王變榮 張志宇 時(shí)建銓

老年病人血漿纖維蛋白原與認(rèn)知功能的關(guān)系

王變榮 張志宇 時(shí)建銓

目的 探討老年病人血漿纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)水平與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性。 方法 將318例老年病人按照血FIB水平分為2組,正常組180例,血FIB≤3.0 g/L;升高組138例,血FIB>3.0 g/L。采用Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表(Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R)及簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。同時(shí)分別收集2組病人性別、年齡、受教育程度等基本信息,檢測(cè)24 h平均血壓、血糖、總膽固醇、MMSE評(píng)分、ACE-R評(píng)分。 結(jié)果 正常組MMSE評(píng)分為(25.7±4.4)分,明顯高于FIB升高組[(23.2±5.9)分],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);正常組和升高組ACE-R評(píng)分分別為(73.8±16.6)分和(66.2±22.6)分,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示,年齡(OR=4.35,P<0.01)和FIB(OR=2.56,P<0.01)是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素,FIB水平與注意力定向力、記憶、語(yǔ)言評(píng)分有相關(guān)性,與語(yǔ)言流利性、視空間評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性。 結(jié)論 FIB水平升高是老年病人認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素。

認(rèn)知功能; 纖維蛋白原; Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表; 簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性癡呆(vascular dementia, VD)是老年病人認(rèn)知功能減退最常見(jiàn)2大病因,研究表明血管性因素在AD和VD發(fā)病及進(jìn)展中均起重要作用[1-2]。人纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)即凝血因子Ⅰ,是血漿中含量最高的凝血因子, 也是凝血系統(tǒng)中重要的蛋白質(zhì)。凝血的最后階段是凝血酶形成,使FIB轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。FIB除直接參與凝血過(guò)程外,還可介導(dǎo)血小板聚集, 影響血液黏度, 在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中起重要作用,是心、腦血管病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素,FIB水平升高與冠心病及腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[3-4]。亦有多項(xiàng)研究表明,FIB升高可能與老年病人認(rèn)知功能減退密切相關(guān)[5]。Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表(the Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R) 及簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)對(duì)認(rèn)知功能減退的評(píng)定已得到國(guó)際上認(rèn)可并得到廣泛的運(yùn)用。本研究旨在探討血漿FIB水平與老年病人認(rèn)知功能的相關(guān)性,以期發(fā)現(xiàn)FIB是否為認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素,為老年癡呆早期診斷、干預(yù)提供新靶點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 資料 選取2013年9月至2015年5月江蘇省老年醫(yī)院神經(jīng)科病房及記憶減退門(mén)診進(jìn)行認(rèn)知篩查的老年病人318例為研究對(duì)象，其中男207例,女111例,年齡55～91歲,平均(75.1±9.4)歲;受教育時(shí)間為5～15年,平均(10.82±4.26)年。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性心、腦血管病病人;(2)既往或現(xiàn)在正在飲酒或吸煙者;(3)合并抑郁或其他影響認(rèn)知功能疾病者;(4)正在服用降纖或其他影響FIB代謝藥物者。參考亞洲人群既往關(guān)于FIB相關(guān)研究[6],以FIB 3.0 g/L為臨界點(diǎn),依據(jù)血FIB水平分為2組:正常組180例,血FIB≤3.0 g/L,其中男122例,女58例,平均(73.8±10.1)歲;升高組138例,血FIB>3.0 g/L,其中男85例,女53例,平均(77.1±7.8)歲;2組在受教育程度、性別構(gòu)成方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),2組病人年齡比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)。

