張 瀟，曾鼎華（四川省醫(yī)學科學院/四川省人民醫(yī)院神經內科，成都 610000）

普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療血管性癡呆的臨床觀察

張 瀟＊，曾鼎華（四川省醫(yī)學科學院/四川省人民醫(yī)院神經內科，成都 610000）

目的：探討普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療血管性癡呆（VD）的有效性和安全性。方法：采用回顧性研究法，收集2013年5月－2015年2月在我院神經內科治療的88例VD患者的臨床資料，按治療方案不同分為觀察組和對照組，各44例。兩組患者均給予控制血壓和血糖、抗凝等常規(guī)治療；在此基礎上，對照組患者于每日睡前口服瑞舒伐他汀鈣片20 mg；觀察組患者在對照組治療基礎上餐后口服普羅布考片0.5 g，bid。兩組患者均連續(xù)治療3個月。比較兩組患者治療前后簡易智能狀態(tài)檢測量表（MMSE）和日常生活能力量表（ADL）評分，血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、IL-1β、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平，以及不良反應發(fā)生情況。結果：治療前，兩組患者上述指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者MMSE和ADL評分、血清SOD水平均較治療前明顯升高，血清TC、TG、LDL-C、CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且觀察組患者上述指標均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者HDL-C水平在治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀較單用瑞舒伐他汀更能有效降低VD患者的血脂、血清炎癥因子和氧化應激指標水平，提高患者的認知功能和生活質量，且安全性較好。

普羅布考；瑞舒伐他??；聯(lián)合用藥；血管性癡呆；血脂；炎癥；氧化應激

血管性癡呆（VD）是由于心腦血管疾病引發(fā)腦組織缺血缺氧或出血性腦損傷，最終導致患者認知、記憶力、語言、人格及情感交流功能減弱或喪失的一種疾病，是僅次于阿爾茨海默?。ˋD）導致癡呆的第二大病因[1]。VD包括多梗死性癡呆、關鍵部位單一梗死性癡呆、大面積腦梗死性癡呆、Binswanger病、出血性癡呆、混合性癡呆、家族性腦淀粉樣血管病、低壓灌注型癡呆等8種臨床類型[2-3]。VD的發(fā)病機制尚不清楚，目前較多研究發(fā)現(xiàn)腦組織炎癥反應及氧化應激損傷在VD的病程進展中發(fā)揮了重要的作用[4-5]。普羅布考是一種具有調脂功能的人工抗氧化藥物，可有效降低血清炎癥因子水平，抑制機體氧化應激能力，減輕組織器官損傷；其聯(lián)合他汀類藥物在穩(wěn)定和逆轉動脈易損粥樣硬化斑塊、降低膽固醇水平等方面明顯優(yōu)于單用他汀類藥物[6-7]。目前，已有較多動物實驗表明，普羅布考可明顯改善VD大鼠的認知功能，降低氧化應激水平，抑制神經元凋亡，提高其學習記憶功能[8]。鑒于此，本研究探討了普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療VD的有效性和安全性，旨在為VD的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合VD的診斷標準[3]；（2）年齡為50～80歲；（3）頭顱CT和磁共振成像（MRI）證實為多發(fā)性腦梗死病灶；（4）發(fā)病3個月內伴有癡呆，病情持續(xù)3個月以上；（5）缺血指數(shù)量表（Hachinski）評分＞7分；（6）簡易智能狀態(tài)檢測量表（MMSE量表）評分為10～20分；（7）患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）AD、混合性癡呆或神經變性疾病引起的癡呆；（2）語言表達障礙或重度失語者；（3）伴有心、肝、腎嚴重功能不全或嚴重胃腸道疾病者；（4）酒精、毒品或其他精神藥物依賴者；（5）存在普羅布考應用禁忌證（如：新近心肌梗死、嚴重室性心律失常、Q-T間期延長、血鉀或血鎂過低等）者；（6）治療過程中依從性較差、自行退出治療或改用其他藥物者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準后，采用回顧性研究法，收集2013年5月－2015年2月在我院神經內科治療的88例VD患者的臨床資料，按治療方案不同分為觀察組和對照組，各44例。兩組患者的年齡、性別、病程、合并癥、吸煙飲酒史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n＝44）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s，n＝44）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n＝44）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s，n＝44）

