劉鑫，李洋

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，黑龍江 哈爾濱 150086)

·綜述·

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的影響及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用

劉鑫，李洋

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，黑龍江 哈爾濱 150086)

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一種具有高度自我更新能力、多向分化潛能和強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力的多功能非造血干細(xì)胞?？梢酝ㄟ^(guò)抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞(antigen- presenting cell，APCs)以及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)的能力。自身免疫性疾病是指由于機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。隨著多種新型生物制劑的出現(xiàn)，該類疾病得到了更好的控制，但是仍然有一些難治性患者應(yīng)用現(xiàn)有的治療無(wú)效。而大量研究顯示，MSCs可以通過(guò)多種免疫調(diào)節(jié)途徑有效治療自身免疫性疾病。但鑒于自體MSCs移植療效受患者自身疾病情況和年齡影響較大，具有移植宿主的免疫豁免特性異基因MSCs在自身免疫疾病治療領(lǐng)域備受關(guān)注。本文就MSCs對(duì)多種免疫細(xì)胞的影響及異基因MSCs移植在自身免疫性疾病中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

間充質(zhì)干細(xì)胞； 免疫調(diào)節(jié)； 自身免疫疾病； 綜述

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一種具有支持造血和多向分化潛能的非造血干細(xì)胞，廣泛分布于多種組織中。不同組織來(lái)源的MSCs，其增殖、分化及免疫調(diào)節(jié)能力均有所不同，另外，不同培養(yǎng)上清液對(duì)MSCs體外增殖和分化也有一定影響[1]。MSCs是組織工程細(xì)胞的一個(gè)理想來(lái)源，有報(bào)道顯示小鼠骨髓MSCs可以體外向胰腺癌細(xì)胞遷移，體內(nèi)向胰腺癌組織靶向富集[2]。目前有很多關(guān)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)以及自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞調(diào)節(jié)自身免疫疾病的報(bào)道，特別是T細(xì)胞，但具體的機(jī)制還不是十分清楚。作者主要介紹MSCs對(duì)多種免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，以及它在自身免疫性疾病治療中的應(yīng)用。

1 MSCs

MSCs最初是在1970年由Fridenstein等從骨髓中分離出來(lái)的，是一種具有高度自我更新能力、多向分化潛能和強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力的多功能非造血干細(xì)胞。由于MSCs缺乏特異性的表面標(biāo)志，2006年國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(International Society for Cellular Therapy，ISCT)推薦了MSCs鑒定的最低標(biāo)準(zhǔn)：(1)在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下呈成纖維細(xì)胞樣貼壁生長(zhǎng)；(2)表達(dá)CD90、CD73、CD105，而不表達(dá)CD45、CD34、CD14 (或 CD11b)、CD79 A(或CD19)和HLA- DR分子；(3)體外具有向成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞分化的潛能。目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明，MSCs是通過(guò)抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞(antigen- presenting cell，APCs)以及NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)的能力[3]。可見(jiàn)，在多種免疫相關(guān)疾病中，MSCs可以作為誘導(dǎo)免疫耐受的免疫調(diào)節(jié)劑。因此，我們需要進(jìn)一步了解這些免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫學(xué)特性。

1.1 MSCs與APCs

MSCs對(duì)DCs的表型、細(xì)胞因子的釋放、分化和成熟以及其抗原提呈能力均有影響[4]，使T細(xì)胞不能產(chǎn)生強(qiáng)有效的免疫應(yīng)答。在STAT3、Notch、SOCS1和MSC來(lái)源的PGE2等不同分子的作用下，MSCs可以誘導(dǎo)產(chǎn)生具有T細(xì)胞抑制特性的調(diào)節(jié)性DCs(MSC- DCs)，這些MSC- DCs具有低免疫原性，不能有效刺激T細(xì)胞，但可以誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg細(xì)胞，更為重要的是，MSC- DCs出現(xiàn)的同時(shí)伴隨著IL- 10分泌水平的升高。