1.2 方法

1.2.1 血漿FIB水平測(cè)定:所有病人于入院后 3 d內(nèi)進(jìn)行FIB測(cè)定。采集空腹靜脈血4 ml,枸櫞酸鈉抗凝, 2 h內(nèi)離心,離心半徑為10 cm, 3000 r/min,10 min, 4 ℃,分離血漿保存于-70 ℃。采用全自動(dòng)血凝分析儀(日本Sysmex CA-7000),Clauss法定量測(cè)定血漿FIB濃度(試劑盒由美國(guó)德靈公司提供)。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估:ACE-R量表:Mioshi等[7]于2006年對(duì)ACE量表進(jìn)行修正,使其具有更高的準(zhǔn)確性以及心理學(xué)特性,稱(chēng)之為ACE-R。ACE-R測(cè)評(píng)包括5個(gè)方面:定向和注意力、記憶、語(yǔ)言流利性、語(yǔ)言、視覺(jué)空間功能,總分為100分[8-9]。因ACE-R包含了MMSE,研究對(duì)象應(yīng)用ACE-R進(jìn)行認(rèn)知測(cè)評(píng)的同時(shí)也可以得到 MMSE的結(jié)果。ACE-R總分為100分,目前常用的認(rèn)知功能損害篩查界值是ACE-R≤83分[10],MMSE總分為30分,根據(jù)教育程度在下列臨界值以下為認(rèn)知功能損害,文盲組17分,小學(xué)組20分,中學(xué)組22分,大學(xué)或以上組23分。所有量表均由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估,所有受試者在評(píng)估期間均保持良好的精神狀態(tài)和較好的依從性,并簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 糖化血紅蛋白、總膽固醇、24 h平均血壓測(cè)定:留取空腹靜脈血5 ml,分離血清,采用羅氏P800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇,采用ELISA法測(cè)定空腹抗凝靜脈血中糖化血紅蛋白水平。應(yīng)用Mobil-O-Graphy動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)所有病人進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè),取24 h平均血壓值(MBP)作為該病人的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn),采用Pearson相關(guān)分析及Logistic回歸分析相關(guān)影響因素,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料的比較 2組病人的FIB水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,2組病人SBP、DBP、糖化血紅蛋白、總膽固醇比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組認(rèn)知功能評(píng)分的比較 與正常組比較,升高組MMSE及ACE-R認(rèn)知功能評(píng)分明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 FIB與認(rèn)知功能評(píng)分相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果顯示,FIB與MMSE評(píng)分、ACE-R評(píng)分、注意力和定向、記憶力、語(yǔ)言呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.306,-0.241,-0.294,-0.61;P<0.05或P<0.01),與語(yǔ)言流利性及視空間無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

2.4 認(rèn)知功能減退的影響因素分析 將年齡、性別、文化程度、FIB、糖化血紅蛋白、MBP、總膽固醇進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡(OR值為4.35,95%CI為1.87～10.13,P<0.01)、FIB(OR值為2.56,95%CI為1.27～5.19,P<0.01)是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表3。

表1 2組病人的一般情況比較

表2 2組病人認(rèn)知功能評(píng)分的比較分)

表3 認(rèn)知功能減退的影響因素

3 討論

隨著人口老齡化進(jìn)展,老年癡呆患病率逐年升高,而目前其治療措施有限,尋找老年癡呆的危險(xiǎn)因素并對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù),對(duì)延緩認(rèn)知功能減退具有重要意義,血管性因素在老年癡呆發(fā)病及進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果顯示,老年病人中,FIB升高組病人認(rèn)知功能評(píng)分比FIB正常組降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示,年齡和FIB是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素。

認(rèn)知功能損害影響因素頗多,病因復(fù)雜。血管性因素(高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等)、炎癥因素、氧化應(yīng)激損傷等均被證實(shí)參與認(rèn)知功能損害過(guò)程。FIB導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的機(jī)制尚不明確,可能與其作為凝血因子及炎癥因子相關(guān)。FIB是一種由肝細(xì)胞產(chǎn)生的糖基化蛋白,在凝血酶的作用下,FIB降解為纖維蛋白,參與生理凝血/止血過(guò)程的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)。FIB參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,加重顱內(nèi)血管狹窄,導(dǎo)致腦供血不足,從而引起功能損害[11-12]。血FIB水平升高可導(dǎo)致腦內(nèi)低灌注,從而加重腦內(nèi)小血管病變及腦白質(zhì)病變發(fā)展,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[13]。研究表明,FIB在AD發(fā)病中也起重要作用,FIB可通過(guò)改變血管功能及β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積參與AD病理過(guò)程[14]。外周血管FIB可與Aβ相互作用,增加Aβ纖維化,腦內(nèi)FIB可導(dǎo)致血管閉塞、低灌注、突觸功能障礙以及神經(jīng)功能損害[15-17]。腦內(nèi)FIB可增加神經(jīng)炎癥反應(yīng),研究發(fā)現(xiàn),在AD模型鼠體內(nèi),應(yīng)用降纖藥物減少循環(huán)中FIB可通過(guò)減輕神經(jīng)血管損害以及降低炎癥反應(yīng)而獲益[18]。在轉(zhuǎn)基因AD小鼠中,基因敲除降低FIB表達(dá)可減少Aβ沉積及改善認(rèn)知功能[16]。

