梁鈴

(廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣西 南寧 530012?)

馬義麗

(桂林醫(yī)學(xué)院生物技術(shù)學(xué)院，廣西 桂林 541004)

KLF6與腫瘤研究進(jìn)展

梁鈴

(廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣西 南寧 530012?)

馬義麗

(桂林醫(yī)學(xué)院生物技術(shù)學(xué)院，廣西 桂林 541004)

Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子6(Krüppel-like factor 6，KLF6)是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中普遍表達(dá)的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，從KLF6的結(jié)構(gòu)及其在腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制2個(gè)方面進(jìn)行綜述。

Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子6(Krüppel-like factor 6，KLF6)；結(jié)構(gòu)；腫瘤；機(jī)制

Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子(Krüppel-like factor，KLF)是羧基端有C2H2鋅指結(jié)構(gòu)的核轉(zhuǎn)錄因子家族，包含17個(gè)家族成員，其中大部分成員在人的組織細(xì)胞中普遍表達(dá)，且活性和功能具有不同的組織特異性。近些年研究表明，KLF6被micro RNA調(diào)控、或活性缺失再或者表達(dá)異常與人多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，日益成為人們研究的熱點(diǎn)[1]。

1 KLF6的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

KLF6又稱為鋅指轉(zhuǎn)錄因子(zine finger factor 9，ZF9)或者核心啟動(dòng)子原件結(jié)合蛋白(core Promoter element-binding protein,COPEB或CBPB)，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中普遍表達(dá)的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，最初克隆自人的胎盤組織和和鼠的肝臟星形間葉細(xì)胞[2]，定位在人染色體10q15，有外顯子、內(nèi)含子各4個(gè)，4個(gè)外顯子長(zhǎng)度分別為218bp、574bp 、124bp和252bp，外顯子2、3常發(fā)生突變。野生型KLF6全長(zhǎng)約7kb，mRNA總長(zhǎng)1383bp，對(duì)應(yīng)編碼的蛋白質(zhì)有283個(gè)氨基酸，其中氨基端的201個(gè)氨基酸是N-端轉(zhuǎn)錄活性功能區(qū)，羧基端的82個(gè)氨基酸是3個(gè)連續(xù)的C2H2型鋅指DNA結(jié)合區(qū)。N-端轉(zhuǎn)錄活性功能區(qū)富含絲氨酸和脯氨酸，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。C-端的鋅指結(jié)構(gòu)能識(shí)別并結(jié)合靶基因啟動(dòng)子的CACCC盒和GC盒等核心原件，直接從DNA水平調(diào)控基因的表達(dá)。KLF6蛋白的中間區(qū)富含絲氨酸和蘇氨酸，可能參與轉(zhuǎn)錄或翻譯后的表達(dá)調(diào)控。此外，KLF6蛋白還參與蛋白質(zhì)之間的互作，間接影響下游基因的轉(zhuǎn)錄。

2 KLF6在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.1 KLF6與上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及細(xì)胞侵襲

Epithelial-mesenchymalTransition (EMT)是指上皮細(xì)胞通過(guò)特定程序失去上皮表型，轉(zhuǎn)化成較高遷移與侵襲、抑制細(xì)胞凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表型，是人上皮細(xì)胞來(lái)源類的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過(guò)程。因此，明確調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT過(guò)程的分子機(jī)制，對(duì)闡明其在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中的作用十分關(guān)鍵。KLF6最初被認(rèn)為是前列腺癌中的腫瘤抑制因子，通過(guò)激活CDH1啟動(dòng)子進(jìn)行靶基因調(diào)控[3]。肝癌和胃癌中進(jìn)一步證實(shí)了KLF6的上述腫瘤抑制功能，并與細(xì)胞分化的作用有關(guān)[4～6]。在乳腺癌、前列腺癌和肺癌[7～9]分別發(fā)現(xiàn)了KLF6的3種拼接變異體(sv1-3)，對(duì)野生型KLF6的腫瘤抑制功能有拮抗作用，他們能將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為類似于EMT表型，從而增強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性潛能。此外，KLF6可結(jié)合SNAI2的啟動(dòng)子GC-盒子，直接抑制SNAI2進(jìn)而促進(jìn)TGF?介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的EMT，利于腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲[10]。

2.2 KLF6參與腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡指為維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，在一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等作用下，細(xì)胞進(jìn)行自主有序死亡的現(xiàn)象，是為了更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過(guò)程。研究表明，KLF6與多種腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān)。Sangodkar[11]等發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞中，KLF6表達(dá)增多，并通過(guò)調(diào)節(jié)CDKN1A和MYC的轉(zhuǎn)錄來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。Huang[12]等發(fā)現(xiàn)在前列腺癌細(xì)胞中，KLF6上調(diào)來(lái)促進(jìn)ATF3的表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。截然相反的是，Ito[13]及同事發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞型肺癌中，KLF6的下調(diào)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Sirach[14]等利于RNAi技術(shù)抑制KLF6的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)KLF6的下調(diào)可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。綜上可見(jiàn)，KLF6在腫瘤中的這種雙向調(diào)節(jié)能力有可能提示其 與腫瘤發(fā)生存在復(fù)雜的細(xì)胞特異性。