巨噬細(xì)胞可分為經(jīng)典活化的M1型和選擇性活化的M2型。Fran?ois等[5]發(fā)現(xiàn)MSCs產(chǎn)生的IDO參與M2型巨噬細(xì)胞的分化，這些單核細(xì)胞來(lái)源的M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL- 10抑制T細(xì)胞應(yīng)答，從而增強(qiáng)MSCs免疫抑制作用。同時(shí)，多項(xiàng)研究表明，MSCs的PGE2和IL- 6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路互相作用，共同調(diào)節(jié)單核細(xì)胞免疫功能[6]。

1.2 MSCs與NK細(xì)胞

NK細(xì)胞是固有免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞成分之一。MSCs和NK細(xì)胞之間的相互作用具有雙向性。一方面，MSCs可分泌IDO、PGE2和可溶性HLA- G5等可溶性因子，抑制活化的NK細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)通過(guò)細(xì)胞接觸的途徑抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用[7]。Chatterjee等[8]發(fā)現(xiàn)，將NK細(xì)胞與MSCs共培養(yǎng)，可得到表達(dá)CD73的細(xì)胞，其CD39表型不變。而這種CD73+NK細(xì)胞可以將5’- 磷酸腺苷轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂忻庖哒{(diào)節(jié)功能的腺苷，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞自分泌和旁分泌功能。另一方面，NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶解作用可能對(duì)MSCs產(chǎn)生影響。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，活化的NK細(xì)胞可對(duì)自體或同種異體的MSCs產(chǎn)生同等程度的殺傷作用。為了保證MSCs的治療效果，我們應(yīng)努力降低NK細(xì)胞活性，優(yōu)化以MSC為基礎(chǔ)的免疫治療。而MSCs刺激后獲得的具有更好的調(diào)節(jié)能力(如CD73+NK細(xì)胞)或耐受性的NK細(xì)胞可能成為新的免疫治療途徑。

1.3 MSCs與Treg細(xì)胞

目前，關(guān)于Treg細(xì)胞是否參與MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用還存在爭(zhēng)議。一些研究顯示，MSCs通過(guò)誘導(dǎo)Treg的分化從而間接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，而另一些研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞的作用[9]。雖然Prevosto等[10]認(rèn)為，MSCs分泌的IL- 10、TGF- β和PGE2等可溶性因子并未參與Treg細(xì)胞分化及免疫調(diào)節(jié)功能,但也有研究顯示，在MSCs和T細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，CCL1/I- 309、HLA- G5、LIF、PGE2、TGF- β、HO- 1、IL- 2、IDO- 1、ILT- 3、ILT- 4和 IL- 1β/CCL- 1的分泌/表達(dá)增多，增多的這些調(diào)節(jié)分子與Treg細(xì)胞分化有關(guān)[11]。并且，MSCs可以誘導(dǎo)CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化，而這些Treg細(xì)胞可以強(qiáng)效地抑制淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)能力。此外，MSCs還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTregs)，發(fā)揮對(duì)活化的T細(xì)胞的抑制作用[11]。另外，同種異體排斥反應(yīng)是由于固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的一系列復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致的，而T細(xì)胞在其中發(fā)揮著重要作用。目前已有研究表明，將Treg細(xì)胞和MSCs聯(lián)合移植，可以明顯提高M(jìn)SCs的生存率，促進(jìn)其增殖，提高其潛在的血管再生能力[12]。

1.4 MSCs與Breg細(xì)胞

Breg細(xì)胞是具有調(diào)節(jié)性的B細(xì)胞亞群，可以通過(guò)抑制和(或)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)維持或誘導(dǎo)免疫耐受性。Guo等[13]在多發(fā)性硬化癥的小鼠模型中首次觀察到MSCs對(duì)Breg細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。MSCs不僅可以上調(diào)Breg細(xì)胞的數(shù)量及活性，而且可以增加IL- 10的分泌，兩者共同調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[14]。目前研究表明，MSCs介導(dǎo)的Breg細(xì)胞對(duì)自身免疫疾病的改善作用在一定程度上依賴于其產(chǎn)生的IDO。Vadasz等[15]提出，為了更好地治療自身免疫性疾病，我們應(yīng)該將提高Breg細(xì)胞功能作為免疫調(diào)節(jié)藥物研發(fā)的目標(biāo)。而與傳統(tǒng)治療藥物相比，MSCs可能憑借其良好的耐受性和無(wú)毒性成為治療自身免疫性疾病的強(qiáng)效的免疫調(diào)節(jié)劑。

