宋海英，王培利, 劉劍剛，王承龍

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，心血管病研究所，北京 100091)

◇講座與綜述◇

冬眠心肌的能量代謝與線粒體解偶聯(lián)蛋白2的調(diào)控作用

宋海英，王培利, 劉劍剛，王承龍

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病中心，心血管病研究所，北京 100091)

冬眠心肌是處于低灌注、低功能狀態(tài)的一種自我保護心肌，心肌在低灌注狀態(tài)下建立了心肌產(chǎn)能和耗能的平衡以維持心肌的存活性。冬眠心肌廣泛存在于冠心病患者中，其底物代謝模式由脂肪酸代謝為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕴墙徒鉃橹鞯拇x模式，脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)、電子傳遞鏈相關(guān)酶均減低，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)生成增多，解偶聯(lián)蛋白(uncoupling protein 2，UCP2)表達(dá)增高，能量代謝出現(xiàn)障礙，其中UCP2是位于線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子轉(zhuǎn)運體，是一種“質(zhì)子漏”，即質(zhì)子不經(jīng)過ATP合成酶(adenosine triphosphate synthase，ATP)而直接經(jīng)過UCP2進(jìn)入線粒體基質(zhì)，導(dǎo)致的氧化磷酸化的解偶聯(lián)，引起ATP生成 的減少，能量代謝的障礙導(dǎo)致了心肌收縮功能減低。UCP2的表達(dá)受因上游蛋白、脂肪酸、ROS、嘌呤核苷酸的調(diào)控。通過調(diào)控UCP2可以增加冬眠心肌的產(chǎn)能，影響冬眠心肌的能量代謝。

冠心??；存活心肌；冬眠心??；能量代謝；線粒體；解偶聯(lián)蛋白2

冠心病出現(xiàn)左心室收縮功能不全的病理生理機制的關(guān)鍵在于受損心肌收縮功能不全，經(jīng)缺血事件后，功能受損但保留有活性的心肌稱為存活心肌(viable myocardium，VM)，包括冬眠心肌(hibernating myocardium，HM)、頓抑心肌(stunned myocardium,SM)。冬眠心肌是指處于低灌注、低功能狀態(tài)的存活心肌，在持續(xù)缺血的條件下，冬眠心肌通過降低心肌收縮力、改變能量代謝方式以從缺血中確保其存活。冬眠心肌在各類慢性心臟病中廣泛存在，如慢性不穩(wěn)定性心絞痛，心肌梗死、心力衰竭等。

目前，HM的發(fā)生機制尚不清楚，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+明顯減少，能量代謝發(fā)生障礙，無氧代謝明顯增加，而心肌缺血后可引起糖代謝及高能磷酸物質(zhì)的衰竭，尤其能量代謝的障礙可能與HM有關(guān)。線粒體是進(jìn)行能量代謝的重要場所，而線粒體內(nèi)外膜蛋白在能量代謝中發(fā)揮著重要作用，通過調(diào)節(jié)這些線粒體膜蛋白能起到減少線粒體缺血損傷，對心肌細(xì)胞的存活起到有效的保護作用，并維持心肌細(xì)胞形態(tài)穩(wěn)定和功能的正常，本文就近年來HM的能量代謝和線粒體解偶聯(lián)蛋白2調(diào)控作用的相互關(guān)系研究做一綜述。

1 冬眠心肌概念的提出

1978年，Diamond等[1]首先提出心肌冬眠這個概念，認(rèn)為心肌冬眠是冠心病患者的一種持續(xù)心室壁運動異常，而當(dāng)冠狀動脈血液恢復(fù)正常供給后，這種心肌收縮機能的異常是可逆的。

Rahimtoola等[2]提出了“smart heart”假說，即由于冠狀動脈狹窄引起的、持續(xù)的亞急性或者慢性心肌缺血會使心臟抑制心肌代謝和心肌收縮力，認(rèn)為心肌在低灌注狀態(tài)下建立了心肌產(chǎn)能和耗能的平衡以維持心肌的存活性。同樣的，學(xué)者認(rèn)為，在持續(xù)缺血的條件下，冬眠心肌細(xì)胞通過降低心肌收縮力及心肌代謝而在缺血狀態(tài)中確保其存活，這是對慢性缺血的適應(yīng)性改變，這種適應(yīng)性改變增強了缺血心肌抗氧化應(yīng)激的能力。不同于頓抑心肌的“灌注-收縮不匹配”，即在正常灌注時收縮功能低下，冬眠心肌的特點為“灌注-收縮匹配”[3]，即低灌注，低功能、灌注改善，功能改善。冬眠心肌與頓抑心肌常同時存在于缺血心臟，但是從心肌結(jié)構(gòu)改變角度看，與頓抑心肌相比，冬眠心肌的結(jié)構(gòu)改變更重，有學(xué)者認(rèn)為，心肌冬眠是由于反復(fù)的心肌頓抑引起的[4]。

