張丹丹，華佳

研究發(fā)現(xiàn)，6%～7%的乳腺癌患者初次就診即被診斷為局部進(jìn)展期乳腺癌(Ⅱ、Ⅲ期)[1]，臨床醫(yī)生根據(jù)St. Gallen指南對(duì)符合條件的部分患者采取術(shù)前新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)，以期獲得術(shù)前病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)、增加保乳手術(shù)率，最終獲得更長無病生存期和更高總生存率[2-3]。指南允許影像手段介入評(píng)估腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感性以及病理緩解程度，這樣有助于臨床醫(yī)師在NAC過程中及時(shí)修改化療方案以最大程度提高腫瘤的病理完全緩解率。目前，常用于監(jiān)測NAC療效的影像手段包括鉬靶X線、超聲、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、放射性核素顯像技術(shù)等，但這些檢查方法評(píng)估NAC療效的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性各不相同[4]。所以迄今為止，國際上尚未形成統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的影像檢查手段用于監(jiān)測、評(píng)估、預(yù)估腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性。為此，筆者系統(tǒng)地回顧MRI影像檢查手段在新輔助化療前、化療中以及化療后(術(shù)前)所起的作用，并基于最新的研究報(bào)道探討合理的MRI檢查時(shí)間和評(píng)估療效的影像指標(biāo)，并以腫瘤異質(zhì)性為基礎(chǔ)展望該領(lǐng)域未來的研究方向。

1 NAC前對(duì)腫瘤病理緩解程度的預(yù)估

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI)通過注入對(duì)比劑的方式顯示乳腺內(nèi)部的腫塊，所以它與腫瘤的血管性密切相關(guān)，因此相比于其他影像方式更能準(zhǔn)確地反映腫瘤的生長狀態(tài)[5]。雖然DCE-MRI評(píng)估腫瘤性質(zhì)具有一定的優(yōu)勢(shì)[6]，但是有關(guān)其各項(xiàng)參數(shù)的研究證實(shí)，化療前半定量參數(shù)如腫瘤直徑大小、早期強(qiáng)化率、強(qiáng)化曲線類型等[7-8]，以及各項(xiàng)定量參數(shù)如容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans，單位：min-1)、速率常數(shù)(Kep，單位：min-1)、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(Ve)在預(yù)測新輔助化療后腫瘤最終緩解程度時(shí)卻存在一定局限性[8-9]。

磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是評(píng)估組織水分子擴(kuò)散程度的無創(chuàng)性檢查方法，并且能通過表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)反映局部微結(jié)構(gòu)中水分子的自由擴(kuò)散程度。在對(duì)NAC前DWI圖像進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)定量參數(shù)ADC值是化療前預(yù)測NAC療效的可靠指標(biāo)，化療前ADC值在PCR組明顯低于非PCR組[10-12]。而后Richard[13]和Bufi[14]對(duì)不同分子亞型乳腺癌的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在三陰型和Her-2過表達(dá)型乳腺癌，ADC值可作為化療前NAC療效的預(yù)測指標(biāo)，而在luminal A與luminal B型乳腺癌中，NAC前腫瘤ADC值在不同病理緩解組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)論說明由于乳腺癌存在多個(gè)亞型，化療前ADC值評(píng)估NAC最終的療效結(jié)局僅限于三陰性乳腺癌和Her-2過表達(dá)型乳腺癌[15]。

體素內(nèi)非相關(guān)運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)和擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)模型是通過分析多b值的DWI圖像，量化分析水分子擴(kuò)散及其微循環(huán)血流灌注。量化參數(shù)包括純擴(kuò)散系數(shù)(D)、偽擴(kuò)散系數(shù)(D*)、灌注分?jǐn)?shù)(f)、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、平均擴(kuò)散峰度系數(shù)(mean kurtosis，MK)。其中化療前IVIM定量參數(shù)f可在新輔助化療開始前早期預(yù)測腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，基線f值在PCR組明顯高于非PCR組(P=0.048)，其他參數(shù)D、D*、MD在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

