張上珠楊宏仙費(fèi)允云張 文趙 巖張奉春曾小峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎 (eosinophilic granulomatouswith polyangiitis，EGPA)，是一種少見的血管炎性疾病，其特征為過(guò)敏性鼻炎、哮喘、血嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性血管炎，以前被稱為Churg-Strauss綜合征 (Churg-Strauss syndrome，CSS)。絕大多數(shù)患者血嗜酸性粒細(xì)胞增多 (＞1.5×109/L或＞10%)。

大約50%的患者抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (antinertrophil cytoplasmic antibody，ANCA)陽(yáng)性，大多數(shù)為核周型 (perinuclear-ANCA，p-ANCA)，特異性抗原為髓過(guò)氧化物酶 (myeloperoxidase-ANCA，MPOANCA)，也有胞漿型 (cytoplastic-ANCA，c-ANCA)[1]。EGPA是ANCA相關(guān)性血管炎 (ANCA associated vasculitis，AAV)的一種。據(jù)國(guó)外報(bào)道，EGPA患者腎臟受累的患病率差異很大，從20%到88%不等[2]。腎臟病理常較輕，表現(xiàn)為局灶性和節(jié)段性壞死性腎小球腎炎[3]。腎臟受累臨床表現(xiàn)可為血尿、蛋白尿，但也可出現(xiàn)急進(jìn)性腎小球腎炎，影響患者腎功能。國(guó)內(nèi)對(duì)EGPA的腎臟受累鮮有報(bào)道，本文通過(guò)回顧性病例分析，以期為EGPA腎臟病變?cè)缙谠\斷和早期治療提供借鑒。

對(duì)象與方法

研究對(duì)象

納入北京協(xié)和醫(yī)院2000至2017年EGPA并發(fā)腎臟受累住院患者。EGPA診斷滿足1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (American College of Rheumatology，ACR)推薦的EGPA分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。腎臟受累定義為:腎功能不全[血清肌酐＞1.4 mg/d(124μmol/L)]和 (或)尿檢異常 (24 h尿蛋白＞0.3 g和每高倍鏡視野下≥10個(gè)紅細(xì)胞，除外感染因素所致血尿)[2]。部分患者因病情需要進(jìn)行腎臟活檢。

方法

資料收集:回顧性分析2000年1月至2017年1月北京協(xié)和醫(yī)院收治的確診EGPA的73例患者的臨床資料，其中臨床資料齊全者66例。臨床資料包括一般信息、病史、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查 [血常規(guī)，尿常規(guī)及沉渣，24 h尿蛋白，血生化，紅細(xì)胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)，超敏 C反應(yīng)蛋白 (hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)，免疫球蛋白，ANCA等自身抗體]，腎臟超聲，胸部CT，心臟超聲，腎臟穿刺活檢病理，治療和預(yù)后等。

根據(jù)五因子預(yù)后評(píng)分 (five factor score，F(xiàn)FS)標(biāo)準(zhǔn)獲得每例患者預(yù)后評(píng)分: (1)尿蛋白量＞1 g/d；(2)消化道嚴(yán)重受累；(3)血肌酐＞140μmol/L；(4)心肌??；(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[5]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0軟件。定量資料采用標(biāo)準(zhǔn)偏差的平均數(shù)或中位數(shù)表示，定性資料用百分比表示。符合正態(tài)分布的定量資料，采用t檢驗(yàn)或方差分析；不符合正態(tài)性分布的定量資料，采用非參數(shù)檢驗(yàn)分析。兩組定性資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況

73例EGPA患者中17例 (23.3%)存在腎臟受累。17例腎臟受累患者中12例為男性，5例為女性；發(fā)病年齡為20～69歲 [平均年齡 (43.5±14.1)歲]。2例患者以腎臟病變?yōu)镋GPA的首發(fā)表現(xiàn)。腎臟受累的EGPA患者平均病程 (51.5±92.9)個(gè)月 (表1)。

表1 17例EGPA并發(fā)腎臟受累患者的臨床資料Table 1 Clinical information of 17 eosinophilic granulomatous with polyangiitis patients combined with renal involvement

與49例無(wú)腎臟受累的患者相比，腎臟受累的患者在性別、年齡和病程上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (表2)。

臨床表現(xiàn)

15例患者出現(xiàn)血尿，14例出現(xiàn)蛋白尿，7例患者肌酐升高，3例患者出現(xiàn)少尿或無(wú)尿。其他伴隨臨床表現(xiàn)包括鼻竇炎 (6例)，鼻息肉 (6例)，過(guò)敏性鼻炎 (3例)，皮膚損害 (7例)，哮喘 (13例)，肺內(nèi)病變 (12例)，心肌受累 (4例)，消化系統(tǒng)受累(3例)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 (2例)，外周神經(jīng)病變(13例)(表1)。