2 冬眠心肌細(xì)胞的病理形態(tài)改變

心肌灌注不足導(dǎo)致缺血后，其心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，在光學(xué)顯微鏡下，冬眠心肌可見心肌細(xì)胞直徑增大，細(xì)胞核密度減低，心肌組織肌小節(jié)減少，電子顯微鏡下超微結(jié)構(gòu)可見破碎的肌小節(jié)，肌漿網(wǎng)排列紊亂、減少，線粒體變小，不同程度的嵴減少，嚴(yán)重的可出現(xiàn)空泡現(xiàn)象和染色質(zhì)凝結(jié)成塊現(xiàn)象，并且伴有心肌糖原的累積、間質(zhì)膠原增多、心肌細(xì)胞凋亡等病理改變。

3 冬眠心肌的能量代謝特性

正常心肌能量的60%～90%由脂肪酸β氧化供能[5]，冬眠心肌的代謝模式由脂肪酸為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐云咸烟谴x為主的模式，即從脂肪酸有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧糖酵解[6]。灌注/代謝可用于鑒別心肌，冬眠心肌的特點為“灌注-代謝不匹配”，利用201TI心肌灌注斷層顯像示冬眠心肌灌注減低，但18F-FDG 正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)顯示該區(qū)域心肌糖攝取增高[7]，這可能與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporter，GLUT)有關(guān)，心肌葡萄糖轉(zhuǎn)運主要依靠其GLUT4[8]，在冬眠心肌中p38 MAPK通路激活，使GLUT4增高[9]。一系列的研究表明，冬眠心肌中有關(guān)代謝、凋亡、細(xì)胞骨架、轉(zhuǎn)錄及翻譯、細(xì)胞分化與增殖、收縮、離子轉(zhuǎn)運、應(yīng)激蛋白、收縮蛋白類、熱休克蛋白、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面的蛋白表達(dá)與正常心肌有明顯區(qū)別[10]，如三羧酸循環(huán)(蘋果酸脫氫酶、延胡索酸酯酶、琥珀酰輔酶連接酶的β亞基、α-酮戊二酸)、脂肪酸代謝(肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1、丙酰CoA羧化酶β鏈、CoA脫氫酶)以及氨基酸代謝(異戊酰CoA脫氫酶、甲基丙二酸半醛脫氫酶)酶類明顯減低，無氧代謝糖酵解和糖原生成酶類含量增高。

4 冬眠心肌線粒體的變化

線粒體是能量產(chǎn)生的主要場所，也是缺血時主要受累的細(xì)胞器，如前所述，冬眠心肌的細(xì)胞存活是以心肌收縮功能減低為代價的，這可能是與有氧代謝減低及電子傳遞鏈酶類表達(dá)及活性減低有關(guān)，存活心肌中提取的線粒體氧化能力減低，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)生成增多，抗氧化應(yīng)激能力減低。高效液相色譜法檢測顯示，與正常心肌相比，冬眠心肌內(nèi)的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)和總腺苷酸水平明顯降低，另外缺血導(dǎo)致了冬眠心肌的氧攝取減低、ATP消耗減慢、線粒體呼吸控制率減低、電子傳遞鏈酶類減低、ATP合成酶減低、解偶聯(lián)蛋白2(uncoupling protein 2，UCP2)的表達(dá)增高[11]，說明在冬眠心肌中存在著線粒體呼吸功能及氧化磷酸化功能的異常。冬眠心肌產(chǎn)能減少，收縮功能下降與底物氧化模式的改變參與產(chǎn)能的酶類的減少以及UCP2增高密切相關(guān)。

Fig 1 Metabolic change of hibernating myocardium

ETC:electron transport chain; ATP SYN:ATP synthase; UCP2:uncoupling protein 2; FAO:fat acid oxidation; TCA:tricarboxylic cacid cycle

