邱仁杰+黃藝鐘+王秀麗

[摘要]該實驗旨在研究乳劑型凝膠劑預混輔料。以最為常用、成本低廉和工藝簡單等為標準篩選輔料和設(shè)計配方。采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法進行實驗設(shè)計，以主觀評分為指標，使用Design-Expert 8.0.6 Trial 進行數(shù)據(jù)擬合與分析，繪制三維效應(yīng)曲面圖和二維等高線圖。結(jié)果確定最佳范圍為A（卡波姆940）：0.05～0.065 g；B（蓖麻油）：1.00～1.12 mL；C[聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫-80）]：0.15 mL。選取最佳配方為卡波姆 0.057 5 g，蓖麻油 1.1 mL，吐溫-80 0.15 mL。對制得的基質(zhì)進行了初步穩(wěn)定性評價和一些流變學特性如黏度、觸變性的考察。并以此最佳配方為基質(zhì)，分別以98%蘆丁、98%鹽酸小檗堿和98%鹽酸小檗胺為主藥制備乳劑型凝膠制劑，以0.9%生理鹽水為接收液，1 h內(nèi)3種制劑的透皮量均在1%以下?？梢?，該基質(zhì)具有發(fā)展成為預混輔料的潛力。該配方制得的乳劑型凝膠基質(zhì)具有較好外觀，具有一定的穩(wěn)定性、較好黏度和觸變性，在1 h內(nèi)無皮膚刺激性。

[關(guān)鍵詞]預混輔料； 乳劑型凝膠劑； 星點設(shè)計-效應(yīng)面法； 體外透皮性實驗

[Abstract]The purpose of this paper was to study the pre-mixed materials of emulsion gel. Accessories were screened and formula was designed with the most common use， low cost and simple process as the standards. Experiments were designed by central composite design-response surface methodology （ccd-rsm）. 8.0.6 Trial Design-Expert was used for data processing and analysis， and subjective scores were used as the index to draw the three-dimensional effect surface and 2D contour maps. It was determined that the optimal ranges were A （carbomer 940）： 0.05-0.065 g； B （castor oil）： 1.00-1.12 mL； C （poly polysorbate-80）： 0.15 mL. The optimal formula was as follows： carbopol 0.057 5 g， castor oil 1.1 mL， polysorbate-80 0.15 mL. The formulated substrate was studied on its preliminary stability and rheology characteristics， such as viscosity and thixotropy. Then with the optimal formula as substrate， emulsion type gel was prepared respectively with 98% rutin， 98% berberine hydrochloride， and 98% berbamine hydrochloride as the main component. With 0.9% normal saline as the absorption solution， the results showed that the ransdermal flux of the three formulations of 1 h was all less than 1%. The results indicated that this substrate had the potential to be developed into a premixed material. The emulsion type gel matrix made from this formula had a good appearance， stability to certain extent， appropriate viscosity and thixotropy， and showed no skin irritation in 1 h.

[Key words]premixed materials； emulsion gel； ccd-rsm； transdermal experiment

預混輔料和凝膠劑都是現(xiàn)如今極為熱門的研究領(lǐng)域。根據(jù)主藥的性質(zhì)選擇最合適的輔料，不僅需要大量的實驗，還需大量時間和成本；若有一種預混輔料，能與多種主藥均制得較好制劑，可以很大程度上節(jié)約研發(fā)的時間和經(jīng)濟成本，為制劑提供便利。預混輔料作為新輔料開發(fā)中最簡單、最節(jié)約時間和成本的方式，面對的將是一個廣闊的世界市場。凝膠劑中水性凝膠劑研究最多，油性凝膠劑用于皮膚會帶來油膩感，適用藥物范圍也較窄。而乳劑型凝膠基質(zhì)兼有乳劑和凝膠的一些特性，潔白、細膩、富有光澤、極易涂布和洗除、無刺激且穩(wěn)定，適用范圍廣，極具市場應(yīng)用價值。

