Figure 2 Forest plot of sensitivity and speci fi city

圖2 所示為miR-21對(duì)胰腺癌診斷敏感度和特異度的森林圖。miR-21診斷胰腺癌的合并敏感度為0.76（95% CI=0.71～0.81），合并特異度為0.76（95% CI=0.70～0.81）。圖3所示為miR-21對(duì)胰腺癌診斷陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）和陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）的森林圖。miR-21診斷胰腺癌的PLR為3.17（95% CI=2.24～4.47）；NLR為0.26（95% CI=0.15～0.45），DOR為13.17（95% CI=6.78～25.58）。圖4所示為miR-21診斷胰腺癌的SROC曲線，AUC=0.8518。

圖3 PLR和NLR的森林圖Figure 3 Forest plot of PLR and NLR

圖4 循環(huán)miR-21診斷胰腺癌的SROC曲線Figure 4 SROC curve of circulating miR-21for diagnosing pancreatic cancer

2.5 亞組分析

表3顯示按照檢測(cè)樣本來源和病例對(duì)照的來源不同分組進(jìn)行亞組分析的結(jié)果。結(jié)果顯示，血清組合并敏感度比血漿組稍高（0.87 vs. 0.73），而兩組的AUC值均為0.8513。按照對(duì)照來源不同分為健康人群組和健康人群+良性疾患組（慢性胰腺炎/胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤+健康人群），健康人群組的一致性較好（Cochran-Q=4.61，P=0.33，I2=13.2%），診斷的準(zhǔn)確性優(yōu)于健康人群+良性疾患組（AUC：0.876 vs. 0.72，P＜0.05）。

表3 miR-21診斷胰腺癌的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of circulating miR-21 in diagnosing pancreatic cancer

2.6 發(fā)表偏倚

D e e k對(duì)稱性檢驗(yàn)結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱（圖5），提示納入研究無明顯發(fā)表偏倚（Bias=17.38，P=0.241）。

圖5 納入研究的發(fā)表偏倚分析Figure 5 The publication bias analysis of included studies

2.7 敏感性分析

以每次減少1篇文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，評(píng)估單個(gè)研究對(duì)本次Meta分析的影響。表4顯示的是刪除其中1篇文獻(xiàn)后計(jì)算的合并DOR及其95% CI的結(jié)果。由表可見，剔除之后的合并DOR均未發(fā)生明顯變化，提示本次分析結(jié)果并未過分依賴于某個(gè)研究，結(jié)論穩(wěn)定。

表4 各研究對(duì)Meta分析結(jié)果的敏感性分析Table 4 The in fl uence of each study for the outcome of the Meta-analysis

3 討 論

胰腺癌在癌癥相關(guān)性死亡中占第4位，超過80%的患者在診斷為胰腺癌后由于腫瘤的進(jìn)展無法進(jìn)行手術(shù)切除[19]；加上化療效果不佳等原因，胰腺癌的5年存活率非常低。目前，用于胰腺癌診斷的常用腫瘤標(biāo)志物有CA-199、CEA等，但正常人多種組織發(fā)生病變時(shí)CA-199及CEA分泌亦會(huì)增加，且易出現(xiàn)假陽性及假陰性，用于早期診斷的效果不佳[3, 16, 20]。

自1993年發(fā)現(xiàn)小分子干擾RNA以來[21]，大量的研究關(guān)注于miRNA對(duì)疾病基因的調(diào)控。miRNA可以通過靶向mRNA負(fù)調(diào)控基因表達(dá)，為研究疾病的機(jī)制、靶向治療提供了新的方向[22]。目前胰腺癌的診斷主要是通過傳統(tǒng)的方法，比如組織活檢，超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺等。血漿或血清miRNA的檢測(cè)可以作為一種非侵入性的檢測(cè)方法，相比傳統(tǒng)方法具有較大的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，循環(huán)miRNA可以通過與Argonaute蛋白結(jié)合避免被RNA酶降解[23]，使其穩(wěn)定存在于循環(huán)血中。miR-21在胰腺癌中是高表達(dá)的，血漿中高表達(dá)miR-21的胰腺癌患者生存期更短[24]。這些研究結(jié)果提示，血液miR-21可能作為胰腺癌的重要診斷指標(biāo)。但是由于不同研究結(jié)果的差異，循環(huán)miR-21對(duì)胰腺癌的診斷效能仍未明確。