4.1 線粒體能量代謝與解偶聯(lián)蛋白 哺乳動物表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白有5種，分布于不同的組織當(dāng)中，UCP1是第一個被發(fā)現(xiàn)的解偶聯(lián)蛋白，是主要分布在棕色脂肪(brown adipose tissue，BAT),UCP1參與產(chǎn)熱以保持體溫，人類UCP2廣泛分布于多種組織中，如心肌、胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、腎臟、脾臟等細(xì)胞中。UCP3 主要分布與肌肉組織與棕色脂肪中，也分布于心肌中，UCP4 和UCP5主要分布與腦組織中。

4.2 線粒體氧化磷酸化與解偶聯(lián)蛋白 線粒體是細(xì)胞產(chǎn)生能量的主要細(xì)胞器，參與能量代謝、氧化應(yīng)激、細(xì)胞運動、細(xì)胞凋亡等過程，線粒體使用細(xì)胞攝取的90%氧氣以介導(dǎo)氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)，偶聯(lián)底物氧化與ATP生成。氧化磷酸化過程中由還原型輔酶I(reduced nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)和還原型黃素二核苷酸(reduced flavin adenine dinucleotide,FADH2)釋放的電子沿著呼吸鏈即電子傳遞鏈(electron transport chain, ETC)傳遞，最終與分子氧結(jié)合。呼吸鏈復(fù)合物主要分布在線粒體嵴，由細(xì)胞色素C和輔酶Q及4個蛋白質(zhì)組成：NADH開始的主呼吸鏈由復(fù)合物Ⅰ(NADH脫氫酶)、復(fù)合物 Ⅲ(細(xì)胞色素C還原酶)和復(fù)合物Ⅳ(細(xì)胞色素C氧化酶)構(gòu)成，由FADH2開始的次呼吸鏈由復(fù)合物Ⅱ(琥珀酸脫氫酶)、復(fù)合物 Ⅲ、復(fù)合物 Ⅳ構(gòu)成。Peter Mitchell提出，電子傳遞伴隨著質(zhì)子由線粒體基質(zhì)釋放到膜間隙，這種質(zhì)子梯度驅(qū)使質(zhì)子的移動，質(zhì)子經(jīng)F0F1 ATP合成酶轉(zhuǎn)運回線粒體基質(zhì)，此時F0F1 ATP合成酶將ADP磷酸化為ATP。解偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)跨線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子流，被形容為“質(zhì)子漏”(proton leak)，通過ETC進(jìn)入線粒體膜間隙的質(zhì)子通過UCP進(jìn)入線粒體基質(zhì)，而不通過F0F1 ATP合成酶，也就是不經(jīng)過ATP合成酶氧化磷酸化進(jìn)入線粒體，使呼吸鏈與ATP產(chǎn)生解偶聯(lián)，成為了線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential，MMP)、線粒體呼吸功能、ROS的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。

4.3 解偶聯(lián)蛋白2的調(diào)控 不同于其他的解偶聯(lián)蛋白，UCP2存在于多種組織的線粒體內(nèi)膜中，參與了不同的病理生理過程，如動脈粥樣硬化、免疫反應(yīng)、代謝、腫瘤等過程, 多數(shù)與氧化應(yīng)激、能量代謝有關(guān)。UCP2 的表達(dá)受飲食、藥物、脂肪酸、甲狀腺素、去甲腎上腺素、ATP 、ADP、 GDP、 GTP、 ROS 水平、上游蛋白調(diào)控等多種因素的影響，其調(diào)節(jié)可發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后水平等多個層面。