2 異基因MSCs移植與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指由于機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。免疫系統(tǒng)的紊亂和失衡是引起自身免疫病發(fā)生和發(fā)展的主要原因。傳統(tǒng)的免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)治療只能控制部分病情，另外持續(xù)的免疫抑制劑治療可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染，累積的藥物不良反應(yīng)可能提高血管疾病和惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)。目前，已經(jīng)有大量體外研究、前臨床模型以及1/2期臨床試驗(yàn)顯示，MSCs可以通過(guò)多種免疫調(diào)節(jié)途徑有效治療自身免疫性疾病。在臨床試驗(yàn)中，雖然MSCs自體移植最為常見(jiàn)，但其療效受患者自身疾病和年齡影響較大。鑒于MSCs不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)Ⅱ類分子，不表達(dá)或低水平表達(dá)MHC Ⅰ類分子及CD80、CD86、CD40等共刺激分子，使得MSCs能夠逃逸宿主NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)的攻擊，Ryan等[16]發(fā)現(xiàn)異基因MSCs具有免疫特權(quán)的特性，不產(chǎn)生免疫反應(yīng)。因此，可從健康個(gè)體獲得的異基因MSCs在自身免疫疾病治療領(lǐng)域有著廣闊的發(fā)展前景。

2.1 異基因MSCs與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種伴隨多樣臨床癥狀、累及多器官的自身免疫性疾病。SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前未完全闡明，但明確的是免疫系統(tǒng)的失調(diào)和紊亂參與了SLE的發(fā)病及后續(xù)的多系統(tǒng)累及。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MSCs對(duì) SLE小鼠腎臟間質(zhì)性改變、蛋白管型的沉積及CD3+淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有抑制作用，同時(shí)可以顯著減少SLE小鼠血清TNF- α、IL- 6的水平，對(duì)SLE小鼠有治療作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，異基因UC- MSCs可通過(guò)CD8+T cell- IFNγ- IDO軸來(lái)抑制SLE患者體內(nèi)T細(xì)胞的增殖[18]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究顯示，對(duì)40例活動(dòng)性難治性SLE患者應(yīng)用異基因MSCs治療，無(wú)移植相關(guān)不良事件的發(fā)生，1年的隨訪過(guò)程中60%患者有臨床癥狀的改善，SLEDAI評(píng)分在3、6、9及12個(gè)月的隨訪中明顯下降，狼瘡腎炎患者24h蛋白尿水平明顯下降，血肌酐和尿素氮水平在第6個(gè)月時(shí)達(dá)到最低值[19]。另外，還有研究表明，MSCs的輸注可減少SLE患者狼瘡腎炎[20]、彌漫性肺泡出血[21]及難治性血細(xì)胞減少[22]的發(fā)生。

2.2 異基因MSCs與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病，該病會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，繼發(fā)多系統(tǒng)并發(fā)癥，減短患者壽命，同時(shí)給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，隨著多種新型生物制劑的出現(xiàn)，該類疾病得到更好的控制，但是仍然有一些難治性患者應(yīng)用現(xiàn)有的治療無(wú)效。目前已有報(bào)道顯示，MSCs可以通過(guò)降低多種炎癥細(xì)胞因子、趨化因子水平減少Th1、Th17細(xì)胞的分化，在淋巴結(jié)及關(guān)節(jié)中誘導(dǎo)抗炎因子IL- 10及抗原特異性Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，從而降低實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率及嚴(yán)重程度[23]。另外，臨床研究表明，在172例對(duì)傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)治療無(wú)效的活動(dòng)性RA患者中，靜脈注射人臍帶血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(hUC- MSCs)加DMARDs藥物較單獨(dú)靜脈注射DMARDs藥物更能有效降低RA患者關(guān)節(jié)炎癥狀，降低血清CCP抗體及類風(fēng)濕因子(RF)水平[24]，說(shuō)明異基因MSCs的應(yīng)用可能為活動(dòng)性RA患者提供一種安全且有效的臨床治療途徑。