經(jīng)過大量預實驗篩選以及文獻數(shù)據(jù)分析^[1-5]，本實驗以卡波姆940、蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫-80）為主要成分，利用星點設(shè)計-效應(yīng)面法考察配方中各成分含量對基質(zhì)質(zhì)量的影響，通過外觀評價，篩選最佳配方。并通過體外透皮實驗，考察其1 h內(nèi)的透皮量，證明其具有發(fā)展成新型乳劑型凝膠預混輔料的潛力。

1 材料

G20型醫(yī)用離心機（北京白洋醫(yī)療器械有限公司）；MCR102型流變儀（奧地利安東帕有限公司，配PP50型號轉(zhuǎn)子，間距0.01 nm）；TU-1810紫外-可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責任公司）；TK-20B型透皮儀（上海鍇凱科技貿(mào)易公司）；FA1204B型電子天平（上海精密儀器儀表有限公司）；KQ-300VDB型超聲波清洗儀（昆山市超聲儀器有限公司）。

卡波姆940（99%分析純，麥克林）；三乙醇胺（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；蓖麻油（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；吐溫-80（分析純，北京拜爾迪生物技術(shù)有限公司）；甘油（分析純，北京拜爾迪生物技術(shù)有限公司）；無水乙醇（分析純，北京化工廠）；12 mol·L^-1鹽酸（分析純，北京化工廠）；98%蘆?。▽氹u國康生物科技有限公司）；98%鹽酸小檗堿（寶雞國康生物科技有限公司）；98%鹽酸小檗胺（寶雞國康生物科技有限公司）；SD雄性大鼠6只，（250±20）g，北京中醫(yī)藥大學東校區(qū)動物實驗室正常飼養(yǎng)，斯貝福（北京）實驗動物科技有限公司提供，合格證號SCXK（京）2011-0004。

2 方法

2.1 乳劑型凝膠基質(zhì)的制備

2.1.1 配方及實驗設(shè)計

依據(jù)預實驗及文獻檢索結(jié)果，按照如下配方范圍進行實驗設(shè)計：卡波姆940^[6] 0.03～0.15 g，吐溫-80 0.1～0.2 mL，蓖麻油 1.0～2.0 mL，無水乙醇1 mL，甘油 0.252 5 g，三乙醇胺 0.2 mL，蒸餾水定容至5 g。實驗時為減小誤差，且使樣品制備量足夠大以滿足性質(zhì)測定需要，將上述處方擴大9倍制備樣品，見表1。根據(jù)預實驗確定的用量范圍，使用Design-Expert 8.0.6 Trial 進行星點-效應(yīng)面設(shè)計^[7]，設(shè)計結(jié)果見表2。

2.1.2 卡波姆基質(zhì)溶脹

電子天平對20個50 mL的小量杯稱重，編號1～20，加入2.525 g甘油。精密稱取卡波姆940倒入裝有甘油的小量杯，攪拌均勻。加入適量蒸餾水充分溶脹12 h，得充分溶脹的卡波姆基質(zhì)^[8]。

2.1.3 乳劑型凝膠基質(zhì)完成

移取2.0 mL的三乙醇胺，移取蓖麻油于溶脹好的基質(zhì)中攪拌均勻，于1～20號量杯中分別加入吐溫-80。攪拌均勻，于量杯中分別加入10 mL的無水乙醇，最后用蒸餾水定容至基質(zhì)共50 g，攪拌完全。

2.2 乳劑型凝膠基質(zhì)的評價

2.2.1 外觀評價

選取5名健康志愿者對制得的乳劑型凝膠基質(zhì)進行考察。按以下細則分為3檔。一檔：光滑平整，無顆粒膠團；二檔：有細微顆粒，較為平整；三檔：粗糙不均勻，有顆粒膠團?？偡?0分，其中一檔10分，二檔8分，三檔6分。