2 NAC過程中對(duì)腫瘤病理緩解程度的評(píng)估

在新輔助化療過程中，MRI隨訪檢查時(shí)間也是需要關(guān)注的問題。由于2015年St. Gallen指南和《中國進(jìn)展期乳腺癌共識(shí)指南》未對(duì)MRI隨訪時(shí)間進(jìn)行詳細(xì)的解說，并且國內(nèi)外學(xué)者就該問題未達(dá)成一致共識(shí)，所以部分研究在化療一周期和兩周期后分別進(jìn)行一次MRI隨訪檢查，部分研究只在兩周期后進(jìn)行了一次檢查。在有關(guān)參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)測量腫瘤直徑變化在PCR組和非PCR組差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究中，結(jié)果的報(bào)道各不相同，一些研究結(jié)果表明腫瘤直徑改變對(duì)預(yù)測腫瘤是否最終獲得PCR無預(yù)測價(jià)值[8]，而另外的報(bào)道稱其存在一定的預(yù)測價(jià)值，只是靈敏度和特異度均較低(62.5%和64.7%)[17]。李瑞敏等[18]在有關(guān)定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的研究中指出，化療兩個(gè)周期后反映血流灌注與滲透的定量參數(shù)Ktrans與Kep的改變?cè)赑CR組與非PCR組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中化療前后兩組Ktrans分別為(1.256±0.539) min-1和(0.863±0.508) min-1，Kep分別為(1.967±1.561) min-1和(1.367±1.303) min-1，后人研究也得出相似結(jié)論[19]。所以在化療早期階段，綜合DCE-MRI半定量參數(shù)與定量參數(shù)診斷效價(jià)可能更高。

乳腺癌新輔助化療早期階段，ADC值的增長率是反映腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性以及評(píng)估腫瘤最終化療結(jié)果的重要指標(biāo)?；煹?個(gè)周期后ADC值在PCR組和非PCR組之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。而在Iwasa[20]的研究中，化療1個(gè)周期結(jié)束后，腫瘤ADC值增長率與腫瘤最終的病理緩解程度也密切相關(guān)，其預(yù)測腫瘤完全緩解的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積為0.9。所以在新輔助化療中，MRI應(yīng)在一個(gè)周期結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)估，這樣可為臨床方案的調(diào)整爭取更長的時(shí)間。此外，IVIM定量參數(shù)Dt和fp也是預(yù)估腫瘤是否達(dá)PCR的良好影像指標(biāo)，在PCR組與非PCR組兩參數(shù)差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

值得提出的是現(xiàn)有研究大多未對(duì)乳腺癌進(jìn)行細(xì)致的分型所以才導(dǎo)致部分研究結(jié)果存在差異，特別是有關(guān)NAC早期階段的療效評(píng)估。眾所周知，不同亞型的乳腺癌對(duì)化療藥物的反應(yīng)快慢和程度是不相同的，所以如果納入患者的分子分型比例不同，研究結(jié)果可能就會(huì)不同。

3 NAC結(jié)束后對(duì)腫瘤病理緩解程度的評(píng)估

DCE-MRI晚期強(qiáng)化階段腫瘤最大徑的改變能夠較好地評(píng)估其對(duì)化療藥物的敏感性，當(dāng)腫瘤最大徑線縮小低于25%時(shí)[21]，存在惡性組織殘余的可能性很大，而在DCE-MRI監(jiān)測的病理完全緩解患者中，腫瘤的直徑縮小都在45%以上[22]。Fukuda[23]對(duì)NAC后DCE-MRI中腫瘤的緩解程度進(jìn)行了影像評(píng)估，并對(duì)影像診斷結(jié)果和病理診斷結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確度可達(dá)88.7%，其中Lumina型和三陰性乳腺癌的準(zhǔn)確度較高，分別為93.2%和90.9%，Lumina/Her-2型和Her-2過表達(dá)型乳腺癌的準(zhǔn)確度較低，分別為70.8%和75.0%。NAC后DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans和Kep的改變也能有效評(píng)估腫瘤對(duì)化療藥物的反應(yīng)以及腫瘤是否獲得PCR，其中在PCR組Ktrans的變化率為58.6%，Kep的變化率為58.2%[18]。另外，趙莉蕓[9]的研究也進(jìn)一步證實(shí)定量參數(shù)Ktrans、Kep和Ve相對(duì)于基線的改變差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以，在NAC結(jié)束后，無論DCE-MRI圖像中腫瘤直徑的改變還是參數(shù)Ktrans、Kep和Ve的改變均可作為評(píng)估腫瘤緩解程度的影像指標(biāo)，從而為手術(shù)方案的制訂提供更多有用信息。

