汪 強，郭曉鵬，高 路，馮 銘，姚 勇，鄧 侃，連 偉，王任直，幸 兵

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730

·論 著·

庫欣病術(shù)后不同階段不同切點值的皮質(zhì)醇水平與長期療效的相關(guān)性分析

汪 強，郭曉鵬，高 路，馮 銘，姚 勇，鄧 侃，連 偉，王任直，幸 兵

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730

目的探討庫欣病術(shù)后不同階段不同切點值的皮質(zhì)醇水平與長期療效的相關(guān)性。方法回顧性分析1985年5月至2008年6月在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科行經(jīng)蝶竇入路手術(shù)的102例庫欣病患者的臨床資料，比較術(shù)后次日，3、6個月清晨血清皮質(zhì)醇小于2 μg/dl(2 μg/dl組)和2～5 μg/dl(5 μg/dl組)患者的長期隨訪療效。結(jié)果本組平均隨訪時間為(10.7±1.7)年(5～29.1年)。74例(72.5%)治愈，28例(27.5%)復(fù)發(fā)。術(shù)后次日，2 μg/dl組63例患者中，48例(76.2%)達到長期治愈；5 μg/dl組39例患者中，26例(66.7%)達到長期治愈；兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.097，P=0.295)。術(shù)后3個月，2 μg/dl組57例患者中，48例(84.2%)達到長期治愈；5 μg/dl組40例患者中，26例(65.0%)達到長期治愈；兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.795，P=0.029)。術(shù)后6個月，2 μg/dl組53例患者中，47例(88.7%)達到長期治愈；5 μg/dl組39例患者中，27例(69.2%)達到長期治愈；兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.400，P=0.020)。結(jié)論庫欣病術(shù)后3和6個月清晨血清皮質(zhì)醇小于2 μg/dl比2～5 μg/dl更能預(yù)測長期治愈。

庫欣??；血清皮質(zhì)醇；經(jīng)蝶入路手術(shù)；長期療效

ActaAcadMedSin，2017,39(1)：140-144

庫欣病(Cushing’s disease，CD)是由垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocoticotrophic hormone，ACTH)腺瘤引起的血清皮質(zhì)醇(serum cortisol，F(xiàn))升高導(dǎo)致的臨床癥候群，經(jīng)蝶竇入路手術(shù)(transsphenoidal surgery，TSS)是目前公認(rèn)的治療該病的安全、有效的微創(chuàng)治療方法。2015年以前的CD相關(guān)指南將術(shù)后清晨血清F小于2 μg/dl作為治愈標(biāo)準(zhǔn)[1]，2015年指南又以術(shù)后血清F<5 μg/dl為治愈標(biāo)準(zhǔn)[2]。以往研究多以術(shù)后早期的血清F值判斷手術(shù)療效，樣本量小、隨訪時間短[3- 4]，缺少術(shù)后不同階段、不同F(xiàn)切點值與長期療效的相關(guān)性研究。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療、隨訪時間超過5年的CD患者資料，探討了術(shù)后不同階段，血清F<2 μg/dl和2～5 μg/dl的治愈標(biāo)準(zhǔn)對患者長期療效的預(yù)測作用。

資料和方法

資料來源1985年5月至2008年6月在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科確診的、臨床資料完整的CD患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1) 典型CD表現(xiàn)；(2) 病理診斷為垂體ACTH腺瘤；(3)術(shù)后隨訪時間大于5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前行經(jīng)蝶手術(shù)治療、放射治療、藥物治療和腎上腺切除術(shù)；(2)病理未能確診ACTH腺瘤，為垂體增生或正常垂體前葉。共入組102例患者，其中，男17例，女85例，平均年齡(31.9±10.3)歲(11～60歲)，平均病程(3.0±2.7)年(0.3～15.0年)；所有患者均采取經(jīng)單鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)，手術(shù)由高年資教授主刀。