4.3.1 過氧化物酶體增殖物激活受體 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)是一組核激素受體，可被過氧化物酶體增殖物激活，主要調(diào)控細(xì)胞的糖代謝、脂代謝、能量調(diào)控、炎癥、動脈粥樣硬化、細(xì)胞增殖分化，可被游離脂肪酸(free fat acid，F(xiàn)FA)或降脂藥物激活。PPAR包括3個亞型，PPARα、PPARδ(即PPARβ)和PPARγ。PPARα主要表達(dá)于脂肪酸氧化活躍的細(xì)胞，如肝、心臟、骨骼肌細(xì)胞等，PPARδ廣泛表達(dá)于組織細(xì)胞，PPARγ主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞。PPARα 的激活可以增加 UCP2 及其他自由基清除劑的表達(dá)，而 PPARγ 可能通過影響 UCP3 的基因轉(zhuǎn)錄間接調(diào)節(jié) UCP2 的表達(dá)[12]。當(dāng)脂肪酸的分解代謝活躍時，PPARα活性增高，伴隨著UCP2水平的提高[13]，另一項研究通過醋酸上調(diào)脂肪酸氧化酶，PPARα水平增高同時伴隨著UCP2表達(dá)增高，但AMPKα2亞基缺如的細(xì)胞中，沒有觀察到上述改變[14]，且AMPK 可以激活PPARα 對 UCP2 的上調(diào)作用[15]，可以上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的 UCP2 蛋白水平，說明PPAR上游可能是受AMPK調(diào)控。

4.3.2 過氧化物酶體增殖物受體1共激活因子 過氧化物酶體增殖物受體1共激活因子1α(peroxisome-proliferator-activated receptor co-activator-1α, PGC-1α)是一種轉(zhuǎn)錄共激活因子，調(diào)控線粒體生成、代謝、線粒體抗氧化應(yīng)激等，PGC-1α可以與UCP2啟動子區(qū)的甲狀腺激素反應(yīng)元件(thyroid hormone response elements ,TRE)共同作用，提高UCP2的表達(dá)。向小鼠腦內(nèi)注射PGC-1α 小分子RNA，96 h后通過Western blot和 RT-PCR測得大腦內(nèi)PGC-1α濃度增高，同時UCP2、線粒體DNA、ATP含量增高[16]，說明PGC-1α可促進(jìn)線粒體的合成代謝、抗氧化應(yīng)激損傷，ATP含量增高可能與線粒體合成增多有關(guān)。在耐力運動鼠模型中發(fā)現(xiàn)，AMPK調(diào)控UCP2的活性，可能是通過增加PGC-1α含量[17]，與PPARs相似，PGC-1α上游可能也是受AMPK調(diào)控。

4.3.3 活性氧簇 線粒體是ROS產(chǎn)生的主要細(xì)胞器，線粒體呼吸鏈傳遞電子的同時伴隨著活性氧的產(chǎn)生，主要有復(fù)合物I和III產(chǎn)生。ROS的產(chǎn)生與線粒體質(zhì)子梯度密切相關(guān)，當(dāng)線粒體呼吸功能增強時電子傳遞鏈釋放的質(zhì)子增多，質(zhì)子梯度升高，ROS產(chǎn)生增多。UCP2是線粒體氧化應(yīng)激的感受器，當(dāng)ROS水平升高時UCP2表達(dá)增高，以抵抗氧化應(yīng)激，ROS介導(dǎo)UCP2的質(zhì)子內(nèi)流，使膜電位降低，減少ROS釋放[18]。研究表明[19]，當(dāng)線粒體ROS水平和氧化還原反應(yīng)維持在正常水平時，UCP2谷胱甘肽化，功能減低，但是當(dāng)ROS水平輕微上升，UCP2脫谷胱甘肽化被激活，形成負(fù)反饋環(huán)。

4.3.4 脂肪酸 有大量的研究已經(jīng)表明，脂肪酸可以上調(diào)UCP2的功能，脂肪酸可以通過激活PPAR，使UCP2表達(dá)增高。Rupprecht等[20]制作了由UCP1、UCP2構(gòu)成的生物膜和UCP1、UCP2及不飽和脂肪酸構(gòu)成的膜并進(jìn)行比較，結(jié)果提示解偶聯(lián)蛋白在有游離脂肪酸的條件下可以減低線粒體膜電位。已知過氧化產(chǎn)物與UCP2之間存在負(fù)反饋反應(yīng)，學(xué)者認(rèn)為UCP2同樣使多不飽和脂肪酸的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物生成減少[21]。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物 4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal，HNE)是一種不飽和羥烯，具有抗氧化損傷的作用，HNE可作為一個信號分子可以促進(jìn)UCP2引起質(zhì)子內(nèi)流[22]，外源性HNE同樣可以導(dǎo)致解偶聯(lián)蛋白導(dǎo)致的質(zhì)子漏，減低氧化磷酸化，且呈濃度依賴性[23]。HNE可能是通過引起解偶聯(lián)單蛋白構(gòu)象的改變，使質(zhì)子通過通道回流到線粒體基質(zhì)，且HNE導(dǎo)致的質(zhì)子內(nèi)流以高線粒體膜電位為條件。

