王曉慧，李遠宏，陳小英，劉紅梅，周 珺，仲少敏，張子君，Astrid Desmons, 吳 艷

?皮膚美容?

透明質(zhì)酸及白藜蘆醇的護膚品在剝脫性點陣激光術(shù)后修復(fù)中的應(yīng)用

王曉慧1，李遠宏2，陳小英3，劉紅梅4，周 珺5，仲少敏1，張子君1，Astrid Desmons5, 吳 艷1

（1.北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科 北京 100034；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 遼寧 沈陽 110001；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科 上海 200025；4.北京黃寺美容外科醫(yī)院激光中心 北京 100120；5.上海貝德瑪化妝品貿(mào)易有限公司 上海 200120）

目的：研究含透明質(zhì)酸及白藜蘆醇的護膚品對面部剝脫性點陣激光術(shù)后修復(fù)的有效性和安全性。方法：四家中心共入選100例進行面部鉺/CO2點陣激光治療的女性受試者，采用隨機、安慰劑對照的方法，觀察含透明質(zhì)酸及白藜蘆醇的貝德瑪舒緩修復(fù)霜（Cicabio霜）對于剝脫性點陣激光術(shù)后28d內(nèi)的修復(fù)情況。于激光術(shù)前、術(shù)后0.5h、3d、7d、28d分別進行皮膚測試。每次測試包括皮膚紅斑／黑素指數(shù)和經(jīng)皮水分丟失（TEWL）測量，采集面部圖片，記錄脫痂時間，研究者主觀評價皮膚紅斑、水腫情況及各種皮膚不良反應(yīng)。受試者進行主觀癥狀評分。結(jié)果：貝德瑪舒緩修復(fù)霜與乳膏基質(zhì)1號相比，在第3天與28天，紅斑指數(shù)的改善更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在第7天和第28天黑素指數(shù)的改善程度均優(yōu)于乳膏基質(zhì)（P＜0.05）；在第3天和第7天術(shù)后水腫程度均輕于乳膏基質(zhì)1號（P＜0.05）。使用貝德瑪舒緩修復(fù)霜的受試者主觀評價術(shù)后瘙癢、灼熱、疼痛、發(fā)干等癥狀相對乳膏基質(zhì)1號更輕微，不良反應(yīng)包括皮膚刺激反應(yīng)發(fā)生率也低于乳膏基質(zhì)1號（P＜0.05）。在改善TEWL和縮短脫痂時間方面貝德瑪舒緩修復(fù)霜與乳膏基質(zhì)1號相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論：貝德瑪舒緩修復(fù)霜在剝脫性點陣激光術(shù)后立即使用沒有明顯不良反應(yīng)，相對乳膏基質(zhì)1號它可以更好地抑制皮膚炎癥反應(yīng)和后續(xù)的炎癥后色素沉著。

點陣激光；剝脫性；透明質(zhì)酸；白藜蘆醇；術(shù)后修復(fù)

Key words:fractional laser; ablative; hyaluronic acid; resveratrol; repair

自2007年剝脫性點陣激光應(yīng)用于臨床以來，已有大量文獻證實其在痤瘡瘢痕、毛孔粗大、皺紋、光老化皮膚、面部痤瘡等問題上均有較好的臨床療效[1]。但由于激光的熱效應(yīng)及其他生物學(xué)效應(yīng)使得多數(shù)患者在治療后會出現(xiàn)紅斑、水腫、結(jié)痂、灼痛、瘙癢、炎癥后色素沉著、甚至瘢痕等不良反應(yīng)[2]。由于這種治療通常需要多次重復(fù)，上述不良反應(yīng)在一定程度上限制了剝脫性點陣激光的應(yīng)用。因此,如何加速激光術(shù)后創(chuàng)面愈合并減輕炎癥反應(yīng)成為一個亟待解決的問題。本研究觀察了含有透明質(zhì)酸及白藜蘆醇成分的貝德瑪舒緩修復(fù)霜在剝脫性點陣激光術(shù)后即刻使用的修復(fù)效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 試驗對象：①入選標(biāo)準(zhǔn)：18～50歲女性受試者；當(dāng)日行點陣鉺激光或點陣二氧化碳激光術(shù)；治療部位在面部；同意于激光術(shù)前、術(shù)后及回訪時拍照存檔；自愿簽署知情同意書；②排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重影響創(chuàng)傷愈合的疾??；對于該產(chǎn)品有成分過敏者或者過敏性體質(zhì)者；哺乳期或妊娠期女性；激光術(shù)后使用其他產(chǎn)品；有心、腦、肺、肝、腎等重要臟器疾病史；有心理及精神疾病史；治療部位有感染；有活躍性單純皰疹者。