17例腎臟受累患者與49例無(wú)腎臟受累的患者相比，在伴隨臨床癥狀上并無(wú)顯著差別 (表2)。

表2 EGPA腎臟受累患者與無(wú)腎臟受累患者臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查比較Table 2 Comparison for clinical features and laboratory tests of EGPA-renal involvement and non-renal involvement patients

實(shí)驗(yàn)室檢查

17例患者血嗜酸性粒細(xì)胞均增高 [(4.10±4.09)×109/L]。15例患者有腎小球來(lái)源的鏡下血尿，14例有蛋白尿 [24 h尿蛋白 (1.04±0.94)g]。其中8例患者出現(xiàn)急性腎損傷 [血肌酐 (中位數(shù)122.5μmol/L，四分位數(shù) 105.0μmol/L)]。16例患者 ESR增快[(55.58±29.51)mm/1 h]，14例患者 hsCRP升高[(64.40±55.41)mg/L]。14例患者ANCA陽(yáng)性，其中6例p-ANCA和MPO均陽(yáng)性，5例僅p-ANCA陽(yáng)性，1例僅c-ANCA陽(yáng)性，2例c-ANCA和MPO陽(yáng)性。2例患者抗核抗體陽(yáng)性。13例患者肌電圖提示神經(jīng)源性損害。2例患者進(jìn)行了腎臟穿刺活檢，病理表現(xiàn)均為局灶節(jié)段性腎小球壞死，伴新月體形成。

17例腎臟受累患者與49例無(wú)腎臟受累的患者相比，ANCA陽(yáng)性比例顯著升高 (82.4%vs.20.8%，P＜0.001)，ESR顯著升高 [(55.58±29.51)mm/1 hvs.(30.89±27.13)mm/1 h，P＝0.003]，hsCRP顯著升高 [(64.40±55.41)mg/Lvs.(29.87±50.60)mg/L，P＝0.023]，其余化驗(yàn)檢查無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (表2)。

治療與結(jié)局

17例腎臟受累患者中，2例應(yīng)用中等劑量糖皮質(zhì)激素治療，15例患者應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素 [潑尼松1～2mg/(kg·d)]治療，其中8例患者接受激素沖擊治療。15例同時(shí)應(yīng)用環(huán)磷酰胺 (cyclophos-phamide，CTX)治療。1例應(yīng)用靜脈注射人免疫球蛋白治療 (intravenous immunoglobulin，IVIG) 治療 (表1)。(表1)。大多數(shù)患者對(duì)激素和免疫抑制劑反應(yīng)好。與治療前相比，治療后患者的血嗜酸性粒細(xì)胞 [(4.10±4.09) ×109/Lvs.(0.96±1.61) ×109/L，P＝0.012]，ESR[(55.58±29.51)mm/1 hvs.(24.24±18.93)mm/1 h，P＝0.001]和hsCRP[(64.4±55.41)mg/Lvs.(23.04±26.86)mg/L，P＝0.013]均顯著下降。24 h尿蛋白 [(1.04±0.94)gvs.(0.93±1.06)g，P＝0.787]和血肌酐 [(150.71±156.21)μmol/Lvs.(110.07±89.03) μmol/L，P＝0.382]無(wú)顯著下降。

討 論

EGPA是AAV的一種，它可以導(dǎo)致多臟器受累，最常見的是過(guò)敏性鼻炎和哮喘，其他受累臟器包括心臟、消化道、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等。國(guó)外報(bào)道發(fā)病率為每年每百萬(wàn)分之0.5～6.8[6-7]。Chen等[8]研究發(fā)現(xiàn)EGPA占AAV患者的5.0%，這與日本的報(bào)道[9]類似，但歐洲研究報(bào)道的比例更低。研究發(fā)現(xiàn)35%～50%的EGPA患者為ANCA陽(yáng)性，且大多數(shù)是MPOANCA陽(yáng)性[10-11]。據(jù)報(bào)道ANCA陽(yáng)性的EGPA患者腎臟疾病的發(fā)病率高[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)北京協(xié)和醫(yī)院住院EGPA患者腎臟受累患者占23.3%，患者腎臟受累主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，少數(shù)表現(xiàn)為血肌酐升高，甚至急進(jìn)性腎小球腎炎。國(guó)外研究報(bào)道EGPA腎臟受累比例在20%～88%[2]。Sinico等[2]研究發(fā)現(xiàn)25%的患者存在腎臟癥狀，表現(xiàn)為單純尿檢異常到急進(jìn)性腎小球腎炎，也有患者因腎功能衰竭而進(jìn)行長(zhǎng)期透析。以往研究報(bào)道EGPA患者的腎臟受累概率較其他AAV低，腎臟受累通常是輕度的，具有良性的進(jìn)程，這是EGPA和其他AAV的不同之處[6]。但本研究和以往研究均發(fā)現(xiàn)EGPA患者可出現(xiàn)急進(jìn)性腎小球腎炎，甚至導(dǎo)致不可逆的腎功能不全，需要腎臟替代治療，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此臨床醫(yī)師應(yīng)重視EGPA患者的腎臟受累情況，對(duì)急進(jìn)性腎小球腎炎要抓緊治療時(shí)機(jī)，積極治療。