合并癥，例組別 年齡，歲 性別（男/女），例 病程，年 糖尿病慢性阻塞性肺病周圍血管疾病吸煙，例飲酒，例觀察組對照組t/χ2P 65.8±12.6 63.2±11.5 1.01 0.31 24/20 21/23 0.41 0.52 2.1±0.8 2.3±0.7 1.25 0.22高血脂15 10 1.40 0.24高血壓13 16 0.46 0.50 74 36 54 0.94 0.33 1.11 0.29 0.12 0.73 23 19 0.73 0.39 13 17 0.81 0.37

1.3 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，包括控制血壓、血糖，口服阿司匹林腸溶片100 mg抗凝。在此基礎上，對照組患者于每日睡前口服瑞舒伐他汀鈣片（阿斯利康制藥有限公司，注冊證號：國藥準字J20120005，規(guī)格：10 mg）20 mg；觀察組患者在對照組治療基礎上餐后口服普羅布考片（頸復康藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H10960161，規(guī)格：0.25 g）0.5 g，bid。兩組患者均連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標

（1）評定兩組患者治療前后的MMSE評分和日常生活能力量表（ADL）評分[9]。（2）測定兩組患者治療前后的血脂水平，包括血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。（3）采用免疫比濁法測定兩組患者血清C反應蛋白（CRP）水平，檢測試劑盒由北京諾為信興業(yè)科技有限公司提供；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）和IL-1β水平，檢測試劑盒由北京邦定生物醫(yī)學技術有限公司提供。（4）采用雙抗體夾心ELISA法測定兩組患者治療前后血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，檢測試劑盒由上海滬峰生物科技有限公司提供；采用硫代巴比妥酸顯色法測定血清丙二醛（MDA）水平，檢測試劑盒由英國朗道實驗診斷有限公司提供。（5）觀察兩組患者不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s來表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例或百分比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后認知功能和生活質量評分比較

治療前，兩組患者的MMSE和ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的MMSE和ADL評分均明顯高于治療前，且觀察組評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后認知功能和生活質量評分比較（±s，n＝44，分）Tab 2 Comparison of cognitive function and quality score of life between 2 groups before and after treatment（±s，n＝44，score）

表2 兩組患者治療前后認知功能和生活質量評分比較（±s，n＝44，分）Tab 2 Comparison of cognitive function and quality score of life between 2 groups before and after treatment（±s，n＝44，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后50.25±8.48＊#45.75±7.73＊2.60 0.01組別觀察組對照組tP MMSE評分治療前16.25±1.74 16.78±1.35 1.60 0.11治療后23.56±1.86＊#20.26±1.75＊8.57＜0.001 ADL評分治療前40.05±8.21 40.67±7.26 0.38 0.71

2.2 兩組患者治療前后血脂水平比較

治療前，兩組患者血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清TC、TG和LDL-C水平均明顯低于治療前，且觀察組水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者血清HDL-C水平在治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平均明顯低于治療前，且觀察組水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者治療前后氧化應激指標水平比較

治療前，兩組患者血清SOD和MDA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清SOD水平明顯高于治療前，MDA水平明顯低于治療前，且觀察組水平明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s，n＝44，mmol/L）Tab 3 Comparison of blood lipid level between 2 groups before and after treatment（±s，n＝44，mmol/L）

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s，n＝44，mmol/L）Tab 3 Comparison of blood lipid level between 2 groups before and after treatment（±s，n＝44，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組TC TG LDL-C HDL-C tP治療后1.25±0.80 1.20±0.86 0.30 0.76