主觀評價的歸一化： 一方面由于沒有絕對客觀的物理計量標準，評委在個性、欣賞水平、參照體系等方面差異性，決定了他們對評分標準的認識和尺度掌握存在差異。另一方面，在主觀評分過程中，因業(yè)務(wù)水平差異或身體狀態(tài)起伏而引起的評分誤差是不可避免的。為提高評分的準確性，體現(xiàn)公平、公正的原則。本實驗采用了主觀評價的歸一化算法以及誤差分析，對評分應(yīng)用了優(yōu)化理論，利用歸一化算法消除因價值坐標系不一致對評審公平性造成的影響，最終得到一個建立在歸一化體系下的、消除了部分主觀誤差的參選對象平均分排名。這一結(jié)果既可以科學合理的評價參選對象，也可以反饋給組織方，作為考察評委工作的參考依據(jù)。具體公式如下^[9]。

2.2.2 穩(wěn)定性初步考察

耐熱評價： 取基質(zhì)2 g，置磨口錐形瓶中，封口膜密閉，于60 ℃水浴恒溫6 h，取出，放置至室溫，觀察有無油水分層現(xiàn)象。

耐寒評價： 取基質(zhì)2 g，置磨口錐形瓶中密閉，于-16 ℃的冰箱中放置24 h，取出后放置至常溫，觀察有無油水分層現(xiàn)象。

2.2.3 加速穩(wěn)定性試驗

將基質(zhì)約5 g，按照《中國藥典》2015年版附錄通則9001進行離心（4 000 r·min^-1， 30 min）和加速試驗[溫度（30±2） ℃，濕度（65±5）%]。觀察基質(zhì)有無油水分層現(xiàn)象^[10-11]。

2.2.4 皮膚刺激性評價

取基質(zhì)2 g涂敷于志愿者手背靠近手腕部分大概2 cm×2 cm，1 h內(nèi)觀察用藥部位有無發(fā)紅、起疹、水皰等現(xiàn)象。

2.2.5 觸變性

使用MCR102型流變儀，選用PP50型號轉(zhuǎn)子（間距0.01 nm）分別測定1，5，9，11號基質(zhì)在32 ℃時的觸變性，計算觸變環(huán)面積，環(huán)面積越大，說明觸變性越好。

2.3 最佳配方選擇與考察

2.3.1 模型擬合與預測

以主觀評價Y為因變量，以卡波姆940，蓖麻油，吐溫-80分別為自變量X₁，X₁，X₃。對實驗結(jié)果進行二項式擬合。

Y（主觀評分）=b₀+b₁X₁+b₂X₂+b₃X₃+b4X₁X₂+b5X₁X₃+b6X₂X₃+b7X₁²+b8X₂²+b9X₃² （6）

將數(shù)據(jù)錄入Design-Expert 8.0.6 Trial 軟件進行分析，進行方程擬合。

2.3.2 效應(yīng)面繪制與預測

使用Design-Expert 8.0.6 Trial 分別繪制各指標與影響因素的三維效應(yīng)曲面和二維等高線圖。從圖中讀出主觀評分最佳范圍，進行最佳配方預測。

2.3.3 最佳配方基質(zhì)制備

取3個小量杯，分別稱重，編號為B1，B2，B3。按篩選出的最佳配方重新制備基質(zhì)，觀察得到的半固體，進行主觀評分。

2.3.4 pH測定

使用pH試紙對B1，B2，B3號基質(zhì)進行pH測定。

2.3.5 黏度及觸變性的測定

設(shè)定切變速率為30 s^-1，溫度為32 ℃，取B1，B2，B3號基質(zhì)分別進行黏度測定。在32 ℃，取B1，B2，B3號基質(zhì)進行觸變性測定，計算滯后環(huán)面積。

2.4 體外透皮性實驗

2.4.1 主藥的選擇

為了體現(xiàn)乳劑凝膠劑基質(zhì)的優(yōu)勢，主藥的選擇應(yīng)包含水溶性成分和脂溶性成分。至少應(yīng)選擇3種主藥，方能較好證明基質(zhì)的普遍適用性。本實驗選擇了98%蘆丁、98%鹽酸小檗堿和98%鹽酸小檗胺。