方法患者術(shù)后取血前均未使用皮質(zhì)醇類激素，常規(guī)術(shù)后次日清晨8點取血，術(shù)后懷疑因腎上腺皮質(zhì)功能低下而表現(xiàn)為垂體危象患者，激素替代治療前先取血放置4℃冷藏，血樣第2天送檢。術(shù)后3、6個月常規(guī)復(fù)查垂體前葉激素、垂體增強MRI并評估臨床癥狀，此后每半年至1年隨訪1次。比較術(shù)后次日，3、6個月清晨血清F小于2 μg/dl(2 μg/dl組)和2～5 μg/dl(5 μg/dl組)患者的長期隨訪療效。

血清F、血漿ACTH和24 h尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol，UFC/24 h)均通過化學(xué)發(fā)光法測定，采用IMMULITE分析儀和ACS：180自動化學(xué)熒光系統(tǒng)(德國Bayer公司)進行檢測，試劑購自美國DPC公司，批內(nèi)和批間差異均<10%。

長期治愈判定標(biāo)準(zhǔn)：血清F水平在正常范圍(4.0～22.3 μg/dl)或低于正常值下限，CD癥狀體征完全消失。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，方差齊的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況所有患者均有向心性肥胖、多血質(zhì)等CD的典型臨床表現(xiàn)。102例患者中，44例伴月經(jīng)紊亂，13例伴泌乳，25例伴頭痛，82例伴高血壓，35例伴糖尿病。垂體大腺瘤12例(直徑≥10 mm)，微腺瘤90例(直徑<10 mm)。

術(shù)前垂體前葉激素測定結(jié)果所有患者的血清F平均為(26.8±9.9)μg/dl (12.6～39.0 μg/dl)，UFC/24 h平均為(307.7±254.0)μg/24 h(126～978 μg/24 h)(正常值：12.3～103.5 μg/24 h)；97例小劑量地塞米松抑制試驗不被抑制、大劑量地塞米松抑制試驗可被抑制，5例小劑量地塞米松抑制試驗可被抑制；ACTH平均為(103.5±138.3)pg/ml(10～184 pg/ml)(正常值：0～46 pg/ml)。

長期隨訪結(jié)果所有患者平均隨訪(10.7±1.7)年(5.0～29.1年)。102例患者中，74例(72.5%)長期治愈；28例(27.5%)復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時間(3.9±2.3)年(1.0～9.3年)。28例復(fù)發(fā)患者中，16例再次行經(jīng)蝶入路手術(shù)，5例行垂體三維調(diào)強放療，7例行腎上腺切除術(shù) (一側(cè)大部切除3例，一側(cè)全切2例，雙側(cè)切除2例)。3例二次經(jīng)蝶術(shù)后再次復(fù)發(fā)；2例行垂體三維調(diào)強放療患者中，1例在隨訪過程中死亡。

組間比較結(jié)果根據(jù)術(shù)后次日，3、6個月血清F水平分為2 μg/dl組與5 μg/dl組，結(jié)果顯示，術(shù)后次日：2 μg/dl組63例患者中，48例(76.2%)達到長期治愈；5 μg/dl組39例患者中，26例(66.7%)達到長期治愈；兩組患者的長期治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.097，P=0.295)。術(shù)后3個月：2 μg/dl組57例患者中，48例(84.2%)達到長期治愈；5 μg/dl組40例患者中，26例(65.0%)達到長期治愈；兩組患者的長期治愈率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.795，P=0.029)。5例患者血清F大于5 μg/dl，均臨床治愈。術(shù)后6個月：2 μg/dl組53例患者中，47例(88.7%)達到長期治愈；5 μg/dl組39例患者中，27例(69.2%)達到長期治愈；兩組患者的長期治愈率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.400，P=0.020)。10例患者血清F大于5 μg/dl，均臨床治愈。術(shù)后不同階段2 μg/dl 組和5 μg/dl組在性別、年齡、病程、腫瘤大小、術(shù)前F水平方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