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，n＝44）Tab 4 Comparison of inflammatory factors level between 2 groups before and after treatment（±s，n＝44）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，n＝44）Tab 4 Comparison of inflammatory factors level between 2 groups before and after treatment（±s，n＝44）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

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表5 兩組患者治療前后氧化應激指標水平比較（±s，n＝44）Tab 5 Comparison of oxidant stress indexes level between 2 groups before and after treatment（± s，n＝44）

表5 兩組患者治療前后氧化應激指標水平比較（±s，n＝44）Tab 5 Comparison of oxidant stress indexes level between 2 groups before and after treatment（± s，n＝44）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后5.25±1.58＊#7.75±1.73＊7.08＜0.001組別觀察組對照組tP SOD，U/mL治療前62.25±9.74 65.78±8.35 1.81 0.07治療后96.56±10.26＊#73.38±12.35＊9.77＜0.001 MDA，μmol/mL治療前8.85±1.60 9.26±1.56 1.22 0.23

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

治療過程中，兩組各有少數(shù)患者發(fā)生心絞痛、惡心嘔吐、胸悶和發(fā)熱癥狀，經對癥治療后均明顯改善，未見嚴重的不良事件發(fā)生。觀察組患者的不良反應發(fā)生率為15.9%，對照組為13.6%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表6。

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較（n＝44）Tab 6 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups（n＝44）

3 討論

隨著人口老齡化程度的加劇，心腦血管疾病的發(fā)生率逐年上升。VD作為一種腦血管疾病繼發(fā)性認知功能障礙，其發(fā)生率也隨之上升。VD的危險因素有3類：腦血管性因素、人口統(tǒng)計學因素和基因遺傳學因素，其中腦血管性因素包括高血壓、高血脂、糖尿病、腦小血管病變、心臟病、炎癥、載脂蛋白及維生素水平等；而人口統(tǒng)計學因素（如年齡、性別等）和基因遺傳學因素均為VD無法干預的因素，故VD的防治重點在于控制腦血管性因素[10]。

有研究表明，炎癥反應和氧化應激在急性腦卒中繼發(fā)性神經損傷中發(fā)揮著重要的作用，腦缺血和再灌注損傷時，內皮細胞和周圍神經元被激活并釋放TNF-α、IL-1β等炎癥因子，而TNF-α、IL-1β是觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應的關鍵細胞因子，可誘發(fā)大量炎癥因子的釋放，促使炎癥細胞、炎癥因子及代謝產物向損傷腦組織聚集，導致?lián)p傷區(qū)腦血管再閉塞，誘發(fā)“無再流”現(xiàn)象，而白細胞也可進一步釋放蛋白酶等直接損傷腦組織[11-12]。VD患者血清IL-6、TNF-α、IL-1β等炎癥因子水平明顯高于健康人群，因而抗炎治療能有效改善VD患者的認知功能[13]。另有研究顯示，腦組織缺血缺氧可激活患者體內花生四烯酸系統(tǒng)及黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)，導致氧自由基以“瀑布爆發(fā)”形式大量釋放，致使腦組織氧化反應過度及脂質過氧化，進而損傷神經元，而大量氧自由基的產生可明顯降低SOD、維生素C、維生素E等抗氧化成分水平，升高MDA水平，最終導致腦組織氧化應激損傷的惡性循環(huán)[14]。