本文一共納入8項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，包括261例胰腺癌，242例對(duì)照。研究顯示miR-21診斷胰腺癌文獻(xiàn)的合并敏感度為0.76，合并特異度為0.76，說明miR-21對(duì)胰腺癌的診斷具有潛在的價(jià)值。SROC和DOR是用來評(píng)價(jià)診斷表現(xiàn)的指標(biāo)。DOR值越高，說明診斷試驗(yàn)的辨別力越好[25]。而SROC曲線越接近左上角，AUC越大，說明診斷的準(zhǔn)確性越高[26]。Meta分析結(jié)果顯示DOR=13.17，AUC=0.8518，說明miR-21用于胰腺癌的診斷具有較高的準(zhǔn)確性。通常，PLR＞10 或NLR＜0.1，可以確定或排除診斷。本研究結(jié)果顯示PLR=3.17，NLR=0.26，提示有臨床癥狀miR-21陽性還不能確診胰腺癌，陰性時(shí)不能排除胰腺癌的可能，此結(jié)果與張英英等[27]研究miRNA診斷胰腺癌的結(jié)果比較相似。

由SROC曲線平面圖可見，各研究對(duì)應(yīng)的點(diǎn)散在分布，不呈“肩臂”狀外觀，Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性與閾值效應(yīng)無關(guān)。以DOR作為效應(yīng)量，納入的研究間存在中等程度的異質(zhì)性。按照樣本來源不同分為血漿組和血清組進(jìn)行亞組分析，血漿miR-21和血清miR-21檢測(cè)具有相同的準(zhǔn)確性。按照對(duì)照來源不同分為健康人群組和健康人群+良性疾患組，健康人群組的同質(zhì)性和準(zhǔn)確性高于健康人群+良性疾患組。以健康者為對(duì)照存在一定的局限性，可能降低了診斷效能。鄭雷教授介紹在約翰霍普金斯醫(yī)院，一種提高早期診斷的方法是研究胰腺癌的癌前病變，也稱之為胰腺囊性疾病[28]。健康人群+良性疾患組的敏感度較健康人群組高特異度較健康人群組低，可能是因?yàn)閙iR-21的檢測(cè)將一部分可能發(fā)展為胰腺癌的胰腺囊性疾病診斷為胰腺癌。這降低了整體的診斷準(zhǔn)確性，但是可能提高早期診斷的效果，讓一部分胰腺囊性疾病患者盡早的得到手術(shù)治療。然而，該假設(shè)的證實(shí)和應(yīng)用需要更多的臨床和基礎(chǔ)的研究的支持。另外，本文納入的8項(xiàng)研究均采用qRTPCR的方法，但是TaqMan探針法和SYBR Green熒光染料法可能存在差異[29]。

綜上所述，miR-21對(duì)胰腺癌具有一定的診斷價(jià)值，應(yīng)用miR-21診斷胰腺癌在臨床上具有可行性。但目前miR-21的臨床相關(guān)研究尚缺乏大樣本、多中心的數(shù)據(jù)論證，缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)方法及嚴(yán)格的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，上述結(jié)論仍需要開展高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。此外，由于miRNA作用的多重性，其特異性作用機(jī)制等尚需進(jìn)一步探討。隨著研究?jī)?nèi)容的不斷深入，循環(huán)miR-21檢測(cè)將在胰腺癌的早期診斷、預(yù)后判斷等方面可能展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

[1]Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1):7–30. doi: 10.3322/caac.21332.

[2]Chari ST, Kelly K, Hollingsworth MA, et al. Early detection of sporadic pancreatic cancer: summative review[J]. Pancreas, 2015,44(5):693–712. doi: 10.1097/MPA.0000000000000368.

