許 慧 劉應梅

對于患者來說，口服給藥是最方便的一種給藥方式。但是，對于腸道類疾病而言，諸如炎性腸道疾病（IBD）中的結腸炎、潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩?。–rohn）等，經口服給藥后，藥物在胃和小腸中即被釋放和吸收，難以到達靶部位實現(xiàn)有效治療局部疾病的目的，同時還會引起較大的副作用［1］。因此，能將藥物靶向遞送至結腸，使藥物不在胃及小腸中釋放和吸收的口服結腸靶向給藥系統(tǒng)（Oral Colon-specific Drug Delivery System，OCDDS）受到了研究者的極大關注。同時，口服蛋白和多肽類藥物易被上消化道中的多種蛋白酶水解從而失去活性，OCDDS可使蛋白多肽類藥物在上消化道不釋放，到達結腸后釋放，能有效促進這類藥物的吸收［2］。

結腸始于盲腸，終止于直腸，整體呈方框狀，生理結構可分為升結腸、橫結腸、降結腸和乙狀結腸四部分［3］。目前，OCDDS主要基于以下幾個系統(tǒng)：①前體藥物型OCDDS［4］，藥物與高分子載體之間連接的鍵主要有偶氮鍵、糖苷鍵，其中以偶氮鍵連接2分子5-氨基水楊酸（5-ASA）的奧沙拉嗪（Olsalazine）及磺胺吡啶與5-ASA相連的柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine）在臨床中最為常見；②時滯型OCDDS［5］，上市藥品 Pentasa?即屬于時滯型，由于物質的轉運時間受進食狀態(tài)、食物種類、飲食習慣、疾病狀態(tài)等因素的影響，因此時滯型OCDDS存在一定的缺陷；③pH依賴型OCDDS，主要是通過包衣材料達到靶向結腸的目的，其是研究最多的一類OCDDS，現(xiàn)常用的pH敏感材料有Eu?dragit系列、聚醋酸乙烯酞酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等［6-8］；④細菌敏感型或酶促型OCDDS［9］，此類載體主要有偶氮聚合物和多糖，其中多糖主要有殼聚糖、葡聚糖、果膠、瓜爾膠、直鏈淀粉和海藻酸等［10］；⑤靶向黏附型OCDDS，其常用的載體有海藻酸鹽、纖維素衍生物、卡波姆等［11］。

除了上述常規(guī)的OCDDS系統(tǒng)外，還有新型的OCDDS系統(tǒng)如壓力控制型、滲透泵控制型［6］。此外，對于不同類型的OCDDS而言，只依賴于一種機理設計給藥往往達不到最佳的給藥效果。例如，在正常的生理條件下，由于小腸和大腸之間的pH差異不大，pH依賴型結腸靶向給藥系統(tǒng)往往不能有效地將藥物傳遞到結腸中，因此設計兼容2種或2種以上的給藥機理系統(tǒng)，則能解決以上存在的問題，如pH-時間依賴型OCDDS、pH-細菌敏感型OCDDS等［1］。

為了解掌握OCDDS的發(fā)展及產業(yè)現(xiàn)狀，本文就近年來關于OCDDS的專利申請作技術綜述，研究分析OCDDS的專利申請趨勢、重要申請人、專利技術發(fā)展歷程等相關信息，以期為國內相關企業(yè)提供參考。

1 全球專利分析

1.1 全球申請量趨勢分析

圖1 OCDDS全球及國內申請量趨勢

通過在CNABS、VEN數(shù)據(jù)庫中檢索獲得進行統(tǒng)計分析的專利樣本，通過分類號和關鍵詞檢索。經過數(shù)據(jù)整理，得到相關專利文獻300余篇，其中國內申請約200篇。對檢索到的OCDDS專利申請按申請年份分別統(tǒng)計申請量，全球及國內的申請量隨時間的分布如圖1所示。

從圖1可以看出，國內在1993年申請第一件涉及OCDDS的專利后，到2000年才開始有較多的申請?zhí)岢觥Ｍ瑫r，全球專利申請量的變化趨勢與國內相同，說明近幾年國內在OCDDS方面的研究較熱。

1.2 全球申請人類型分布

對OCDDS專利申請的全球申請人類型進行分析，并分別對國內外申請人的類型作了進一步統(tǒng)計分析，如圖2～4所示。

圖2～4數(shù)據(jù)顯示，在全球OCDDS的專利申請中，企業(yè)的申請量居多，占總申請量的約61%，高校和科研院所的申請量總額占總申請量的約32%。針對國外申請人，其中企業(yè)的申請量占了總量的92%，說明國外的企業(yè)注重研發(fā)，且注重對產品的保護，OCDDS在靶向治療結腸炎等腸性炎癥上的應用價值巨大，而且已有幾個上市的產品如Entocort?和ASACOL?，并有多種腸溶制劑。而對于國內申請人，其中高校和科研院所的申請量占了國內總申請量的49%左右，企業(yè)占39%左右，說明國內研究者以高校的基礎研究或產業(yè)前研究為主，而應用到產業(yè)中則需多與企業(yè)合作，以創(chuàng)造更大的價值。