以往研究發(fā)現(xiàn)ANCA陽(yáng)性的EGPA患者比陰性的患者顯著多見小血管炎相關(guān)癥狀，比如腎臟受累，單神經(jīng)炎和紫癜[10-11]；ANCA陰性患者顯著多見心臟受累和肺部受累，并推測(cè)ANCA陰性患者的臨床表現(xiàn)多由嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)所致，而ANCA陽(yáng)性患者的臨床表現(xiàn)則主要由壞死性血管炎所致[12-13]。EGPA腎臟受累的典型病理表現(xiàn)為局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎[1]，嚴(yán)重者可出現(xiàn)新月體腎炎[14-15]，偶爾發(fā)現(xiàn)嗜酸性小管間質(zhì)腎炎[16]。研究表明腎臟受累的患者，特別是壞死性新月體性腎小球腎炎患者通常為ANCA陽(yáng)性，多對(duì)MPO具有特異性，這表明ANCA陽(yáng)性可能與EGPA壞死性毛細(xì)血管炎相關(guān)，而導(dǎo)致EGPA患者的腎損傷更嚴(yán)重[17]。因此，對(duì)于ANCA陽(yáng)性患者，更要警惕腎臟病變的發(fā)生，積極監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能，早期發(fā)現(xiàn)腎臟受累，盡早治療。

以往研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺對(duì)并發(fā)腎臟受累的EGPA患者治療有效[18]。本研究17例患者中15例應(yīng)用了大劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療，治療效果好，與以往研究類似。此外，利妥昔單抗(rituximab，RTX)已被證實(shí)在多種自身免疫性疾病的治療中有效，包括AAV[19-20]。有個(gè)案研究發(fā)現(xiàn)RTX對(duì)于難治性 (糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺療效欠佳)EGPA患者治療有效[21-22]。Cartin-Ceba等[23]分析3例并發(fā)腎臟受累的EGPA患者應(yīng)用RTX治療，結(jié)果表明RTX可以安全和成功地治療EGPA，因此值得進(jìn)一步研究其在EGPA治療中的作用。

Sinico等[2]研究發(fā)現(xiàn)僅1例患者達(dá)到終末期腎衰竭，在隨訪5年后沒(méi)有患者血肌酐水平加倍。這與Keogh等[13]的研究結(jié)果相似，即腎臟復(fù)發(fā)情況較少。表明經(jīng)治療后EGPA患者腎臟本身復(fù)發(fā)較為少見，且腎臟本身的長(zhǎng)期預(yù)后較好。也有研究發(fā)現(xiàn)腎臟受累的EGPA患者5年死亡率較高[2]，提示腎臟受累為預(yù)后差的因素。本研究對(duì)住院期間腎臟受累和無(wú)腎臟受累患者的FFS進(jìn)行了比較分析，并無(wú)顯著差異。另有研究發(fā)現(xiàn)24 h尿蛋白大于1 g是EGPA患者死亡率增加的強(qiáng)危險(xiǎn)因素[24]。因此，應(yīng)密切隨訪腎臟受累的EGPA患者，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者病情變化，盡早處理，以期對(duì)預(yù)后有所改善。

本研究尚存在局限性，有待于進(jìn)一步完善。一是擴(kuò)大樣本量，納入門診患者資料，從而更準(zhǔn)確分析EGPA患者腎臟受累特點(diǎn)；二是可對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以研究腎臟受累與EGPA患者預(yù)后的關(guān)系。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)EGPA患者可出現(xiàn)腎臟受累，腎臟受累常表現(xiàn)為鏡下血尿和蛋白尿，少數(shù)出現(xiàn)急進(jìn)性腎小球腎炎。ANCA陽(yáng)性EGPA患者多見腎臟受累和外周神經(jīng)受累，少見過(guò)敏性鼻炎。應(yīng)用激素和環(huán)磷酰胺治療效果好。

[1]Eustace JA，Nadasdy T，Choi M.The Churg Strauss Syndrome[J].J Am Soc Nephrol，1999，10:2048-2055.