討 論

經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤切除是CD的首選治療方法，目前采用血清F或唾液F水平及ACTH水平判斷術(shù)后是否達到內(nèi)分泌治愈或復(fù)發(fā)。血清F切點值及檢查時間點的不同，是影響術(shù)后治愈率判斷的重要因素[5]。2008年，歐洲內(nèi)分泌及垂體協(xié)會共識中認(rèn)為術(shù)后2周內(nèi)F<2 μg/dl和長期治愈率有顯著關(guān)聯(lián)(10年復(fù)發(fā)率僅10%)[1]，并將其作為CD術(shù)后近期內(nèi)分泌治愈的標(biāo)準(zhǔn)。2015年，歐洲內(nèi)分泌協(xié)會將CD術(shù)后治愈標(biāo)準(zhǔn)修改為術(shù)后7 d內(nèi)清晨F<5 μg/dl[2]。但在臨床上仍有作者分別把血清F 2 μg/dl與5 μg/dl作為預(yù)測CD術(shù)后長期治愈的切點值[6- 12]。Lindsay等[9]研究顯示，術(shù)后3～5 d清晨血清F小于2 μg/dl和2～5 μg/dl組患者長期(中位隨訪11年)治愈率分別為90.5%和89.5%，兩者無顯著差異。Biller等[1]研究認(rèn)為，術(shù)后2周內(nèi)F<2 μg/dl和F<5 μg/dl有相似良好的長期療效。但Rees等[13]研究發(fā)現(xiàn)，50%以上的患者術(shù)后早期血清F未降至2 μg/dl以下，他們認(rèn)為將2 μg/dl作為治愈標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格。Esposito等[6]對一組CD術(shù)后1～2 d內(nèi)血清F小于5 μg/dl患者隨訪(平均2.7年)發(fā)現(xiàn)，其治愈率達97%。本研究比較了術(shù)后次日，3、6個月清晨血清F小于2 μg/dl組(2 μg/dl組)和 2～5 μg/dl組(5 μg/dl組)患者的長期療效，結(jié)果顯示，術(shù)后次日5 μg/dl組患者的長期(10.7年)治愈率是72.5%，與文獻報道的64%～97%[6- 10]一致，與2 μg/dl組無明顯差異；術(shù)后3和6個月，2 μg/dl比5 μg/dl更能預(yù)測長期治愈。術(shù)后不同階段兩組患者在性別、年齡、病程、腫瘤大小、術(shù)前F水平方面均無顯著差異，可排除術(shù)者經(jīng)驗及激素替代治療等因素影響。上述研究結(jié)果提示，術(shù)后早期清晨血清F值為5 μg/dl可作為預(yù)測CD手術(shù)治愈的切點值。

術(shù)后腎上腺功能低下提示預(yù)后良好[14]，但部分患者術(shù)后血清F并未即刻下降至最低值，需較長時間才可降至緩解水平，稱為延遲治愈[15]。本研究結(jié)果顯示，12.8%(5/39)的CD患者清晨血清F值從術(shù)后次日2～5 μg/dl在3個月或6個月時降至低于2 μg/dl水平。Pereira等[16]研究發(fā)現(xiàn)，20%(6/30)的患者術(shù)后早期F>5 μg/dl，在6～12周后降至2 μg/dl以下，長期治愈率達100%(隨訪>10年)。Valassi等[15]報道了對620例CD患者的術(shù)后隨訪結(jié)果，其中5.6%(35/620)為延遲治愈，血清F達到治愈的平均時間為(38±50)d。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后F水平需要3個月甚至更長的時間才逐漸降至正常水平[17- 18]。目前對于延遲緩解機制尚不清楚，推測可能是由于長期ACTH升高造成腎上腺皮質(zhì)增生，從而導(dǎo)致自主性皮質(zhì)醇分泌，也可能是由于術(shù)后殘留ACTH細胞遲發(fā)型壞死引起[15]。

