侯小萌 肖楚吟△▲ 李 菁 施舉紅

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100730)

血管炎 (vasculitis)是指以血管壁炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組異質(zhì)性疾病，可累及各種類型的血管，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。2012年新版Chapel Hill Conference Consensus(CHCC)分類方法[1-2]，根據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)將抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)分為顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎 (granulomato-sis with polyangiitis，GPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。 EGPA原稱為Churg-Strauss綜合征，是累及中、小動(dòng)脈和靜脈的系統(tǒng)性壞死性血管炎，以血管周圍及鄰近組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為特征，與GPA相比，主要特點(diǎn)為大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及哮喘癥狀，當(dāng)腎臟受累時(shí)ANCA陽性率高。由于EGPA發(fā)病率低，早期經(jīng)常僅累及肺部，臨床醫(yī)師在診斷及疾病轉(zhuǎn)歸的判斷上經(jīng)常存在疑問?，F(xiàn)回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院近3年住院診治的EGPA肺部受累患者資料，完善和補(bǔ)充臨床醫(yī)師對(duì)EGPA肺部受累疾病特征的認(rèn)識(shí)，以提高臨床診斷及治療水平。

對(duì)象與方法

對(duì)象

檢索2014年1月至2017年1月北京協(xié)和醫(yī)院住院治療、出院診斷為EGPA的患者，沿用1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)對(duì)EGPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究將CT影像學(xué)檢查與EGPA明確相關(guān)的實(shí)質(zhì)性肺部異常 (lung parenchymal abnormalities)定義為EGPA肺部受累，肺部影像學(xué)無實(shí)質(zhì)性肺部異常定義為無肺部受累。診斷由2名風(fēng)濕免疫科醫(yī)師及2名呼吸內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行核實(shí) (主要基于發(fā)病年齡、上呼吸道受累、肺臟表現(xiàn)、腎臟表現(xiàn)、ANCA等)，并共同分檢出近3年中明確診斷EGPA且存在肺部受累的患者12例作為觀察組，同時(shí)分檢北京協(xié)和醫(yī)院2000年1月至2017年1月住院診治的無肺部受累的EGPA患者17例作為對(duì)照組。

方法

將病例分為肺部受累EGPA組與無肺部受累EGPA組。(1)收集患者病歷資料中臨床信息、影像資料及病理資料，分析EGPA肺部受累患者一般資料、診斷標(biāo)準(zhǔn)符合情況、ANCA及各系統(tǒng)受累情況；(2)比較肺部受累EGPA組與無肺部受累EGPA組ANCA及各個(gè)系統(tǒng)受累情況；(3)具體分析EGPA肺部受累患者呼吸系統(tǒng)癥狀、肺功能、肺部影像學(xué)的特征。其中，腎臟受累定義為活動(dòng)性尿沉渣和 (或)24 h尿蛋白定量＞0.5 g和 (或)血肌酐水平升高。神經(jīng)系統(tǒng)受累定義為無法用其他原因解釋的感覺或運(yùn)動(dòng)異常以及與病程相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)。消化系統(tǒng)受累定義為無法用其他原因解釋的反復(fù)腹痛、腹瀉、消化道出血 (包括便隱血陽性)和腸梗阻等表現(xiàn)。心臟受累定義為無法用其他原因解釋的心包及心肌異常改變。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SAS 6.1軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料描述以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±s)表示，非正態(tài)計(jì)量資料的描述以中位數(shù) (四分位間距)[M(Q1，Q3)]表示。計(jì)數(shù)資料描述應(yīng)用數(shù)值 (百分比)表示，計(jì)數(shù)資料兩組之間比較采用卡方檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

肺部受累EGPA組一般情況

12例肺部受累EGPA患者中男性6例，女性6例，男 ∶女為1∶1；年齡 25～73歲，中位年齡為46.5(25，60)歲。12例 (100%)均以哮喘起病，從哮喘起病到明確診斷EGPA的時(shí)間為3～120個(gè)月，中位時(shí)間為31(14，51)個(gè)月。EGPA診斷均符合1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)對(duì)EGPA的診斷標(biāo)準(zhǔn) (表1)。