本研究為多中心臨床試驗，共四家醫(yī)院（北京大學(xué)第一醫(yī)院，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，北京黃寺美容外科醫(yī)院）參與本研究。該試驗得到四家醫(yī)院臨床試驗倫理委員會的批準(zhǔn)，所有受試者均以書面方式簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 試驗方法：本試驗為隨機、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗，隨訪時間4周。試驗組使用貝德瑪舒緩修復(fù)霜，對照組使用使用乳膏基質(zhì)1號（成分：單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林，上海復(fù)旦華山醫(yī)院自制）。具體使用方法：激光術(shù)后立即使用上述產(chǎn)品，自次日起每天2次使用Bioderma H2O清潔面部，之后涂抹試驗產(chǎn)品，每次用量為1ml，術(shù)后1周開始使用Bioderma防曬霜。于激光術(shù)前(V0)、術(shù)后0.5h（V1）、3d（V2）、7d（V3）、28d（V4）對受試者治療部位進行拍照存檔，檢測受試者治療部位的TEWL，紅斑、色素指數(shù)，評價皮膚水腫情況并記錄脫痂時間。采用問卷方式收集受試者對于產(chǎn)品使用后感受的主觀評價。

1.2.2 評價方法：①使用 Tewameter?300（Courage+Khazaka electronic GmbH，德國）測量經(jīng)皮水分丟失量（TEWL），采用點觸式測量顴部皮膚1次；②采用窄譜皮膚測色儀Mexameter MX18（Courage+Khazaka electronic GmbH，德國）檢測皮膚黑素、紅斑指數(shù)的改變，對受試者頰部中心點采取相同的壓力連續(xù)在附近測量3次取平均值。結(jié)果表示為M值（黑素指數(shù)）和E值（紅斑指數(shù)）。M值越大表示顏色越接近黑色，E值越大代表皮膚越紅；③水腫程度：每次隨訪由同一位專業(yè)的皮膚科醫(yī)生對受試者的皮膚水腫程度進行評估，分為以下四個等級：無(0)、輕度(1)、中度(2)、重度(3)；④脫痂時間：研究者對受試者治療部位的脫痂時間進行記錄；⑤受試者通過填寫問卷形式進行自我療效評價，用十分評分制進行評估。

1.2.3 安全性評價：研究者在每次回訪時對受試者皮膚耐受情況進行評分：0分：未見刺激性；1分：輕微紅斑，剛剛能觀察到；2分：明顯的紅斑，肉眼易見，輕微水腫或輕微丘疹反應(yīng)；3分：紅斑和丘疹；4分：明顯的水腫；5分：紅斑、水腫和丘疹；6分：水皰；7分：強烈反應(yīng)，分布范圍超出測試部位。對于出現(xiàn)皮膚不耐受情況的受試者，研究者要對該受試者進行斑貼試驗，以確定和試驗產(chǎn)品的因果關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法：研究最終用于分析的數(shù)據(jù)為82例，應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件進行分析。對正態(tài)性數(shù)據(jù)采用（xˉ±s）進行描述，并在不同時間點對比采用one-way ANOVA的LSD檢驗。非正態(tài)性數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距進行描述，并在組內(nèi)應(yīng)用非參檢驗方法在不同時間點進行比較，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 紅斑指數(shù)（E值）：試驗組在剝脫性點陣激光術(shù)后第3天紅斑指數(shù)恢復(fù)到基線水平，統(tǒng)計學(xué)上V2與V0紅斑指數(shù)無差異(P＞0.05)；對照組紅斑指數(shù)在第3天與基線相比仍明顯增高（P＜0.05）（見表1）。紅斑指數(shù)的改善情況以△E表示，在各個時間點試驗組與對照組相比紅斑指數(shù)均更低，在第3天與第28天差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表2，圖1）。

2.2 黑素指數(shù)（M值）：試驗組皮膚黑素指數(shù)在剝脫性點陣激光術(shù)后第7天降回至基線水平(P＞0.05)；對照組在第28天黑素指數(shù)仍高于基線值（P＜0.05）（見表3）。黑素指數(shù)的改善情況以△M表示，在第7天和第28天，試驗組與對照組相比，黑素指數(shù)的改善更明顯 （P＜0.05)（見表4）。

2.3 經(jīng)皮水分丟失量：在點陣激光治療后0.5h，試驗組與對照組患者的TEWL均明顯上升，3d后仍處于比較高的水平(與基線相比P＜0.05)，之后開始下降，28d基本恢復(fù)基線水平，與基線相比P＞0.05。試驗組和對照組在各個時間點相比，TEWL均無顯著性差異(P＞0.05)（見表5）。