目前臨床上鑒別CD術(shù)后復(fù)發(fā)和延遲緩解仍是一個難題，對于復(fù)發(fā)病例早期干預(yù)效果較好，對于延遲緩解病例又要避免二次干預(yù)，因此CD術(shù)后應(yīng)定期復(fù)查F水平。既往指南并未明確指出CD術(shù)后復(fù)查時間點，Ayala等[3]建議，對于術(shù)后早期血清F小于2 μg/dl患者，應(yīng)半年復(fù)查1次；血清F為2～5 μg/dl患者，每2～3個月復(fù)查1次，直至達到內(nèi)分泌控制。筆者認(rèn)為，術(shù)后3個月或6個月為較好的復(fù)查時間點，若清晨血清F低于2 μg/dl，考慮長期治愈可能，但仍有約15%的患者不能到達長期治愈。因此，所有CD術(shù)后患者均需進行長期隨訪。

表1 組間比較結(jié)果Table 1 Comparison between two groups

TSS：經(jīng)蝶竇入路手術(shù)；F：血清皮質(zhì)醇；UFC：尿游離皮質(zhì)醇；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素

TSS：transsphenoidal surgery；F：serum cortisol；UFC：urinary free cortisol；ACTH：adrenocorticotropic hormone

綜上，本研究結(jié)果顯示，術(shù)后清晨血清F水平是預(yù)測CD患者長期治愈的良好指標(biāo)。以F<5 μg/dl作為治愈標(biāo)準(zhǔn)，適合于術(shù)后早期階段評估；因患者術(shù)后存在延遲治愈現(xiàn)象，術(shù)后3個月或6個月清晨血清F對于預(yù)測長期療效仍有重要意義。F小于2 μg/dl比5 μg/dl更能預(yù)測長期治愈，臨床工作中可以此加強對CD術(shù)后的監(jiān)測及長期隨訪。

[1]Biller BM，Grossman AB，Stewart PM，et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing’s syndrome：a consensus statement [J]. J Clin Endocrinol Metab，2008，93(7)：2454- 2462.

[2]Nieman LK，Biller BM，F(xiàn)indling JW，et al. Treatment of Cushing’s dyndrome：an Endocrine Society Clinical Practice Guideline [J]. J Clin Endocrinol Metab，2015，100(8)：2807- 2831.

[3]Ayala A，Manzano AJ. Detection of recurrent Cushing’s disease：proposal for standardized patient monitoring following transsphenoidal surgery [J]. J Neurooncol，2014，119(2)：235- 242.

[4]Rutkowski MJ，Breshears JD，Kunwar S，et al. Approach to the postoperative patient with Cushing’s disease [J]. Pituitary，2015，18(2)：232- 237.

[5]De Martin M，Giraldi FP，Cavagnini F. Cushing’s disease [J]. Pituitary，2006，9(4)：279- 287.

[6]Esposito F，Dusick JR，Cohan P，et al. Clinical review：early morning cortisol levels as a predictor of remission after transsphenoidal surgery for Cushing’s disease [J]. J Clin Endocrinol Metab，2006，91(1)：7- 13.

[7]Carrasco CA，Coste J，Guignat L，et al. Midnight salivary cortisol determination for assessing the outcome of transsphenoidal surgery in Cushing’s disease [J]. J Clin Endocrinol Metab，2008，93(12)：4728- 4734.

[8]Patil CG，Prevedello DM，Lad SP，et al. Late recurrences of Cushing’s disease after initial successful transsphenoidal surgery [J]. J Clin Endocrinol Metab，2008，93(2)：358- 362.

[9]Lindsay JR，Oldfield EH，Stratakis CA，et al. The postoperative basal cortisol and CRH tests for prediction of long-term remission from Cushing’s disease after transsphenoidal surgery [J]. J Clin Endocrinol Metab，2011，96(7)：2057- 2064.

[10]Bou Khalil B，Baudry C，Guignat L，et al. Sequential hormonal changes in 21 patients with recurrent Cushing’s disease after successful pituitary surgery [J].Eur J Endocrinol，2011，165(5)：729- 737.

[11]Ammini AC，Bhattacharya S，Sahoo JP，et al. Cushing’s disease：results of treatment and factors affecting outcome [J]. Hormones (Athens)，2011，10(3)：222- 229.