2.3 異基因MSCs與系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種相對(duì)少見(jiàn)的自身免疫性疾病,其表現(xiàn)為多系統(tǒng)和器官纖維化,臨床治療較為棘手，目前MSCs作為一種治療手段備受關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，MSCs可降低SSc小鼠皮膚和肺組織纖維化標(biāo)志物(Col1、Col3、Tgfb1和aSma) 的表達(dá)，降低其血清中抗Scl- 70抗體的水平。值得注意的是，MSCs在預(yù)防與治療方面均顯示有效[25]。關(guān)于MSCs在SSc患者中的應(yīng)用報(bào)道較少。對(duì)1例患有重癥難治性SSc的患者應(yīng)用異基因MSCs進(jìn)行治療，3個(gè)月后患者潰瘍手指數(shù)明顯減少，6個(gè)月后患者手部血流明顯改善，經(jīng)皮氧分壓升高，Rodnan皮膚評(píng)分由25降至11，而患者抗Scl- 70抗體的滴度未見(jiàn)降低，T、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞計(jì)數(shù)未見(jiàn)明顯改變[26]。其后，研究人員對(duì)另外4例患有重癥難治性SSc患者應(yīng)用異基因MSCs治療，其中2例患者皮膚癥狀有所改善[27]。然而，上述臨床案例不能準(zhǔn)確說(shuō)明異基因MSCs對(duì)SSc的療效。異基因MSCs治療SSc還需進(jìn)一步的臨床研究來(lái)提供可靠的證據(jù)。

2.4 異基因MSCs與多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘疾病，可能導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾或神經(jīng)系統(tǒng)損害，全世界患病人口約2 500 000人。目前認(rèn)為，MS患者Treg細(xì)胞功能的受損可能與疾病發(fā)展有重要關(guān)系，而實(shí)驗(yàn)研究表明，hUC- MSCs可體外修復(fù)MS患者受損的Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能。許多研究證實(shí)了hUC- MSCs在MS治療中的安全性及有效性[28- 29]。一項(xiàng)hUC- MSCs治療MS的臨床對(duì)照研究顯示，13例應(yīng)用異基因hUC- MSCs與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療的MS患者與另外10例單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的MS患者相比，異基因hUC- MSCs與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療MS患者的EDSS評(píng)分及復(fù)發(fā)率明顯降低[29]。由此可見(jiàn)，異基因MSCs可能成為治療MS的一種有效手段。

3 總 結(jié)

MSCs異體移植不易發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，基本沒(méi)有不良反應(yīng)及移植后感染發(fā)生。MSCs的抗炎癥特性目前被廣泛應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，通過(guò)輸注MSCs可抑制免疫細(xì)胞的活化，從而誘導(dǎo)免疫耐受。目前，異基因MSCs移植在一些自身免疫性疾病的治療中已取得了許多成功，為自身免疫性疾病患者的臨床治療帶來(lái)了新希望。但有些細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)作用機(jī)制尚不清楚。MSCs治療自身免疫疾病還是一個(gè)比較前沿的課題，MSCs體內(nèi)輸注后是否有致瘤的風(fēng)險(xiǎn)也尚待進(jìn)一步研究。

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2016- 11- 17

2017- 06- 27

劉鑫(1992-)，女，黑龍江巴彥人，在讀碩士研究生。E- mail:joanna_rr@126.com

李洋 E- mail:liyanhmu@126.com

劉鑫，李洋.間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的影響及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017，36(5)：881- 885.

R593.2

A

1671- 6264(2017)05- 0881- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.041

(本文編輯：何彥梅)