毛益申 石家齊 朱明宇 綜述 呂 嶸 孫 寧,#審校

益母草水蘇堿藥理作用的研究進展*

毛益申1石家齊1朱明宇1綜述 呂 嶸2,#孫 寧1,#審校

應用益母草治療婦科與產科相關疾病，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學的常用且重要的方法。益母草水蘇堿作為益母草的水溶性生物堿，除治療婦產科疾病外，對心血管系統(tǒng)有一定的治療作用，可增加冠脈血流、減少左心室壓力、延長PQ間期、抑制心肌細胞肥大、減輕血管內皮細胞的生長停滯與衰老、保護內皮細胞及影響心電生理等，還具有抑制細胞凋亡、抗腫瘤、止咳平喘、抑制部分細菌和寄生蟲生長、調節(jié)免疫反應等功效。

益母草；益母草水蘇堿；藥理作用；心血管系統(tǒng)

中藥益母草，為唇形科植物益母草(Leonurus Japonicus Houtt)的新鮮或干燥地上部分，用于治療月經不規(guī)律、痛經、閉經、異常子宮出血等婦科疾病[1]。近來的研究發(fā)現(xiàn)，益母草對人體其它系統(tǒng)疾病，特別是其生物堿(水蘇堿)對心血管系統(tǒng)有一定治療和保護作用，因而受到較廣泛地關注[2]。益母草水蘇堿(Stachydrine)在益母草藥理作用中最為重要[3]，水蘇堿含量被作為益母草藥材質量控制的檢測指標；其對女性生殖系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)及其它系統(tǒng)的作用也因此受到了較多的關注和研究[4]。本文主要綜述益母草水蘇堿對心血管系統(tǒng)的藥理作用和機制以及對女性生殖系統(tǒng)疾病和其它病變的藥理作用，為益母草的臨床應用提供依據(jù)。

1 概述

益母草水蘇堿(分子式C7H13NO2)化學名(2S)-1,1-二甲基吡咯烷-2-甲酸，1959年被發(fā)現(xiàn)，是我國傳統(tǒng)中藥材益母草中的主要成分之一，同時也被認為是參與益母草藥理作用的主要有效成分[4]。

《中華人民共和國藥典》規(guī)定，藥用益母草干燥品含鹽酸水蘇堿(C7H13NO2·HCl)不得少于0.50%[5](高效液相色譜法測定)。有關調查顯示我國市售益母草藥材，樣品鹽酸水蘇堿含量均高于0.50%，最高為0.58%[6]，符合藥典規(guī)定。除益母草外，益母草水蘇堿還可以從獅耳花(Leonotis Leonurus)、茺蔚子(Semen Leonuri)、續(xù)隨子(Capparis Spinosa)、紫花苜蓿(Medicago sativa)等植物中提取，能發(fā)揮相同的藥理作用[7, 8]。

益母草水蘇堿的藥代動力學研究報道較少，只有Li等[9]報道 Wistar 大鼠口服益母草水蘇堿0.75h后，大鼠體內水蘇堿平均血藥濃度達到峰值，藥物平均半衰期約1.64h；對于益母草水蘇堿在人體內的藥物代謝動力學，尚未見相關報道。