4.3.5 嘌呤核苷酸 在體和體外研究表明嘌呤核苷2、3磷酸可以抑制解偶聯(lián)蛋白的質(zhì)子漏。鳥嘌呤和腺嘌呤呈現(xiàn)出對脂肪酸導(dǎo)致的解偶聯(lián)蛋白解偶聯(lián)作用持續(xù)的抑制效應(yīng)，且以GTP 、 ATP、GDP、ADP、 GMP、 AMP順序遞減[24]。Berardi等[25]發(fā)現(xiàn)GDP對UCP2的作用可能與兩者的高親和力有關(guān)，GDP可以與UCP2內(nèi)通道結(jié)合，抑制質(zhì)子流入從膜間隙流入線粒體基質(zhì)。

5 冬眠心肌的臨床治療

對冬眠心肌治療的關(guān)鍵在于恢復(fù)缺血心肌的正常血供，血運重建為目前臨床最廣泛[26]的治療手段，主要包括外科冠脈旁路移植術(shù)、激光心肌血管成形術(shù)及經(jīng)皮穿刺冠狀動脈內(nèi)成形術(shù)等。內(nèi)科治療可用藥物如β受體阻滯劑如美托洛爾，α、β阻滯劑卡維地洛[27]，改善心肌代謝藥物如曲美他嗪[28]、輔酶Q10[29]。另外尚處于研究階段的治療方法有干細(xì)胞[30]等，呈現(xiàn)出良好的療效，有待于進(jìn)一步探索。

總之，冬眠心肌廣泛存在于心臟各類缺血事件中，此部分心肌可視為心功能的“倉庫”，當(dāng)冬眠心肌“蘇醒”時心功能可以得到改善，冬眠心肌的能量代謝主要與線粒體的功能相關(guān)，受線粒體的呼吸鏈復(fù)合物、ATP合成酶、解偶聯(lián)蛋白2等的影響，通過調(diào)控上述蛋白，改善線粒體功能，進(jìn)而增加冬眠心肌ATP的生成，使其產(chǎn)能與功能形成新的平衡，也是藥物研發(fā)的方向。

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Metabolism of hibernating myocardium and regulation of uncoupling protein 2

SONG Hai-ying,WANG Pei-li,LIU Jian-gang,WANG Cheng-long

(CenterforCardiovascularDiseases,DepartmentofCardiology，XiyuanHospital，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100091，China)

HM(hibernating myocardium) is an adaptive phenomenon of myocardium against sustained ischemia, which maintains its tissue vitality through balancing energy supply and demand. It widely exists in patients suffering from coronary heart disease. HM has its own metabolic pattern, instead of regular FAO(fatty acid β-oxidation)-based metabolism, glycolysis became main procedure. Reduction of FAO,TCA (tricarboxylic cacidcycle), ETC(electron transport chain) enzyme has been observed, ROS(reactive oxygen species) and UCP2(uncoupling protein 2) have been up-regulated.UCP2, which promotes proton leak across inner membrane of mitochondrial and leads to ATP reduction, has emerged as an important regulator of the energy production. It is regulated by up-stream proteins such as AMPK, PPARs, PGC-1α,and other factors like FFA(free fat acid),ROS and purine nucleotide. HM has potential function of ischemic myocardium, which can improve cardiac function through reasonable intervention. Modulation of UCP2 can optimize energy production, and is essential to HM metabolism.

coronary heart disease; viable myocardium; hibernating myocardium; cardiac metabolism; mitochondria; UCP2

時間：2017-3-4 11:49

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170304.1149.002.html

2016-10-17，

2016-12-22

國家自然科學(xué)基金面上項目(No 81473528, 81173384,81273934)

宋海英(1989-)，女，博士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合心血管病，E-mail:songsonghy@sina.com; 王承龍(1964-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合心血管病，通訊作者,E-mail：wcl796@163.com； 劉劍剛(1964-)，男，副研究員，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病的基礎(chǔ)和臨床,通訊作者，E-mail:liujiangang2002@sina.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.03.001

A

1001-1978(2017)03-0297-04

R341；R349.1；R541.4；R543.3