1.3 全球重要申請人分析

對各申請人的申請量進行分析，將不同公司名稱（中英文）進行人工整合后，以申請量為準對申請人進行排名，國外申請的主要申請人主要是Roehm GmbH、Tillotts Phar?ma AG、Danbiosyst UK LTD和Perio products ltd，國內申請的主要申請人主要是天津市潤拓生物技術有限公司、華南理工大學、中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學等。

天津市潤拓生物技術有限公司于2005年11月25日就OCDDS提交了8件申請，均涉及獸藥領域的OCDDS，技術方案為一種藥物活性成分如恩諾沙星、利福平、磺胺間甲氧嘧啶、硫酸多粘菌素等，依次被8%的十六醇作為阻滯層、2%的HPMC的作為時滯層和15%的Eu?dragit S100作為pH敏感層進行包衣。該公司于2006年更名為天津瑞普生物技術集團有限公司，更名后僅于2008后提交了1件有關OCDDS的申請，技術方案與前者類似。華南理工大學主要涉及的是對細菌敏感的包衣材料進行改性，如抗消化淀粉、變性淀粉、辛基琥珀酸酯淀粉等。第四軍醫(yī)大學主要涉及的是前藥，如將當歸多糖等中藥多糖作為前藥的載體、將5-氟尿嘧啶與多糖、果膠等共價結合。

圖2 全球申請人類型

圖3 國外申請人類型

圖4 國內申請人類型

此外，百時美施貴寶、阿斯利康、雅培、先靈葆雅、羅氏、日本田邊制藥有限公司和帝國制藥株式會社等全球大藥企在OCDDS領域均有專利申請，申請量一般為2～4件，主要涉及的是包衣制劑。可見，OCDDS領域的申請較分散，可能與OCDDS發(fā)展較早、發(fā)展比較成熟，技術領域如前藥、pH敏感、時滯、細菌敏感等研究較透，而新型領域如滲透泵、粘膜粘附型且尚不成熟有關。

1.4 專利申請的內容分析

根據(jù)技術主題內容，OCDDS的專利申請可分為對治療結腸炎等腸道病癥的藥物進行前藥修飾、對藥物進行包衣以使藥物在結腸部位釋放、對包衣材料（淀粉基及Eu?dragit類）進行改性等。經統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，涉及藥物的包衣的專利申請量最多，約占80%，包衣材料約占10%。對藥物進行包衣的機理主要有pH敏感型、細菌敏感型、時滯型或涉及2種及以上機理的混合包衣，其中以pH敏感的最多，主要是由于Roehm GMBH研發(fā)的Eudragit系列，無論是專利申請還是學術論文，對以Eudragit作為結腸靶向藥物的包衣的研究均十分廣泛，這也與前言部分中基于OCDDS的機理相符。前藥主要是涉及將藥物如5-ASA或糖皮質類固醇通過偶氮鍵如GB2021409、US4190716或糖苷鍵如WO8404041、CN1114654A等；包衣材料主要涉及甲基丙烯酸酯類如US5644011，對淀粉進行改性如CN101366946A、EP2446877A1；其他技術主題還涉及滲透泵型OCDDS如US4627851A、粘膜粘附性OCDDS如WO2005007139A1、微球如CN102266287A等。

2 重點申請人專利發(fā)展技術路線分析

Roehm GMBH和TILLOTTSPHARMA AG在OCDDS領域有非常廣泛的研究，其申請量分別位居全球第一和第二，其研究技術路線在一定程度上反映了OCDDS的發(fā)展方向。以下對這兩個公司在OCDDS領域的專利申請進行重點分析。

2.1 Roehm GMBH

Roehm GMBH成立于1909年，總部位于德國，其于20世紀90年代與贏創(chuàng)德固賽合并，是著名藥用輔料Eudragit的生產廠商，現(xiàn)Eudragit已被用于腸溶制劑、防護型制劑和緩釋制劑，Roehm GMBH在OCDDS中占據(jù)重要的地位。

從包衣的機理來看，其1993年提交的申請US5422121A是將藥物核芯用內外兩層包衣，其中內層為對細菌敏感的聚合物如淀粉、瓜爾膠的包衣層，外層為對pH敏感的聚合物如Eudragit L30D或Eudragit S100的包衣層，即涉及的是細菌敏感型和pH敏感型機理；US6897205B2、WO2006010394A1、WO2009086940A1是將藥物核芯用內外兩層包衣，其中內層為Eudragit RS30D/RL30D、Eudragit NE或聚乙烯醋酸酯等聚合物，外層為對pH敏感的聚合物如Eudragit FS，即涉及的是時滯型和pH敏感型機理；WO02060415A1涉及的是將藥物分為A/B 2種小丸，其中藥丸A有內層包衣如Eudragit RL30D和在pH5.5以上溶解的外層包衣如Eudragit L30D-55，含藥丸B是用pH6.8和pH7.2以上溶解的包衣材料，如Eudragit FS30D包衣，即由在不同pH下溶解的2種小丸包埋在同一制劑中，以達到快速起效和長期起效的作用；2004年提交的申請WO2005007139A1是用粘膜粘附性材料如羧甲基纖維素鈉與肽或蛋白質類藥物混合以與腸道粘膜粘附起到靶向運輸?shù)淖饔?，即粘膜粘附性機理；2007年提交的申請WO2008135090A1同樣是將藥物核芯進行內外兩層包衣，其中內層為部分中和的陰離子型聚合物如Eudragit L30D-55和具有2-16個碳原子羧酸如檸檬酸、己二酸的混合物，外層相較于內層較少或不被中和，以使藥物在腸道中快速釋放，其涉及的是pH敏感型機理。