據(jù)文獻記載，在510 nm處，蘆丁質(zhì)量濃度在8～48 mg·L^-1，吸光度與質(zhì)量濃度之間呈良好的線性關(guān)系^[12]。在280 nm處，鹽酸小檗堿酸性溶液在30～70 mg·L^-1，吸光度與質(zhì)量濃度呈良好線性關(guān)系^[13]。在350 nm波長處，鹽酸小檗堿在乙醇中溶解后，質(zhì)量濃度在2.0～10.0 mg·L^-1，吸光度與質(zhì)量濃度呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系^[14]。

2.4.2 標準曲線的繪制

蘆丁標準曲線的繪制： 精取10 mg蘆丁于10 mL量瓶，以50%乙醇2 mL溶解并加純水稀釋至10 mL，超聲溶解10 min，得到1 g·L^-1對照品溶液。取50%乙醇2 mL于10 mL量瓶，加純水稀釋至10 mL，作為空白對照組溶液。在紫外分光光度計上掃描190～800 nm的吸收光譜，目測最大吸收波長。

取上述蘆丁對照品配制成1，5，10，20，40 mg·L^-1溶液，作為對照品溶液，測最大吸收波長處吸光度，計算標準曲線回歸方程。

鹽酸小檗堿標準曲線的繪制：精密稱取10 mg鹽酸小檗堿于10 mL量瓶，以50%乙醇2 mL溶解并加純水稀釋至10 mL，超聲溶解10 min，得到1 g·L^-1對照品溶液。取50%乙醇2 mL于10 mL量瓶，加純水稀釋至10 mL，作為空白對照組溶液。在紫外分光光度計上掃描190～400 nm的吸收光譜，目測最大吸收波長。

取上述小檗堿對照品配制成1，5，10，20，40 mg·L^-1溶液，作為對照品溶液，測最大吸收波長處吸光度，計算標準曲線回歸方程。

鹽酸小檗胺標準曲線的繪制： 精取10 mg鹽酸小檗胺溶于10 mL量瓶，以0.1 mol·L^-1鹽酸1 mL溶解，加入純水定容到10 mL，超聲溶解10 min，作為1 g·L^-1對照品溶液。移取0.01 mol·mL^-1鹽酸于10 mL量瓶，加純水定容至10 mL，作為空白對照品溶液。在紫外分光光度計上掃描190～400 nm波長范圍的吸收光譜，目測最大吸收波長。

取上述鹽酸小檗胺對照品配制成1，5，10，20，40 mg·L^-1溶液，作為對照品溶液，測最大吸收波長處吸光度，計算標準曲線回歸方程。

2.4.3 透皮實驗

2.4.3.1 加入主藥 取3只小量杯分別標號為C1，C2，C3并稱重。精密稱取B1，B2，B3號空白基質(zhì)1 g分別于C1，C2，C3中；精密稱取蘆丁，鹽酸小檗堿，鹽酸小檗胺0.1 g分別于C1，C2，C3中，攪拌均勻。

2.4.3.2 離體皮膚的制備 健康成年大白鼠6只，處死。3只剃毛器剃去背部絨毛，組織剪剪下背部皮膚，得到大小均一的皮膚3塊，每塊按照其在老鼠身體部位分為前、中、后3塊，計9塊。另3只大白鼠剃毛器剃去腹部絨毛，組織剪剪下腹部皮膚，同法處理又得到9塊皮膚。組織剪配合鑷子剪去皮下多余的組織和脂肪，0.9%生理鹽水潤濕棉球，使用棉球擦去皮上細毛和皮下多余的組織血管等，得到白色完整皮膚18塊。使用生理鹽水洗凈皮膚，備用。