表1 12例肺部受累EGPA患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合情況Table 1 Clinical features according to ACR diagnostic criteria of 12 EGPA patients with pulmonary involvement

肺部受累EGPA組與無肺部受累EGPA組ANCA及各系統(tǒng)受累情況比較

12例肺部受累EGPA患者中10例 (83.3%)出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、納差、消瘦等全身消耗癥狀；9例(75.0%)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血及出血共2例，肢體感覺障礙6例，肢體運(yùn)動(dòng)障礙3例，聽神經(jīng)受累1例；4例 (33.3%)患者存在心臟受累，2例超聲心動(dòng)圖可見心肌浸潤性改變，3例可見其他原因不能解釋的心包積液；消化道受累5例 (41.7%)，表現(xiàn)為其他原因不能解釋的腹痛、腹瀉或便隱血陽性；耳鼻喉受累10例 (83.3%)，包括鼻竇炎8例，過敏性鼻炎7例，中耳炎1例；腎臟受累1例 (8.3%)，表現(xiàn)為肌酐升高；9例 (75.0%)出現(xiàn)皮疹，分別分布在肢體、顏面及軀干部，表現(xiàn)為丘疹、風(fēng)團(tuán)或紫癜；12例患者中3例 (25.0%)ANCA陽性，2例為p-ANCA，1例為核周型ANCA。肺部受累EGPA組出現(xiàn)全身消耗癥狀 (P＝0.004)及耳鼻喉受累 (P＝0.012)發(fā)生率高于無肺部受累EGPA組，而肺部受累EGPA組出現(xiàn)外周血管受累 (P＝0.003)、尤其是肢端壞疽 (P＝0.009)的發(fā)生率低于無肺部受累EGPA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表2)。

肺部受累EGPA組肺部臨床特征

12例肺部受累EGPA患者均有呼吸系統(tǒng)癥狀:12例 (100%)以哮喘起病、存在不同程度的呼吸困難；12例 (100%)出現(xiàn)咳嗽咳痰癥狀；2例 (16.7%)出現(xiàn)咯血癥狀；1例 (8.3%)出現(xiàn)胸痛癥狀；8例(66.7%)存在顯著的鼻塞流涕癥狀。12例中9例在本院進(jìn)行了肺功能檢測:55.6%(5/9)的患者為阻塞性通氣功能障礙，11.1%(1/9)的患者為限制性通氣功能障礙，11.1%(1/9)的患者為混合性通氣功能障礙。12例患者確診EGPA時(shí)的肺部CT影像資料，由研究者再次閱片評(píng)估:存在細(xì)支氣管管壁增厚、管腔擴(kuò)張等細(xì)支氣管炎表現(xiàn)的10例(83.3%)，片狀磨玻璃陰影9例 (75.0%)，實(shí)變影1例 (8.3%)，間質(zhì)網(wǎng)格改變2例 (16.7%)(圖1)。在12例 (100%)中，不同特征的影像病變均為多發(fā)表現(xiàn) (表3)。

表2 肺部受累EGPA組與無肺部受累EGPA組ANCA及各系統(tǒng)受累情況比較Table 2 Clinicalmanifestation of involved systems in EGPA patients with and without pulmonary involvement[n(%)]

討 論

EGPA為少見的系統(tǒng)性血管炎，因累及多個(gè)組織和器官而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，伴發(fā)熱、體重下降、乏力等全身癥狀，以及外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白增高等異常。與其他血管炎不同，EGPA最早且最容易累及呼吸道和肺部，首發(fā)表現(xiàn)多為過敏性鼻炎、副鼻竇炎、哮喘樣發(fā)作和阻塞性通氣功能障礙[3]。