[3]曾復(fù), 葛春林. 胰腺癌185例診治回顧分析[J]. 中國(guó)普通外科雜志,2015, 24(3):336–342. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015.03.006.Zeng F, Ge CL. Diagnosis and treatment of pancreatic cancer:a retrospective analysis of 185 cases[J]. Chinese Journal of General Surgery,2015, 24(3):336–342. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2015. 03.006.

[4]Takahashi RU, Miyazaki H, Ochiya T. The role of microRNAs in the regulation of cancer stem cells [J]. Front Genet, 2014, 4:295.doi: 10.3389/fgene.2013.00295.

[5]Abreu FB, Liu X, Tsongalis GJ. miRNA analysis in pancreatic cancer: the Dartmouth experience[J]. Clin Chem Lab Med, 2017,55(5):755–762. doi: 10.1515/cclm–2017–0046.

[6]Tricoli JV, Jacobson JW. MicroRNA: Potential for Cancer Detection, Diagnosis, and Prognosis[J]. Cancer Res, 2007,67(10):4553–4555.

[7]Turchinovich A, Weiz L, Burwinkel B. Extracellular miRNAs: the mystery of their origin and function [J]. Trends Biochem Sci, 2012,37(11):460–465. doi: 10.1016/j.tibs.2012.08.003.

[8]Abue M, Yokoyama M, Shibuya R, et al. Circulating miR-483-3p and miR-21 is highly expressed in plasma of pancreatic cancer[J].Int J Oncol, 2015, 46(2):539–547. doi: 10.3892/ijo.2014.2743.

[9]Sicard F, Gayral M, Lulka H, et al. Targeting miR-21 for the therapy of pancreatic cancer[J]. Mol Ther, 2013, 21(5): 986–994. doi:10.1038/mt.2013.35.

[10]Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies[J].Ann Intern Med, 2011, 155(8):529–536. doi: 10.7326/0003–4819–155–8-201110180–00009.

[11]Wang J, Chen J, Chang P, et al. MicroRNAs in plasma of pancreatic ductal adenocarcinoma patients as novel blood-based biomarkers of disease[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2009, 2(9):807–813. doi:10.1158/1940–6207.CAPR–09–0094.

[12]劉建強(qiáng), 高軍, 任艷, 等. 血漿miR-21對(duì)胰腺癌的診斷價(jià)值[J]. 世界華人消化雜志, 2011, 19(8):860–863.Liu JQ, Gao J, Ren Y, et al. Diagnostic value of plasma miR-21 in pancreatic cancer[J]. World Chinese Journal of Digestology, 2011,19(8):860–863.

[13]汪善兵, 劉佳培, 雷開鍵, 等. 胰腺癌患者血漿中miRNAs異常高表達(dá)與臨床特征相關(guān)性的研究[J]. 腫瘤, 2015, 35(8):905–910.doi:10.3781/j.issn.1000–7431.2015.33.123.Wang SB, Liu JP, Lei KJ, et al. Aberrant overexpressions of microRHAs in plasma and their correlations with the clinical features of patients with pancreatic cancer[J]. Tumor, 2015,35(8):905–910. doi:10.3781/j.issn.1000–7431.2015.33.123.

[14]吳陽, 王佐正, 黃李雅. 血清miRNAs作為胰腺癌診斷腫瘤標(biāo)志物的初步研究[J]. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 37(8):675–677.doi:10.13621/j.1001–5949.2015.08.0675.Wu Y, Wang ZZ, Huang LY. A preliminary study on plasma microRNAs as a tumor marker in the diagnosis of pancreatic cancer[J]. Ningxia Medical Journal, 2015, 37(8):675–677.doi:10.13621/j.1001–5949.2015.08.0675.

[15]Alemar B, Izetti P, Gregório C, et al. miRNA-21 and miRNA-34a Are Potential Minimally Invasive Biomarkers for the Diagnosis of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma[J]. Pancreas, 2016, 45(1):84–92.doi: 10.1097/MPA.0000000000000383.