[2]Sinico RA，Toma L Di，Maggiore U，et al.Renal involvement in Churg-Strauss syndrome[J].Am JKidney Dis，2006，47:770-779.

[3]Noth I，Strek ME，Leff AR.Churg-Strauss syndrome[J].Lancet，2003，361:587-594.

[4]Masi AT，Hunder GG，Lie JT，et al.The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome(allergic granulomatosis and angiitis) [J].Arthritis Rheum，1990，33:1094-1100.

[5]Patil SB，Vanikar AV，Gumber MR，et al.Churg-Strauss syndrome presenting with acute kidney injury in a case of primary focal segmental glomerulosclerosis[J].Int Urol Nephrol，2014，46:211-215.

[6]Lanham JG，Elkon KB，Pusey CD，et al.Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia:a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome[J].Medicine，1984，63:65-81.

[7]Mahr A，Guillevin L，Poissonnet M，et al.Prevalences of polyarteritis nodosa，microscopic polyangiitis，Wegener’ s granulomatosis，and Churg-Strauss syndrome in a French urban multiethnic population in 2000:a capture-recapture estimate[J].Arthritis Rheum，2004，51:92-99.

[8]Chen Y，Ding Y，Liu Z，et al.Long-term outcomes in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive eosinophilic granulomatosiswith polyangiitis patientswith renal involvement:a retrospective study of14 Chinese patients[J].BMC Nephrology，2016，17:101.

[9]Horai Y，Miyamura T，Hirata A，et al.Churg-Strauss syndrome:a retrospective study of 11 cases from a single center in Japan[J].Int J Rheum Dis，2010，13:e6-e10.

[10]Sinico RA，Di Toma L，Maggiore U，et al.Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome[J].Arthritis Rheum，2005，52:2926-2935.

[11]Sable-Fourtassou R，Cohen P，Mahr A，et al.Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome[J].Ann Intern Med，2005，143:632-638.

[12]Reida J，Harrison BD，Watts R，et al.Churg-Strauss syndrome in a district hospital[J].QJM，1998，91:219-229.

[13]Keogh KA，Specks U.Churg-Strauss syndrome:clinical presentation，antineutrophil cytoplasmic antibodies，and leukotriene receptor antagonists[J].Am JMed，2003，115:284-290.

[14]Clutterbuck EJ，Evans DJ，Pusey CD.Renal involvement in Churg-Strauss syndrome[J].Nephrol Dial Transpl，1990，5:161-167.

[15]Kikuchi Y，Ikehata N，Tajima O，et al.Glomerular lesions in patients with Churg-Strauss syndrome and the anti-myeloperoxidase antibody [J].Clin Nephrol，2001，55:429-435.

[16]Richer C，Mouthon L，Cohen P，et al.IgA glomerulonephritis associated with microscopic polyangiitis or Churg-Strauss syndrome[J].Clin Nephrol，1999，52:47-50.

[17]Soko?owska B，Szczeklik W，W?udarczyk A，et al.ANCA-positive and ANCA-negative phenotypes of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(EGPA):Outcome and long-term follow-up of 50 patients from a single polish centre[J].Clin Exp Rheumatol，2014，32:S41-47.

[18]Bosch X，Guilabert A，Espinosa G，etal.Treatmentofantineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis:a systematic review[J].JAMA，2007，298:655-669.

[19]Stone JH，Merkel PA，Spiera R，et al.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis[J].N Engl JMed，2010，363:221-232.

[20]Jones RB，F(xiàn)uruta S，Tervaert JWC，et al.Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis:2-year results of a randomised trial[J].Ann Rheum Dis，2015，74:1178-1182.

[21]Thiel J，H?ssler F，Salzer U，et al.Rituximab in the treatment of refractory or relapsing eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(Churg-Strauss syndrome)[J].Arthritis Res Ther，2013，1(5):R133.

[22]D?nvik KK，Omdal R.Churg-Strauss syndrome successfully treated with rituximab[J].Rheumatol Int，2011，31:89-91.

[23]Cartin-Ceba R，Keogh KA，Specks U，et al.Rituximab for the treatment of Churg-Strauss syndrome with renal involvement[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26:2865-2871.

[24]Hauer H，Bajema IM，Hagen EC，et al.Long-term renal injury in ANCA-associated vasculitis:an analysis of 31 patientswith follow-up biopsies[J].Nephrol Dial Transplant，2002，17:587-596.