哮喘幾乎是所有EGPA患者均出現(xiàn)的特征性表現(xiàn)，通常在出現(xiàn)血管炎表現(xiàn)前出現(xiàn)，前驅(qū)期往往較長，中位時(shí)間為4年[3-5]。當(dāng)反復(fù)發(fā)作的過敏性鼻炎或鼻竇炎伴有哮喘時(shí)，應(yīng)注意探查有無系統(tǒng)性血管炎的征象。由于鼻竇炎伴哮喘的病例在臨床中非常多見，且又常發(fā)生在系統(tǒng)性血管炎出現(xiàn)前較長時(shí)間，在疾病的早期很難作出EGPA的診斷。在眾多的哮喘伴有鼻竇炎的病例中應(yīng)該重視那些外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多或肺部影像檢查發(fā)現(xiàn)浸潤性陰影的患者[5]。本研究100%肺部受累EGPA患者以哮喘起病，從哮喘起病到明確診斷EGPA中位時(shí)間為31(14，51)個(gè)月。

表3 EGPA肺部受累患者肺部臨床特征Table 3 Features of respiratory system abnormalities in 12 EGPA patientswith pulmonary involvement

雖然全身消耗癥狀，包括發(fā)熱、乏力、納差、消瘦等，可以在很多系統(tǒng)性疾病中出現(xiàn)，對(duì)EGPA診斷本身沒有特異性，但本研究發(fā)現(xiàn)肺部受累EGPA組中出現(xiàn)全身消耗癥狀的頻率 (83.3%)高于無肺部受累EGPA組 (29.4%)。過敏性鼻炎通常作為疾病最早期的表現(xiàn)，出現(xiàn)在75.0%的EGPA組，常伴有鼻竇炎和鼻息肉[6]，本研究發(fā)現(xiàn)肺部受累EGPA組出現(xiàn)耳鼻喉受累的頻率 (83.3%)高于無肺部受累EGPA組(35.3%)。多發(fā)單神經(jīng)炎在EGPA組是常見表現(xiàn)，哮喘與外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高合并多發(fā)單神經(jīng)炎時(shí)診斷的特異性高[7]；本研究兩組發(fā)生率都較高，組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。EGPA胃腸道受累很常見，最容易出現(xiàn)的是腹痛，其次是血便，少數(shù)情況下胰腺、膽囊甚至腹膜均可受累[6]。本研究肺部受累EGPA組消化系統(tǒng)受累占41.7%，最常見的表現(xiàn)為腹痛，其次為大便隱血陽性。EGPA組的皮膚病變非常多見，病理可見皮膚的小血管炎[8]；本研究75.0%的肺部受累EGPA組出現(xiàn)皮疹，分別分布在肢體、顏面及軀干部，表現(xiàn)為丘疹、風(fēng)團(tuán)或紫癜。腎臟受累在EGPA中較為少見[3]，本研究肺部受累EGPA組腎臟受累的發(fā)生率僅為8.3%。本研究所有肺部受累EGPA組均無外周血管受累的表現(xiàn)，但發(fā)現(xiàn)在無肺部受累的EGPA組中外周血管受累 (52.9%)、尤其是肢端壞疽(47.1%) 的現(xiàn)象非常突出 (P＝0.003，P＝0.009)。

圖1 EGPA肺部受累患者肺部高分辨率CT表現(xiàn)A:雙肺彌漫性細(xì)支氣管炎樣 (細(xì)支氣管管壁增厚、管腔擴(kuò)張)改變；B:雙肺下葉基底段片狀磨玻璃改變；C:雙肺下葉基底段周邊分布間質(zhì)網(wǎng)格改變；D:肺部CT:左肺下葉基底段近胸膜片狀實(shí)變Fig 1 HRCT findings of EGPA patients with pulmonary involvementA:HRCT of EGPA patient shows bronchialwall thickening，tree-in-bud opacities and small nodules in both lungs；B:Pulmonary CT scan shows patchy ground-glass opacities localizing peripherally in both lower lobes；C:Pulmonary CT scan shows thickening of the interlobular septa localizing peripherally in the basal segments of both lungs；D:Pulmonary CT scan shows wedge-shaped sub-pleural consolidation in the basal segment of left lower lobe