[16]Que R, Ding G, Chen J, et al. Analysis of serum exosomal microRNAs and clinicopathologic features of patients with pancreatic adenocarcinoma[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11:219.doi: 10.1186/1477–7819–11–219.

[17]左利平, 尚亞飛, 韓坤, 等. 胰腺癌患者血漿中MicroRNA的表達(dá)及臨床意義[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2017, 21(7):777–779.doi:10.19435/j.1672–1721.2017.07.005.Zuo LP, Shang YF, Han K, et al. Expression and clinical significance of MicroRNA in peripheral blood of patients with pancreatic cancer[J]. The Medical Forum, 2017, 21(7):777–779.doi:10.19435/j.1672–1721.2017.07.005.

[18]潘文征, 唐萬燕, 袁偉, 等. 微小 RNA 在胰腺癌患者血漿中的表達(dá)情況及臨床意義[J]. 中華腫瘤雜志, 2014, 36(5):351–354.doi:10.3760/cma.j.issn.0253–3766.2014.05.007.Pan WZ, Tang WY, Yuan W, et al. Expression and clinical significance of plasma small RNA in patients with pancreatic cancer[J]. Chinese Journal of Oncology, 2014, 36(5):351–354.doi:10.3760/cma.j.issn.0253–3766.2014.05.007.

[19]Miller KD, Siegel RL, Lin CC, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2016[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(4):271–289. doi: 10.3322/caac.21349.

[20]劉書中, 李子全, 李政垚, 等. 外周血 miR-21檢測(cè)在胰腺癌中的意義研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué), 2016, 20(6):1038–1042.Liu SZ, Li ZQ, Li ZY, et al. Research progress of detection of peripheral blood in pancreatic cancer[J]. Chinese Journal of Laboratory Diagnosis, 2016, 20(6):1038–1042.

[21]Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J]. Cell, 1993, 75(5):843–854.

[22]Vorvis C, Koutsioumpa M, Iliopoulos D. Developments in miRNA gene signaling pathways in pancreatic cancer[J]. Future Oncol,2016, 12(9):1135–1150. doi: 10.2217/fon–2015–0050.

[23]Arroyo JD, Chevillet JR, Kroh EM, et al. Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011,108(12):5003–5008. doi: 10.1073/pnas.1019055108.

[24]Khan K, Cunningham D, Peckitt C, et al. miR-21 expression and clinical outcome in locally advanced pancreatic cancer: exploratory analysis of the pancreatic cancer Erbitux, radiotherapy and UFT(PERU) trial[J]. Oncotarget, 2016, 7(11):12672–12681. doi:10.18632/oncotarget.7208.

[25]Glas AS, Lijmer JG, Prins MH, et al. The diagnostic odds ratio:a single indicator of test performance[J]. J Clin Epidemiol, 2003,56(11):1129–1135.

[26]Walter SD. Properties of the summary receiver operating characteristic (SROC) curve for diagnostic test data[J]. Stat Med,2002, 21(9):1237–1256.

[27]張英英, 周曉彬, 朱小艷, 等. miRNAs 對(duì)胰腺癌診斷價(jià)值的 Meta分析 [J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2017, 17(1):78–86.Zhang YY, Zhou XB, Zhu XY, et al. Diagnostic value of miRNAs for pancreatic cancer: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Evidence-based Medicine, 2017, 17(1):78–86.

[28]黃曉曼. 鄭雷教授:胰腺癌的多學(xué)科綜合診療[J]. 中國(guó)普通外科雜志, 2016, 25(3):318–320. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.03.002.Huang XM. Professor Lei Zheng: Multidisciplinary management for pancreatic cancer[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2016,25(3):318–320. doi:10.3978/j.issn.1005–6947.2016.03.002.

[29]Wang Y, Gao X, Wei F, et al. Diagnostic and prognostic value of circulating miR-21 for cancer: a systematic review and metaanalysis[J]. Gene, 2014, 533(1):389–397. doi: 10.1016/j.gene.2013.09.038.