2 益母草水蘇堿對心血管系統(tǒng)的作用和可能機制

2.1 干預作用

益母草的水溶性提取物以及提純后的益母草水蘇堿對于心血管系統(tǒng)的作用及作用機制，是近來研究熱點。益母草地上部分的水溶性提取物已被用于治療急性心律失常[10]。有研究[11]還發(fā)現(xiàn)其對缺血性心臟病、心室重構等有保護作用。Malte等[10]采用索氏萃取法獲得益母草的水相萃取物，經高效液相色譜指紋分析法分離出6種主要溶質，并采用定量磁共振波譜法(qNMR)提純和定量測定水蘇堿含量，制成了水蘇堿純度為99%的益母草精煉提取物；隨后將不同濃度該提取物應用Langendorff法灌洗離體家兔心臟冠狀動脈，觀察心功能變化。心電圖結果顯示，采用水蘇堿濃度1.0mg/ml和2.0mg/ml灌洗 ，可使左心室壓力顯著減小(P<0.01)，冠脈血流顯著增加(P<0.05)，PQ間期延長。Zhang等[11]分離1日齡Wistar大鼠心室肌細胞后，置其于DMEM/F12 培養(yǎng)液中培養(yǎng)時進行分組處理：空白組培養(yǎng)液中不添加其它藥物，對照組培養(yǎng)液中添加1 μmol/L去甲腎上腺素，干預組培養(yǎng)液中添加去甲腎上腺1μmol/L+10μmol/L益母草水蘇堿，均培養(yǎng)72h。結果發(fā)現(xiàn)，對照組心肌細胞表面積較空白組顯著增加(1606.29 ± 107.91 μm2vs 744.74 ±35.30 μm2，P<0.05)，而干預組心肌細胞表面積未見明顯變化(720.35 ±40.31 μm2，P<0.05)。說明益母草水蘇堿可抑制去甲腎上腺素誘導的離體心肌細胞肥大。Luigi等[12]選擇CCL-209種系牛肺動脈內皮細胞(CPAE)進行分組實驗：高糖組采用高糖培養(yǎng)液(30mM D-Gluc)，干預組在高糖處理前6h添加0.1mM益母草水蘇堿，空白組采用正常糖濃度(5.5mM D-Gluc)，均于37℃培養(yǎng)48h。結果顯示，高糖環(huán)境可顯著影響細胞增殖，即高糖組G0/G1細胞比例較空白組顯著升高(P<0.05)；而0.1mM益母草水蘇堿預處理可明顯減輕高糖誘導的CPAE生長停滯與衰老，即干預組G0/G1期細胞比例顯著低于高糖組(P<0.01)，且與空白組相當(P>0.05)。Danny等[13]比較了39例早期擴張型心肌病患者的心肌細胞胞質代謝產物，并與31例健康對照組人群比較，發(fā)現(xiàn)在前者細胞質代謝物中的益母草水蘇堿濃度顯著高于對照組，并據(jù)此推測益母草水蘇堿可能對擴張型心肌病早期病變起到保護作用。

2.2 可能機制

對于益母草水蘇堿對心血管系統(tǒng)保護作用的機制研究雖取得了一定的進展，但仍不明確。Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)的益母草水蘇堿抑制心肌細胞肥大的作用可能與其能減少β-心肌肌球蛋白重鏈(β-MHC)基因表達，降低β/αMHC比例有關，同時，發(fā)現(xiàn)水蘇堿阻止去甲腎上腺導致的PLN(Phospholamban)第16位絲氨酸磷酸化結果提示益母草水蘇堿的藥理作用可能與cAMP/PKA信號通路有關。單曉莉等[14]也觀察到益母草水蘇堿可減少去甲腎上腺素誘導的大鼠心肌細胞α-HMC和β-MHC基因的表達。Hu等[15,16]發(fā)現(xiàn)益母草水蘇堿能顯著減少脂多糖處理豬的血管內皮細胞，NO、IL-10和TXB2的合成與分泌(P<0.05)，并提示益母草水蘇堿對內皮細胞損傷的保護作用可能與阻止炎性介質的釋放相關。Luigi等[12]則通過Western-blot和共聚焦顯微鏡等技術顯示的益母草水蘇堿對高糖誘導的內皮細胞損傷的保護作用可能與阻斷高糖誘導內皮細胞p16INK4A上調和沉默調節(jié)因子1(SIRT1)表達下調有關。Malte等[10]用電壓鉗技術分別觀察前文所述的益母草精煉提取物對新生大鼠心室肌細胞的鈉電流(INa) 、L-型鈣電流(ICa-L)、成年豚鼠竇房結細胞的動作電位時程以及HERG基因轉染的人類胚胎腎臟細胞-293(HEK293)細胞的IK-r等參數(shù)的影響。發(fā)現(xiàn)益母草精煉提取物可通過阻滯Ica-L起到鈣離子拮抗劑的作用，并能減小IK-r的復極化電流，延長動作電位時程。表明水蘇堿對在體與離體細胞均有作用，并可作用于多個電生理靶點。