近期一些學(xué)者將EGPA患者按ANCA的狀態(tài)分為2個(gè)亞型:ANCA陽性的EGPA患者被稱為血管炎型，更容易出現(xiàn)腎小球腎炎、肺泡出血等，但是EGPA患者中ANCA陽性率較低，肺泡出血及腎小球腎炎較之其他類型的系統(tǒng)性血管炎也較為少見[9]；ANCA陰性的EGPA患者被稱為組織型，更常出現(xiàn)心肌病變[10-11]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)消瘦、肌痛及關(guān)節(jié)痛在“血管炎型”的患者中更突出，而在ANCA陰性的患者要警惕無癥狀隱匿起病的心肌受累[12]。EGPA冠狀動(dòng)脈受累和心肌受累是本病的主要死亡原因[13]。本研究肺部受累EGPA患者中:25.0%ANCA陽性，包括本研究中唯一1例腎臟受累的患者；75.0%的患者ANCA陰性，包括2例心肌受累的患者，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。

肺臟是EGPA最常累及的器官。多數(shù)EGPA患者肺部病變按前驅(qū)期-嗜酸性粒細(xì)胞浸潤期-血管炎期的順序發(fā)展，部分階段重疊。不同階段的病理表現(xiàn)有其相應(yīng)的臨床及影像特征[14-17]。前驅(qū)期嗜酸性粒細(xì)胞在支氣管管壁及小葉間隔浸潤，形成支氣管炎和小葉間隔增厚。癥狀表現(xiàn)為支氣管哮喘，影像學(xué)上以小葉中心性結(jié)節(jié)、樹枝發(fā)芽征、支氣管管壁增厚及管腔擴(kuò)張等細(xì)支氣管炎表現(xiàn)多見，也可出現(xiàn)以小葉間隔增厚為突出改變的間質(zhì)網(wǎng)格影，提示嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在前驅(qū)期分別向小葉中心及小葉周邊趨化[18]。肺功能相應(yīng)的表現(xiàn)以阻塞性通氣功能障礙為主。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤期支氣管管壁和小葉間隔的浸潤更加突出，同時(shí)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞肺炎，影像學(xué)上多表現(xiàn)為游走性片狀影、磨玻璃樣浸潤影、實(shí)變影[15]。肺功能呈限制或混合性通氣功能障礙。一旦進(jìn)入血管炎期，往往是致命的，病理表現(xiàn)為壞死性肉芽腫累及中小動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管，臨床上多表現(xiàn)為發(fā)熱、胸痛、咯血，影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)外周實(shí)變，伴或不伴有空洞[18]。本研究肺部受累患者100%出現(xiàn)哮喘樣癥狀，肺功能以阻塞性通氣功能障礙為主，EGPA確診階段肺部影像學(xué)上表現(xiàn)出的征象依次為細(xì)支氣管炎83.3%、磨玻璃樣片影75.0%、間質(zhì)網(wǎng)格改變16.7%和實(shí)變8.3%(圖1)。因此，對(duì)EGPA認(rèn)識(shí)的逐步深入，讓廣大臨床醫(yī)師可以更早的辨識(shí)出EGPA肺部受累的征象，避免延誤EGPA的診斷。

由于EGPA發(fā)病率較低，診斷難度大，目前使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)特異性、敏感性較低，因此本研究在1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步應(yīng)用高年資專科醫(yī)師討論的方法以明確診斷及肺部受累情況，可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚。

EGPA總體發(fā)病率低，ANCA陽性率低，多以哮喘及過敏性鼻炎等常見呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)起病，無血管炎系統(tǒng)性表現(xiàn)的哮喘前驅(qū)期長，臨床難以辨識(shí)。肺臟是EGPA最常受累的臟器之一，病變特征與血管炎的不同階段密切相關(guān)。肺受累與非肺受累的EGPA其他各系統(tǒng)受累情況相比，更多出現(xiàn)全身消耗癥狀及耳鼻喉受累，更少出現(xiàn)外周血管受累。重視那些外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多及肺部影像學(xué)出現(xiàn)浸潤性陰影的患者，掌握EGPA肺部受累各階段影像學(xué)特征以及其他各系統(tǒng)受累情況與無肺部受累EGPA的差別，對(duì)提高前驅(qū)期和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤期肺受累EGPA的診斷率非常重要。

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