腫瘤ADC值的增長率與化療結(jié)束后腫瘤是否獲取PCR密切相關(guān)[20]，其中PCR組化療結(jié)束后ADC值的增長率為(21.63±4.57) %，非PCR組為(17.35±4.64) %[24]。實(shí)際工作中，部分術(shù)后病理證實(shí)為非PCR患者，DWI圖像卻無任何彌散受限，關(guān)于這些患者，有研究報(bào)道稱DCE-MRI聯(lián)合DWI可以顯著提高殘余病灶診斷的準(zhǔn)確性[25]。所以在化療結(jié)束后對(duì)殘余腫瘤進(jìn)行評(píng)估時(shí)，盡可能不要用單一指標(biāo)來判斷腫瘤是否獲得完全緩解，必須聯(lián)合多種指標(biāo)如腫瘤的直徑縮小和ADC值增長率對(duì)腫瘤進(jìn)行綜合評(píng)估。目前少見有關(guān)IVIM與DKI模型評(píng)估NAC后腫瘤的化療療效，其中最重要的原因是在PCR患者的IVIM圖像中較難發(fā)現(xiàn)彌散受限病灶，所以為數(shù)據(jù)的測量帶來一定困難。

4 展望

依據(jù)2015版《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》乳腺癌NAC一般要維持4個(gè)周期，每個(gè)周期包含3～4 w，所以NAC是一個(gè)持續(xù)時(shí)間較長的動(dòng)態(tài)過程。MRI作為現(xiàn)有評(píng)估效能較高的影像檢查手段[4]，其療效評(píng)估多被國內(nèi)外學(xué)者分為3個(gè)時(shí)間點(diǎn)：化療前、化療2個(gè)周期后、術(shù)前。由于乳腺癌的高度異質(zhì)性以及St. Gallen指南未對(duì)MRI隨訪檢查時(shí)間進(jìn)行細(xì)述，所以現(xiàn)有MRI隨訪評(píng)估方案仍待進(jìn)一步的完善。本文根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果總結(jié)出恰當(dāng)?shù)腗RI檢查時(shí)間點(diǎn)大致分為化療前、化療一周期后、化療兩周期后和術(shù)前。而影像指標(biāo)是化療前ADC值、灌注分?jǐn)?shù)f；化療1周期后ADC值；化療2周期后ADC值、Ktrans、Kep、Dt和fp；術(shù)前DCE-MRI參數(shù)聯(lián)合ADC值。但是這些方法是否適用于所有亞型乳腺癌或在不同亞型乳腺癌中哪種測量方法預(yù)測PCR的效能更高有待進(jìn)一步研究證實(shí)。另外，在接受相同化療方案的同亞型乳腺癌患者中，是否可以通過一些臨床指標(biāo)或MRI定量、定性指標(biāo)在化療前或化療早期階段評(píng)估腫瘤緩解程度、皺縮模式、術(shù)后無病生存期和總生存率等也將成為未來的研究熱點(diǎn)。

已有研究證實(shí)不同亞型乳腺癌在接受化療藥物后腫瘤皺縮模型并不完全相同，其中Lumina A型乳腺癌多表現(xiàn)為向心性皺縮，Lumina B型多表現(xiàn)為巢狀或樹枝狀皺縮，三陰性和Her-2型乳腺癌皺縮模型在各研究之間存在歧義[26-27]，并且當(dāng)腫瘤直徑大于2.5 cm時(shí)，腫瘤多表現(xiàn)為混合型皺縮[27]。所以在測量腫瘤直徑和定量參數(shù)時(shí)，準(zhǔn)確判斷腫瘤大小、選取感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)至關(guān)重要，特別是表現(xiàn)為巢狀或樹枝狀皺縮的腫瘤。現(xiàn)有報(bào)道對(duì)腫瘤ROI的選取方法并未進(jìn)行細(xì)述，但通過以上描述可推測，在不同皺縮模型的腫瘤圖像中采用同一種ROI選取方式可能會(huì)影響病理緩解程度的判斷。

總之，現(xiàn)今臨床實(shí)踐在“精準(zhǔn)醫(yī)療”理念的影響下逐步發(fā)生變化，個(gè)性化治療方案的制訂要求對(duì)NAC各個(gè)階段能有更準(zhǔn)確的評(píng)估，包括腫瘤的緩解程度、對(duì)化療藥物的敏感性，甚至耐藥性的監(jiān)測和預(yù)后判斷等，因此在這一領(lǐng)域依然面臨巨大挑戰(zhàn)。

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