在包衣材料或者對藥物核芯的改進方面，其1995年提交的申請US5644011A涉及的技術方案為腸溶的包衣材料包括10-25 wt%的甲基丙烯酸、40-70 wt%的丙烯酸甲酯和20-40 wt%的甲基丙烯酸甲酯，其通過混合不同類型的丙烯酸酯類聚合物以達到更好的靶向作用；2003年申請的WO03080032A1是將布地奈德藥物核芯進行兩層包衣，其中藥物核芯與甲基丙烯酸酯類聚合物混合均勻，以增加布地奈德的溶解度，內層為Eudragit RS30D/RL30D等聚合物，外層為對pH敏感的聚合物如Eudragit FS；同年提交的WO2004039357A1申請是將含布地奈德等活性物質與（甲基）丙烯酸酯類共聚物如Eudragit NE30D用水噴霧法噴于如蔗糖小丸的藥芯上，然后分別用Eudragit FS30D和Eu?dragit L30D-55進行包衣，其目的也是提高布地奈德的溶解度，以期在釋放的時候能快速釋放；2006年提交的申請WO2007006353A1是對陰離子聚合物進行部分中和，然后用于包衣以達到更準確地在腸道中釋放的作用；其2011年提交的申請WO2012171575A1是將藥物核芯與腸溶聚合物如Eudragit L100-55或甲基丙烯酸丁酯等混合均勻，再包一層腸溶聚合物如Eudragit FS衣層，以達到靶向結腸的目的。

可見，從20世紀90年代至今，Roehm GMBH在OCDDS方面每年均有一定的專利申請，且每件申請均進入了多個國家，一般均包括中、美、日、歐和韓局，說明Roehm GMBH很重視這方面的專利申請，且在進行積極布局。

2.2 Tillotts Pharma AG

Tillotts成立于20世紀50年代，總部位于瑞士，主要專注于胃腸學，包括胃腸道藥物、醫(yī)療器械等，在胃腸道疾病領域同樣占據(jù)很重要的地位。其在胃腸道疾病的診斷和治療中有4個產品，包括Asacol（美沙拉嗪）、Colpermin和Vistraprep、Sigtomax，其中Asacol是治療結腸炎的藥物，Colpermin、Vistraprep和Sigtomax分別為在治療腸道疾病中解痙攣的藥、用于結腸鏡檢查時基于PEG的腸清潔劑和排除結腸疾病的醫(yī)療診斷試劑。經過對Tillotts有關OCDDS的 專 利（WO8300435A1、US5541170A、WO9738726A1、WO2013164315A1、WO2015040212A1和WO2015062640A1）分析可知，其主要涉及的是對藥物核芯進行包衣。Tillotts在2000-2010年專利申請量較少，尤其是涉及結腸靶向的制劑（在2005年申請了靶向至十二指腸的制劑），這可能是由于公司在這方面的發(fā)展遇到了一定的瓶頸。通過查閱公司相關信息可知，其于2009年9月被日本澤利亞Zeira新藥工業(yè)收購；而Tillotts在2010年以后又開始在結腸靶向制劑方面有幾件專利申請，可見Tillotts于2010年后又開始集中精力于胃腸道疾病，其于2015年7月9日宣布獲得了阿斯利康（Astra Zeneca）的胃腸道藥物Entocort（Budesonide）除美國以外的權利［AZ將Entocort美國市場的權利轉讓給了美國百利高國際公司（Perrigo Pharma In?ternational DAC）］，這也可以佐證其又開始進行胃腸道藥物的專利布局。

3 結語

藥物在結腸的吸收過程受多種因素影響，因此，口服藥物如何準確地靶向遞送至結腸，并且在遞送至結腸后如何快速起效一直是值得研究的問題。但是，由于OCDDS的機理研究已經比較透徹，因此限制OCDDS發(fā)展的瓶頸主要在于輔料及劑型的改進上。經過上述專利分析，各申請人在這方面均進行了一定的研究，但研究內容仍然有限，這也可能是導致OCDDS專利申請量上升比較緩慢的原因。通過技術綜述的梳理，便于了解該領域的重點申請人，對國內企業(yè)有一定的參考意義。

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