2.4.3.3 擴散 將皮膚置于擴散池接合部（角質(zhì)層向供給池，真皮層向接收池，3種主藥制得的凝膠劑各供給6塊皮膚，腹部前中后，背部前中后），小鐵鉗夾住結(jié)合處，固定擴散池。以0.9%生理鹽水21 mL作為接收液加入接收池。

向透皮儀中加入高純水，打開透皮儀，設(shè)定溫度為32 ℃，磁力攪拌轉(zhuǎn)速為100 r·min^-1。放入擴散池，10 min后取出，排盡氣泡。取樣品涂抹于皮膚上，封口膜密封供給池上端開口，透皮1 h^[15]。

2.4.4 透皮后紫外測含量

1 h后，注射器分別移取蘆丁接收液、鹽酸小檗堿接收液、鹽酸小檗胺接收液1 mL于10 mL量瓶，加純水定容至10 mL。以1 mL生理鹽水，加純水定容至10 mL為空白對照品溶液。于各種主藥各自最大吸收波長處測量吸光度，每個主藥可得到6個吸光度，求取平均值。

3 結(jié)果

3.1 乳劑型凝膠基質(zhì)的制備

制備基質(zhì)20份，其中1，5，9，11號得到了乳白色、細膩、均勻、光澤的半固體，判斷為單相水包油型基質(zhì)。其他基質(zhì)或為以下3種，Winsor I：上相為過甚的油，下相為水包油型微乳；Winsor Ⅱ：上相為油包水型微乳，下相為過甚的水；Winsor Ⅲ：上相為油，下相為水，中相為微乳，且此時的微乳是油水以管道形式連接而非球形。與乳白色膠狀半固體、均勻細膩、稠度合適、富有光澤的理想結(jié)果不符^[1-5]。

3.2 乳劑型凝膠基質(zhì)的評價

外觀評分結(jié)果見表2，判斷1，5，9，11號基質(zhì)為符合外觀要求的基質(zhì)，其他基質(zhì)舍棄。

初步穩(wěn)定性實驗中，基質(zhì)在較低溫度下和離心條件下無油水分層現(xiàn)象。熱穩(wěn)定實驗中，基質(zhì)中間部分仍保持較好外觀，周圍僅有少量水相分離的痕跡。1 h內(nèi)用藥部位無發(fā)紅、起疹、水皰等現(xiàn)象。

加速離心試驗表明制劑穩(wěn)定、無分層現(xiàn)象，加速試驗結(jié)果表明基質(zhì)在儲存過程中可以長時間保持穩(wěn)定，不分層，不聚合。

觸變性結(jié)果見圖1?？梢缘贸鼋Y(jié)論這些基質(zhì)表觀黏度隨著切變速率的增大而減小，為假塑性流體。切變速率接近于0時，初始表觀黏度排序11>1>9>5，黏度范圍300～500 Pa·s。黏度>100 Pa·s時，黏度較大不易涂布。切變速率為 30 s^-1時，表觀黏度均小于50 Pa·s，易涂布。觸變性排序11>5>1>9。

此外，在觸變性測定過程中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)子在一定壓力和轉(zhuǎn)速下轉(zhuǎn)動過后（近似于碾均過程），基質(zhì)更加均勻，但再次測試結(jié)果顯示，觸變性大幅度下降，且切變速率接近于0時黏度也會大幅度下降，范圍為0～150 Pa·s。表明這些基質(zhì)易涂抹，有較好的延展性。

3.3 最佳配方選擇與考察

二項式擬合的方程標準誤差為0.59，校正決定系數(shù)為0.836 1，P<0.01，方程具有顯著性統(tǒng)計學意義。

方差分析，考察假設(shè)系數(shù)b的P，以P<0.01拒絕假設(shè)，簡化后得到方程如下。

Y=32.448 08-209.334 32X₁-16.630 65X₂+407.289 78X₁²+5.790 71X₂² （7）

軟件模擬結(jié)果見圖2，圖2為固定某一因素為中值，考察另外2種因素對綜合評價的影響三維效應(yīng)曲面和等高線圖。據(jù)圖可得最佳范圍為A 0.05～0.065 g，B 1.00～1.12 mL，C 0.15 mL。最佳配方取最佳范圍中值，根據(jù)現(xiàn)實條件處理，確定最佳用量為A 0.057 5 g，B 1.1 mL，C 0.15 mL。