2.3 KLF6參與的調(diào)控途徑

KLF6可以從多方面調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡。其一，KLF6通過(guò)非p53依賴途徑[15]，上調(diào)p21，阻止Rb基因的磷酸化，進(jìn)一步調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子E2F，將細(xì)胞阻止在G1/S期進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。其二，KLF6通過(guò)Rb途徑[16]，聯(lián)合細(xì)胞周期素蛋白D1(Cyclin D1)，導(dǎo)致Rb蛋白去磷酸化，抑制Cyclin D1/cdk4(Cyclin D1-Cyclin-dependent Kinase 4)復(fù)合物失活，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)凋亡。其三，蛋白酶依賴途徑[17]，KLF6可以促進(jìn)原癌基因C-JUN翻譯的的蛋白質(zhì)發(fā)生降解，抑制其誘導(dǎo)細(xì)胞分裂增殖的功能，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。

3 結(jié)語(yǔ)

KLF6在人腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期，促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及細(xì)胞侵襲，且具有促進(jìn)或者抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的雙重調(diào)控作用。但是，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是原癌基因與抑癌基因等眾多基因共同作用的多因素、多步驟的結(jié)果，KLF6在這個(gè)龐大復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的精細(xì)分工還不清楚；再加上KLF6家族成員較多，都具有相似的C2H2鋅指結(jié)構(gòu)，在對(duì)靶基因進(jìn)行調(diào)控時(shí)相互之間存在交換，目前，這種交換機(jī)制在腫瘤發(fā)展中的作用尚不明確，值得深入研究。

[1]Ridha L, Ken Op de B, FilipL,et al.Krüppel-like factors in cancer progression: three fingers on thesteering wheel[J]. Oncotarget,2013:5(1) :29～48.

[2] Miller I J, Bieker J J. A novel, erythroid cell-specific murine transcription factor that binds to the CACCC element and is related to the Krüppel family of nuclear proteins[J].Molecular and CellularBiology,1993,12: 2776～2786.

[3]DiFeo A, Narla G, Camacho-VanegasO,et al.E-cadherin is a novel transcriptional target of the KLF6tumor suppressor[J]. Oncogene, 2006,25:6026～6031.

[4]Zhenzhen Z, De’an T, Limin X, et al. Newcandidate tumor-suppressor gene KLF6 and its splicevariant KLF6 SV2 counterbalancing expression in primaryhepatocarcinoma[J]. Hepatogastroenterology,2012,59:473～476.

[5] Zhang Q, Tan X P, Yuan Y S, et al. Decreased expression ofKLF6 and its significance in gastric carcinoma[J]. Medical Oncology,2010,27:1295～1302.

[6]Cho Y G, Kim C J, Park C H, et al. Genetic alterations ofthe KLF6 gene in gastric cancer[J]. Oncogene, 2005,:24:4588～4590.

[7]Hatami R, Sieuwerts A M, Izadmehr S, et al. KLF6-SV1 DrivesBreast Cancer Metastasis and Is Associated with PoorSurvival[J]. Science Translational Medicine,2013,169(5)：12～18.

[8]Narla G, DiFeo A, Fernandez Y, et al. KLF6-SV1 overexpression accelerates human and mouseprostate cancer progression and metastasis[J]. Journal Of Clinical Investigation.2008, 118:2711～2721.

[9]DiFeo A, Feld L, Rodriguez E, et al. A functional role for KLF6-SV1in lung adenocarcinoma prognosis and chemotherapyresponse[J]. Cancer Research,2008,68:965～970.

[10]Kim Y, Ratziu V, Choi S G,et al. Transcriptional activation oftransforming growth factor beta1 and its receptors by theKruppel～like factor Zf9/core promoter-binding protein andSp1. Potential mechanisms for autocrinefibrogenesis inresponse to injury[J]. Journal of Biological Chemistry, 1998,273:33750～33758.

[11]Sangodkar J, Shi J, DiFeo A, et al. Functional role of the KLF6 tumour suppressor genein gastric cancer[J].European Eournal of Cancer,2009,45:666～676.

[12]Huang X, Li X,Guo B.klf6 induces apoptosis in prostate cancer cells through upregulation of atf3[J]. Journal of Biological Chemistry,2008,283(44):29795～29801.

[13]Ito G, Uchiyama M, Kondo M, et al.Krüppel-like factor 6 is frequently down-regulated and induces apoptosisin non-small cell lung cancer cells[J]. Cancer Research, 2004,64:3838～3843.

[14]Sirach E,Bureau C,Pradayrol L,et al.KLF6 transcription factor protects hepatocellular carcinoma-derieved cells from apoptosis[J].Cell Death Differ,2007,14(6):1202～1210.

[15]Narla G,Heath K E, Reeves H L,et al.KLF6,a candidate tumor suppressor gene mutated in prostate[J].Science,2001,294(5551):2563～2566.

[16]Benzeno S,Narla G,Allina J,et al.Cyclin-dependent kinase inhibition by the KLF6 tumor suppressor protein through interaction with Cyclin D1[J].Cancer Research,2004,64(28):3885～3891.

[17]Slavin D A,Koritschooer N P,Prieto C C,et al.A new role of the Krüppel～like transcription factor KLF6 as an inhibitor of c-junprotooncoprotein function[J].Oncogene,2004,23(50):8196～8205.

2017-10-11

廣西壯族自治區(qū)教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(No2013YB16)。

梁鈴(1981-)，女，講師,碩士，主要從事分子生物學(xué)研究工作；通信作者：馬義麗，email:myhl999@126.com。

[引著格式]梁鈴,馬義麗.KLF6與在腫瘤中的研究進(jìn)展[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版), 2017,14(24):56～57,69.

R730.22

A

1673-1409(2017)24-0056-02

[編輯] 一凡