本研究結(jié)果表明,FIB是認(rèn)知功能減退的重要危險(xiǎn)因素,這與Rafnsson等[19]的研究結(jié)果一致。Lopes等[20]研究發(fā)現(xiàn),FIB與認(rèn)知功能表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān),FIB水平升高導(dǎo)致認(rèn)知功能評(píng)分明顯下降,通過(guò)對(duì)FIB進(jìn)行干預(yù)可減緩認(rèn)知功能下降速度。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),FIB升高組病人年齡明顯高于FIB正常組,年齡與FIB水平具有相關(guān)性,隨著年齡增長(zhǎng),FIB水平逐漸升高,這與Wada等[13]的研究結(jié)果相一致。年齡同時(shí)是老年病人認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與前期研究結(jié)果相符[21]。對(duì)老年FIB升高病人應(yīng)用降纖治療能否改善認(rèn)知功能還須進(jìn)一步大型臨床試驗(yàn)證實(shí)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),血FIB升高是認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,FIB水平與ACE-R評(píng)分、MMSE、注意力和定向、記憶力和語(yǔ)言評(píng)分呈負(fù)相關(guān),與語(yǔ)言流利性及視空間評(píng)分無(wú)相關(guān)性,提示其可能在老年病人認(rèn)知功能減退發(fā)生發(fā)展中起到一定作用,但本文樣本量偏小,尚需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。本文另一不足之處為,因樣本量不夠大,未對(duì)認(rèn)知功能損害進(jìn)行詳細(xì)病因分類(lèi),未能取得FIB與各癡呆類(lèi)型的相關(guān)性分析數(shù)據(jù),將在后續(xù)研究中加以完成。

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Relationship between plasma fibrinogen and cognitive functions in elderly patients

WANGBian-rong,ZHANGZhi-yu.

DepartmentofNeurology,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China;SHIJian-quan.DepartmentofNeurology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

Objective To investigate the relationship between plasma fibrinogen (FIB) and cognitive functions in elderly patients. Methods 318 elderly patients were divided into two groups according to the level of FIB,normal-FIB group(n=180) with a level of FIB≤3.0 g/L and high-FIB group (n=138) with a level of FIB>3.0 g/L. Cognitive functions were assessed by Addenbrooke’s cognitive examination-revised (ACE-R) and mini-mental state examination (MMSE). The general clinical data and serum biochemical indexes were collected. Results The level of FIB was significantly higher in the high-FIB group(3.72±0.69 g/L) than that in the normal-FIB group(2.45±0.33 g/L) (P<0.01). The score of MMSE in the normal-FIB group (25.7±4.4) was higher than that in the high-FIB group(23.2±5.9)(P<0.01). ACE-R score was higher in the normal-FIB group(73.8±16.6) than that in the high-FIB group(66.2±22.6) (P<0.05). Logistic regression analysis showed that age(OR=4.35,P<0.01) and FIB(OR=2.56,P<0.01) were risk factors of cognitive function of elderly patients. Conclusions The elevated level of fibrinogen in elderly patients is closely correlated with cognitive functions.

cognitive function; fibrinogen; Addenbrooke’s cognitive examination-revised; mini-mental state examination

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王變榮,張志宇); 210006江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(時(shí)建銓)

時(shí)建銓?zhuān)珽mail : 13621591030@163.com

R 749.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.03.016

2016-03-25)