根據(jù)最佳用量配制而成的B1，B2，B3號基質(zhì)均為乳白色、細膩、均勻、光澤的半固體，主觀判斷屬于一檔，證明了實驗區(qū)間的優(yōu)越性和可重復性。

pH結(jié)果處于6.0～6.5，符合外用軟膏酸堿度不大于8.3的要求。

3次黏度平均值分別為16.43，15.30，17.18 Pa·s，相對標準偏差分別為1.84%，0.55%，0.97%。3次觸變性分別為628.37，536.95，739.24 Pa·s^-1·mL^-1。

3.4 體外透皮性

蘆丁的最大吸收波長為402 nm。在402 nm波長下標準曲線回歸方程為c=109.013 9A-2.366 81，R²=0.994 6。

鹽酸小檗堿的最大吸收波長為242 nm。在242 nm波長下標準曲線回歸方程為c=22.911 71A-1.949 22，R²= 0.997 4。

鹽酸小檗胺的最大吸收波長為242 nm。在242 nm波長下標準曲線回歸方程為c=48.592 33A-3.719 34，R²=0.998 4。

注射器實際移取蘆丁接收液0.6 mL，鹽酸小檗堿接收液0.4 mL，鹽酸小檗胺0.6 mL于10 mL量瓶，加純水定容至10 mL。以0.6 mL生理鹽水，加純水定容至10 mL為空白對照品溶液，于402 nm波長下測得蘆丁接收液的吸光度為0.015，于242 nm波長下測得鹽酸小檗胺接收液的吸光度為0.091。以0.4 mL生理鹽水，加純水定容至10 mL為空白對照品溶液，于242 nm測得鹽酸小檗堿接收液的吸光度為0.042。

將測得的吸光度分別帶入3種主藥的標準曲線，計算發(fā)現(xiàn)蘆丁、小檗堿的濃度為負值，不具有實際意義，且均遠小于1 mg·L^-1。小檗胺的質(zhì)量濃度為0.702 6 mg·L^-1，計算透皮率為0.56%。在1 h內(nèi)，蘆丁、鹽酸小檗堿以及鹽酸小檗胺的的透皮量均在1%以下。

4 討論

本次實驗通過星點設(shè)計-效應(yīng)面法用較少實驗次數(shù)篩選出了最佳外觀的配方，結(jié)果得到顏色潔白、細膩均勻、黏度較好并且適宜涂抹的半固體基質(zhì)。這種基質(zhì)可重復性高，工藝簡單，兼具乳劑和凝膠劑的部分性質(zhì)，適用于化妝品等皮膚涂抹的外用制劑的制備。該基質(zhì)還可以根據(jù)不同需要調(diào)整各因素的含量。如在最佳范圍內(nèi)增加卡波姆含量，增大觸變性；減小蓖麻油的含量，減小油膩感，增加穩(wěn)定性。

本次試驗得到的預混輔料適用性廣、穩(wěn)定性好、容錯率高，便于實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。對于藥品研發(fā)人員來說，直接使用預混輔料，可以節(jié)省很多處方篩選工作，明顯縮短研發(fā)周期；對于生產(chǎn)廠家來說，原來多種輔料反復地采購、質(zhì)量檢驗、儲存等大量的工作，都被單一的預混輔料代替，可顯著提高生產(chǎn)效率，降低成本。