瑞舒伐他汀是一種新型調脂藥，能選擇性抑制肝膽固醇合成的限素酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶還原酶，減少肝合成脂蛋白，增強LDL-C受體的表達，降低血清膽固醇水平[15]。普羅布考具有較強的降脂、抗氧化作用，可顯著減少膽固醇的合成，促進膽固醇的降解，從而使血清膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平降低[16]；能有效抑制LDL氧化修飾為氧化修飾型低密度脂蛋白（ox-LDL），此為穩(wěn)定或逆轉動脈粥樣斑塊的重要作用機制[17]。其還可有效清除氧自由基，減輕組織器官氧化應激損傷，聯(lián)合他汀類藥物治療動脈粥樣硬化、急性腦梗死和急性冠脈綜合征等具有較好的療效和安全性[18]。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清抗氧化指標SOD水平明顯高于對照組，血清過氧化物MDA的水平明顯低于對照組，同時觀察組患者血清TC、TG和LDL-C水平明顯低于對照組，充分說明普羅布考與瑞舒伐他汀聯(lián)用能有效降低VD患者的血脂水平，減少腦組織氧自由基含量，抑制氧化應激損傷。本研究結果還顯示，觀察組患者治療后的血清炎癥因子水平明顯低于對照組，可能與普羅布考能明顯抑制P選擇素和細胞間黏附分子1的表達，從而減少單核細胞在內皮下的黏附和滲透，最終延緩炎癥進展有關[19]；而聯(lián)合他汀類藥物是否能夠加強抗炎作用，尚需進一步研究。另外，兩組患者治療后的MMSE和ADL評分均較治療前明顯提高，且觀察組評分明顯高于對照組，這可能是由于普羅布考分別從抗炎、抗氧化兩條途徑來延緩VD病情進展，從而改善了患者的認知功能和生活質量。本研究中所有患者均順利完成用藥過程，出現(xiàn)的藥品不良反應經對癥治療后均明顯改善，總體不良反應發(fā)生率低，說明普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀的臨床安全性較好。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀較單用瑞舒伐他汀更能有效降低VD患者的血脂、血清炎癥因子和氧化應激指標水平，提高患者的認知功能和生活質量，且安全性較好。然而本研究所納入患者較少，同時并未探究普羅布考長期服用的不良反應，故所得結論仍需大樣本、高質量的隨機對照研究加以證實；此外，普羅布考對VD患者的具體作用機制和途徑仍有待于進一步研究。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Probucol Combined with Rosuvastatin in the Treatment of Vascular Dementia

ZHANG Xiao，ZENG Dinghua（Dept.of Neurology，Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610000，China）

OBJECTIVE：To explore the effectiveness and safety of probucol combined with rosuvastatin in the treatment of vascular dementia（VD）.METHODS：In retrospective study，clinical information of 88 VD patients selected from neurology department of our hospital during May 2013-Feb.2015 were divided into observation group and control group according to therapy plan，with 44 cases in each group.Both groups received conventional treatments such as controlling blood pressure and blood glucose，anticoagulation. Control group was additionally given Rosuvastatin calcium tablets orally 20 mg，at bedtime；observation group was additionally given Probucol tablet 0.5 g，bid，after meal，on the basis of control group.Both groups received treatment for consecutive 3 months.MMSE and ADL score were compared between 2 groups before and after treatment as well as the levels of TC，TG，LDL-C，HDL-C，CRP，TNF-α，IL-6，IL-1β，SOD and MDA.The occurrence of ADR was also observed.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in above indexes between 2 groups（P＞0.05）.Compared to before treatment，MMSE and ALD score，serum SOD level of 2 groups were increased significantly，while serum levels of TC，TG，LDL-C，CRP，TNF-α，IL-6，IL-1β and MDA were decreased significantly after treatment，with statistical significance（P＜0.05）.Above indexes of observation group were significantly better than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in HDL-C level between 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Probucol combined with rosuvastatin is better than rosuvastatin alone in reducing blood lipid，serum inflammatory factors and oxidant stress indexes levels，improving cognitive function and quality of life with good safety.

Probucol；Rosuvastatin；Drug combination；Vascular dementia；Blood lipid；Inflammation；Oxidative stress

R741.05

A

1001-0408（2017）05-0649-04

2016-06-27

2016-08-08）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：偏頭痛治療。電話：028-88424446。E-mail：13808174314@139.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.20