此外，我國學者還對益母草水蘇堿干預心肌細胞肥厚的藥理作用進行了研究，并取得了一定成果。

趙培等[17]與郭煒等[18]先后觀察到益母草水蘇堿對體外培養(yǎng)的去甲腎上腺素與血管緊張素II誘導的大鼠心肌細胞肥厚具有抑制作用。郭煒等[19]進一步研究發(fā)現(xiàn)，益母草水蘇堿通過影響細胞內活性氧信號而對抗心肌細胞肥厚，其機制可能為益母草水蘇堿通過抑制NF-κB信號途徑對抗心肌細胞肥大。同時，孫祝美等[20]發(fā)現(xiàn)益母草水蘇堿能提高去甲腎上腺素誘導的心肌肥大細胞的肌漿網(wǎng)鈣攝取功能和肌質網(wǎng)型鈣離子ATP酶(SERCA)活性，且有劑量-反應梯度效應，這可能是益母草水蘇堿干預心肌細胞肥大的另一種機制。

3 益母草水蘇堿治療女性生殖系統(tǒng)疾病

應用益母草治療婦產科相關疾病是我國傳統(tǒng)醫(yī)學常用且重要的方法。益母草常稱“血家之圣藥”，主治胎漏難產、胎衣不下、血暈、血風、血痛、崩中漏下等[21]，可活血化瘀，加強子宮收縮、促進子宮復舊，以及輔助治療部分女性生殖內分泌疾病。

3.1 收縮子宮作用

益母草在產科臨床多用于治療子宮收縮乏力引起的產后出血。有臨床研究證實，順產或剖宮產產婦產后肌肉注射益母草注射液聯(lián)合縮宮素相較于單獨注射縮宮素，能明顯減少產后出血及晚期產后出血總量[22, 23]。動物實驗中觀察到益母草對子宮平滑肌有較強的興奮作用，能明顯增加大鼠或家兔子宮平滑肌的收縮幅度、張力以及頻率[24, 25]。但對于益母草中何種成分促進子宮收縮及其分子機制研究迄今很少見，如馬永明等[26]進行的體外電生理實驗提示，益母草不僅能加快平滑肌細胞動作電位的發(fā)放，而且可加強慢波起步細胞的活動，并認為上述作用是通過子宮H1受體所介導，但并未明確是益母草中何種成分的作用。只有Li等[27]的實驗確認益母草水蘇堿對BALB/c小鼠模型有減少米非司酮(RU486)誘導流產后子宮出血的作用。該實驗觀察到該小鼠Th1/Th2/Th17/Treg水平變化與子宮出血量存在相關性；應用益母草水蘇堿后，小鼠Th1和Th17細胞增加、Th2和Treg細胞減少，明顯提高了Th1與Th2和Th17與Treg比值；因而認為益母草水蘇堿減少RU486誘導的流產后子宮出血，可能通過調節(jié)免疫細胞水平實現(xiàn)。但這一結果尚需大樣本進一步驗證。

3.2 治療生殖內分泌疾病

益母草尚用于輔助治療部分女性生殖內分泌疾病，如原發(fā)性痛經、異常子宮出血等?？稃惥萚28]對原發(fā)性痛經患者應用以益母草為主要成分的方劑，治療組緩解率明顯優(yōu)于對照組，且觀察到其作用可能與益母草降低月經期子宮內膜前列腺素F2α水平有關。此外，李萬等[3]與冀紅等[29]分別觀察到益母草中的生物堿成分能明顯拮抗縮宮素所致的大鼠子宮劇烈收縮，可能是其治療原發(fā)性痛經的藥理機制。這與前述益母草促進子宮收縮效應完全相反，但益母草為何表現(xiàn)出兩種截然相反的作用及其分子機制并不清楚，有待進一步研究。

4 益母草水蘇堿的其它作用

4.1 抑制細胞凋亡和抗腫瘤作用

有學者在尿路梗阻大鼠模型中觀察到，益母草水蘇堿具有減少腎小管上皮細胞凋亡、減輕甚至抑制腎間質纖維化等作用，其機制可能是益母草水蘇堿通過降低細胞內Caspase-12、Caspase-3、RNA激活蛋白激酶樣內質網(wǎng)激酶(PERK)、CCAAT增強子結合蛋白同源蛋白(CHOP)的表達，對抗腎小管上皮細胞中由內質網(wǎng)應激及通過Caspase途徑介導的細胞凋亡，從而避免腎小管上皮細胞凋亡，并阻止進一步病理生理變化的發(fā)生[30, 31]。