預混輔料的適用性廣是相對概念，每種預混輔料均有其自身適用范圍，任何預混輔料都不可能適用所有藥物。比如文獻[16]報道，國外已上市4種口崩片預混輔料Starlac，Pearlitol flash，Parteck ODT，Prosolv ODT，分別應(yīng)用于阿奇霉素、阿昔洛韋、天麻素、銀杏葉提取物、山楂葉提取物5種活性藥物成分，制劑檢測結(jié)果顯示，4種輔料展現(xiàn)出較大差異，具有各自的優(yōu)缺點以及適用范圍。本文以3種不同性質(zhì)的藥物為模型藥物，所制得的3種乳劑型凝膠各方面檢查均符合相關(guān)規(guī)定，說明本文研制的乳劑型凝膠，一定范圍內(nèi)具備作為預混輔料的可行性，為后續(xù)乳劑型凝膠劑預混輔料的深入研究奠定了基礎(chǔ)。

預混輔料的研制需要對大量的輔料組成進行篩選，本文亦是如此，通過大量預實驗、文獻檢索以及數(shù)據(jù)分析，初步確定了預混輔料中凝膠基質(zhì)的種類、油相種類及表面活性劑種類。在此基礎(chǔ)上進一步采用星點設(shè)計對預混輔料處方比例進行了優(yōu)化。鑒于篇幅限制，本文并未將預實驗和文獻檢索數(shù)據(jù)分析結(jié)果全部列出。

[參考文獻]

[1]蔡海敏. 乳劑型凝膠基質(zhì)的配制[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志， 2001， 21（7）： 431.

[2]馬東，劉夢，李超英，等.乳劑對人參有效成分透皮吸收的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（23）：50.

[3]宮莉萍， 趙懷清. 老鸛草凝膠劑制備工藝[J]. 中國實驗方劑學雜志， 2011， 17（24）： 19.

[4]王朝， 黃繩武. 凝膠劑研究進展[J]. 醫(yī)藥導報， 2010， 9（2）： 223.

[5]吳雅莉，佘志華，田霞.陰炎凈凝膠的制備及其質(zhì)量標準的研究[J].中國醫(yī)藥，2014，9（2）：269.

[6]郭紅葉， 伊博文， 閆小平， 等. 新型輔料卡波姆在凝膠劑中應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 中國實驗方劑學雜志， 2013， 19（17）： 371.

[7]葉海娜， 張愛玲， 何雁， 等. 星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)選婦糜康凝膠劑的基質(zhì)處方[J]. 中國實驗方劑學雜志， 2014， 20（16）： 19.

[8]張又才， 劉大發(fā)， 曾慶岳， 等. 凝膠基質(zhì)中卡波姆溶脹方法的改進[J]. 中國藥師， 2003， 6（1）： 58.

[9]程淑， 桂林， 冀航， 等. 主觀評分的歸一化算法及誤差分析[J]. 高等函授學報： 自然科學版， 2007， 20（5）： 28.

[10]師龍霞， 周欣， 周艷菊， 等. 新型疏水化羥丙甲基纖維素硬脂氧醚乳劑型凝膠的處方設(shè)計與優(yōu)化[J]. 沈陽藥科大學學報， 2015， 32（3）： 176.

[11]中國藥典. 四部[S]. 2015： 354.

[12]周紅英， 李同德， 蘇雪慧， 等. 紫外分光光度法測定3種槐葉中蘆丁的含量[J]. 泰山醫(yī)學院學報， 2004， 25（4）： 280.

[13]劉奇鐸， 劉建民. 紫外分光光度法測定小檗胺片含量[J]. 海峽藥學， 1997， 9（1）： 36.

[14]徐寧. 紫外分光光度法測定黃柏中鹽酸小檗堿含量[J]. 中國藥業(yè)， 2010， 19（12）： 48.

[15]銀杉杉，汪艷秋，周國良，等.不同促滲劑對三威跌打風濕貼中柚皮苷體外透皮吸收的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（7）：15.

[16]都勝男. 口腔崩解片直壓預混輔料的研究及其在中藥口腔崩解片中的應(yīng)用[D]. 武漢： 湖北中醫(yī)藥大學， 2014.

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