2.4 皮膚水腫程度：試驗組皮膚水腫程度恢復(fù)明顯快于對照組，在第3天試驗組皮膚水腫程度（0.45±0.55）明顯低于對照組（0.84±0.82），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.029）；在第7天試驗組皮膚水腫程度（0.11±0.31）基本恢復(fù)至基線水平，相比對照組（0.35±0.58）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.040）（見圖1～2）。

表1 皮膚紅斑指數(shù)在剝脫性點陣激光術(shù)后28d內(nèi)的改變 （xˉ±s）

表3 皮膚黑素指數(shù)在剝脫性點陣激光術(shù)后28d內(nèi)的改變

表4 兩組皮膚黑素指數(shù)改善情況比較

表5 TEWL在剝脫性點陣激光術(shù)后28d內(nèi)的改變

2.5 脫痂時間：試驗組平均脫痂時間（4.00，2.25～5.00）d和對照組平均脫痂時間（4.00，3.00～5.00）d相比，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，P=0.654。

2.6 受試者對于產(chǎn)品使用后感受的主觀評價：在使用產(chǎn)品后半小時、第3天、第7天、第28天通過受試者填寫問卷的形式評價使用產(chǎn)品后各種感受的輕重程度。采用十分制：0～3分為輕度，4～6分為中度，7～10分為重度。試驗組的受試者在瘙癢、疼痛程度、灼熱感和皮膚發(fā)干的感覺等方面比對照組的程度均輕。第28天隨訪時兩組所有的自我感受評分均為0（見圖3）。

圖1 輕度痤瘡受試者剝脫性點陣激光治療前后面部標(biāo)準(zhǔn)光源成像圖

圖2 皮膚水腫程度在剝脫性點陣激光術(shù)后28d內(nèi)的改變

圖3 剝脫性點陣激光術(shù)后受試者自我感受的主觀評價

2.7 皮膚耐受性結(jié)果：在第3天與第7天，試驗組出現(xiàn)皮膚不耐受的例數(shù)和程度明顯輕于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)（見表6）。對照組1名受試者因面部水皰在第7天退組治療，對照組1名受試者術(shù)后第3天紅斑并見痤瘡，受試者自愿退出臨床研究。其余完成全部隨訪的受試者均未發(fā)生不良事件。

3 討論

CO2及鉺：釔鋁石榴石激光（Er：YAG）都可以被水分子特異性吸收，引起組織脫水，表皮汽化，導(dǎo)致皮膚剝脫。目前剝脫性點陣激光已廣泛應(yīng)用于治療痤瘡凹陷性瘢痕、色素痣、尖銳濕疣，嫩膚、祛皺等領(lǐng)域。由于激光術(shù)后可能會引起不同程度的紅斑（12.5%）、水腫（4.8%）、疼痛(10%）、結(jié)痂、皮膚干燥敏感、感染（2%）、色素沉著（12%～32%）或減退等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的甚至還會引起皮膚瘢痕、皮膚萎縮[2-4]。因此，減輕過度的皮膚損傷、緩解患者的主觀不適、促進皮膚的創(chuàng)面修復(fù)顯得尤為重要，大量文獻表明具有皮膚修復(fù)功效的護膚品在其中可以起到重要作用[5]。

表6 使用兩組產(chǎn)品后出現(xiàn)皮膚不耐受情況的比較

本研究發(fā)現(xiàn)，在剝脫性點陣激光術(shù)后即刻使用含有透明質(zhì)酸、白藜蘆醇、積雪草提取物等成分的貝德瑪舒緩修復(fù)霜，可以明顯改善皮膚紅腫及抑制色素沉著出現(xiàn)。白藜蘆醇不僅具有抗氧化作用，還能夠下調(diào)IL-8、TNFα和IL-6等前炎癥因子的表達，抑制由TNFα和IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB通路的激活，調(diào)節(jié)免疫與炎癥反應(yīng)[6]；同時能夠減少急慢性損傷導(dǎo)致的水腫[7]。在表皮受損的小鼠研究表明，外用富含白藜蘆醇的提取物能夠促進VEGF的表達，可以加速傷口的愈合[8]。積雪草苷的主要作用是促進成纖維細胞上合成Ⅰ型膠原，避免瘢痕形成[9]；同時積雪草苷還有酪氨酸酶抑制劑的作用，對于減少黑素合成方面有一定作用[10]。