[12]Hameed N，Yedinak CG，Brzana J，et al. Remission rate after transsphenoidal surgery in patients with pathologically confirmed Cushing’s disease，the role of cortisol，ACTH assessment and immediate reoperation：a large single center experience [J]. Pituitary，2013，16(4)：452- 458.

[13]Rees DA，Hanna FW，Davies JS，et al. Long-term follow-up results of transsphenoidal surgery for Cushing’s disease in a single centre using strict criteria for remission [J]. Clin Endocrinol (Oxf)，2002，56(4)：541- 551.

[14]Sughrue ME，Shah JK，Devin JK，et al. Utility of the immediate postoperative cortisol concentrations in patients with Cushing’s disease [J]. Neurosurgery，2010，67(3)：688- 695,discussion 695.

[15]Valassi E，Biller BM，Swearingen B，et al. Delayed remission after transsphenoidal surgery in patients with Cushing’s disease [J]. J Clin Endocrinol Metab，2010，95(2)：601- 610.

[16]Pereira AM，van Aken MO，van Dulken H，et al. Long-term predictive value of postsurgical cortisol concentrations for cure and risk of recurrence in Cushing’s disease [J]. J Clin Endocrinol Metab，2003，88(12)：5858- 5864.

[17]王毅峰，王衛(wèi)慶. 庫欣病術(shù)后預(yù)后相關(guān)因素 [J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志，2010，30(1)：26- 28.

[18]夏學(xué)巍，蘇長保，任祖淵，等. 庫欣病經(jīng)蝶手術(shù)復(fù)發(fā)的影響因素 [J]. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2006，28(3)：415- 417.

Correlation between Different Postoperative Serum Cortisol Cut-off Values Measured in Different Periods and Long-term Outcomes in Patients with Cushing’s Disease

WANG Qiang，GUO Xiaopeng，GAO Lu，F(xiàn)ENG Ming，YAO Yong，DENG Kan，LIAN Wei，WANG Renzhi，XING Bing

Ministry of Health Key Laboratory of Endocrinology，Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

XING Bing Tel：010- 69152530，E-mail：xingbingemail@aliyun.com

Objective To investigate the correlation between different postoperative serum cortisol cut-off values measured in different periods and the long-term outcomes in patients with Cushing’s disease (CD). Methods The clinical data of 102 CD patients undergoing transsphenoidal surgery (TSS) in Peking Union Medical College Hospital from May 1985 to July 2008 were analyzed retrospectively. The differences of long-term outcomes were compared between patients with cortisol levels below 2 μg/dl (2 μg/dl group) and levels between 2 and 5 μg/dl (5 μg/dl group) in the 1stpostoperative day and 3 and 6 months after surgery. Results The mean follow-up duration was (10.7±1.7) years (range：5- 29.1 years). Among these 102 patients，the disease was cured in 74 patients (72.5%) and recurred in 28 patients (27.5%). On the 1stpostoperative day，there were 63 patients in the 2 μg/dl group，in which 48 patients (76.2%) achieved long-term cure；there were 39 patients in the 5 μg/dl group，in which 26 (66.7%) achieved long-term cure. The difference was not statistically significant (χ2=1.097，P=0.295). Three months after TSS，the long-term cure rate was 84.2% (48/57) in the 2 μg/dl group，which was significantly higher than that (65.0%，26/40) in the 5 μg/dl group (χ2=4.795，P=0.029). Six months after TSS，the long-term cure rate was 88.7% (47/53) in the 2 μg/dl group，which was significantly higher than that(69.2%，27/39) in the 5 μg/dl group(χ2=5.400，P=0.020). Conclusion The serum cortisol level of below 2 μg/dl is more useful than 2- 5 μg/dl 3 months and 6 months after surgery in predicting the prognosis of CD patients.

Cushing’s disease；serum cortisol；transsphenoidal surgery；long-term outcome

首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z151100004015099)Supported by the Capital Characteristic Clinical Application Research (Z1511 00004015099)

幸 兵 電話：010- 69152530，電子郵件：xingbingemail@aliyun.com

R651.1+3

A

1000- 503X(2017)01- 0140- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.01.023

2016- 05- 25)