貝德瑪舒緩修復(fù)霜中主要的保濕成分是透明質(zhì)酸，它在皮膚表面形成一層保護膜，保持角質(zhì)層一定含水量，同時可以促進表皮角質(zhì)形成細胞的增殖和遷移，加速創(chuàng)面愈合[11]。相比之下，對照組的保濕成分主要是白凡士林，封包和保濕效果很好，兩組在TEWL改善方面沒有差異。但是對照產(chǎn)品的缺點是白凡士林有致粉刺的作用，由于本研究相對一部分受試者是痤瘡患者，在治療期間，對照組1名受試者術(shù)后7d出現(xiàn)面部水皰，另1名受試者術(shù)后3d出現(xiàn)痤瘡皮損，可能和凡士林有關(guān)系。貝德瑪舒緩修復(fù)霜還含有的Antalgicine專利配方，為酪氨酰-精氨酸二肽衍生物，作為內(nèi)源性止痛成分內(nèi)啡肽前體可以減少傷口的疼痛和不適感。因此本研究中觀察到外用貝德瑪舒緩修復(fù)霜的受試者主觀評價術(shù)后瘙癢、灼熱、疼痛等癥狀相對乳膏基質(zhì)1號更輕微。

由于剝脫性點陣激光術(shù)后皮膚還是存在不同程度的創(chuàng)面，臨床上部分醫(yī)生對于術(shù)后皮膚護理存在顧慮，不敢術(shù)后讓患者洗臉和使用護膚品，甚至常規(guī)術(shù)后應(yīng)用抗生素藥膏[12-13]。這個和國際上目前的剝脫性點陣激光術(shù)后皮膚護理還是存在一定的差異，早在2005年美國Divya Railan教授等[14]就已經(jīng)指導(dǎo)CO2激光治療的患者術(shù)后清潔面部及凡士林面部涂抹6～8d保護創(chuàng)面。本研究發(fā)現(xiàn)在剝脫性點陣激光術(shù)后立即使用貝德瑪舒緩修復(fù)霜，24h后開始洗臉，沒有明顯不良反應(yīng)，患者脫痂時間相對不洗臉、不涂護膚品的明顯縮短（平均脫痂時間為6.7d）[15]。

綜上，本研究說明剝脫性點陣激光治療后使用含有抗炎活性的保濕護膚品對于減輕術(shù)后紅斑，減少炎癥后色素沉著有效，皮膚耐受性好，值得臨床推廣。

（致謝：本研究得到中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會的經(jīng)費支持,上海貝德瑪化妝品貿(mào)易有限公司免費提供的產(chǎn)品支持，特此致謝!）

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Application of Cosmetics Containing Hyaluronic Acid and Resveratrol for Repairing after Ablative Fractional Laser

WANG Xiao-hui1, LI Yuan-hong2, CHEN Xiao-ying3, LIU Hong-mei4, ZHOU Jun5, ZHONG Shao-min1, ZHANG Zi-jun1, Astrid Desmons5, WU Yan1
[1.Department of Dermatology and Venerology, Peking University First Hospital, Beijing 100034,China; 2. Department of Dermatology and Venerology, The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning,China; 3. Department of Dermatology and Venerology, Rui Jin Hospital Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025,China; 4. Laser Department, Huang Si Cosmetic Plastic Surgery Hospital, Beijing 100120,China; 5. Biodermal (China) Co., Ltd. Shanghai 200120,China]

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of the cicabio cream, which rich in hyaluronic acid and resveratrol ,in repairing skin after ablative fractional laser.MethodsA randomized controlled, placebo parallel controlled, four- center clinical trial was conducted. 100 female subjects treated with Er/ CO2fractional laser were recruited. Skin physiological parameters were tested before laser treatment and 0.5 hour, 3 days, 7 days, 28 days after the treatment, which includes melanin and erythema indexes, transepidermal water loss (TEWL). Digital photos were taken on each visit. The degree of erythema, edema and time for decrustation were documented. The skin tolerance and adverse effect were also collected.ResultsCompared with control cream, the cicabio cream improved erythema better after 7 days and 28 days (P＜0.05). The melanin index improved better 7 days and 28 days after applying cicabio cream (P＜0.05). The degree of edema was lower in cicabio cream group 3 days and 7days compared with control cream (P＜0.05). The subjective assessments of uncomfortable feeling such as itching, pain, burning and dry were milder in cicabio cream group. The cicabio cream group had less adverse events such as skin irritation (P＜0.05).Conclusionthe cicabio cream could effectively alleviate inflammation such as edema and erythema and reduce post-inflammatory hyperpigmentation after fractional laser. There were less adverse events in cicabio cream group.

R616.4

A

1008-6455（2017）02-0056-05

2016-12-17

2017-01-20

編輯/李陽利

吳艷，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師、教授；研究方向：皮膚生理、皮膚美容；E-mail: adelewu@medmail.com.cn