Rathee等[32]發(fā)現(xiàn)，益母草水蘇堿在體外對人前列腺癌細胞系具有一定的細胞毒作用。更值得注意的是，該課題組觀察到益母草水蘇堿能顯著地減少腫瘤細胞表面趨化因子受體CXCR3和CXCR4的表達，雖然具體的分子機制尚不明確，但作者認為益母草水蘇堿可能具有抑制惡性腫瘤轉移的作用，或成為潛在的有效抗腫瘤藥物。

4.2 止咳平喘作用

在呼吸系統(tǒng)方面，Shi等[33]在研究陳皮(Pericarpium Citri Reticulatae)作用過程中發(fā)現(xiàn)，從陳皮中提取的水蘇堿結構與益母草水蘇堿相同，其在聯(lián)合脫氧腎上腺素能明顯減輕由檸檬酸誘導的咳嗽模型動物的咳嗽、氣喘等癥狀，且效果優(yōu)于單用水蘇堿或脫氧腎上腺素，提示水蘇堿和脫氧腎上腺素可能存在協(xié)同藥理作用，并可能成為臨床上用于輔助治療哮喘等疾病的藥物。

4.3 抑菌和抗寄生蟲作用

尼日利亞民族醫(yī)學常用的一種草藥(Ritchiea capparoides var. Longipedicellata)的葉中提取出堿類物質在結構上為益母草水蘇堿的左旋異構體，體外實驗表明該草藥對大腸埃希菌以及金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度為5mg/ml，而0.667 mg/ml濃度即能使100%的瘧原蟲死亡[34]。

4.4 消炎止痛

續(xù)隨子在臨床上用于治療類風濕性關節(jié)炎，其有效成分中有一種堿性甲醇化合物，能緩解疼痛小鼠模型的疼痛，并減輕局部炎癥反應的[8]。對此益母草水蘇堿的化學結構和性質，Khatib等[35]最近利用磁共振波譜方法論證了續(xù)隨子的堿性成分中確實含存在益母草水蘇堿，因而認為以上結果中緩解疼痛、減輕局部炎癥反應等作用，很可能是益母草水蘇堿所為。

5 結語

益母草治療女性生殖系統(tǒng)相關疾病是我國傳統(tǒng)醫(yī)學常用方法，但其相關機制研究有待加強。益母草水蘇堿更廣泛的藥理作用，主要包括對心肌細胞與血管內皮細胞的保護作用，減輕腎間質纖維化，抑制腫瘤細胞的增殖與遷徙，抑制部分細菌與寄生蟲的生長，調節(jié)局部免疫反應等，均為目前和今后研究的方向。

益母草水蘇堿對心血管系統(tǒng)的作用倍受關注，或成為研究的熱點。本綜述結果顯示，益母草水蘇堿可增加冠脈血流，減小左心室壓力，延長PQ間期，阻止心肌細胞肥厚，治療早期擴張型心肌病以及緩解血管內皮細胞的生長停滯和衰老，使其成為潛在的可以用于治療心血管相關疾病的藥物之一。對于益母草水蘇堿上述作用的機制，已分別從調節(jié)細胞內多種信號通路、阻止相關炎性介質釋放、抑制相關基因表達、調控鈣離子濃度等進行了探討。然而，這些研究的方向較為分散，缺乏系統(tǒng)性，而且均采用小鼠或大鼠模型，缺少對人類心血管的研究。所以需要進一步系統(tǒng)性地針對人類心血管開展機制研究，為其臨床治療心血管系統(tǒng)及其它系統(tǒng)疾病提供理論依據(jù)。

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本文第一作者簡介：

毛益申(1992-)，男，漢族，博士研究生，研究方向為天然產物小分子對心血管疾病的治療

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Advances in the Study of Pharmacological Action of Stachydrine

MAO Yi-shen1，SHI Jia-qi1，ZHU Ming-yu1，LU Rong2,#，SUN Ning1,#

1Department of Physiology and Pathophysiology, State Key Laboratory of Medical Neurobiology, School of Basic Medical Sciences, and Shanghai Key Laboratory of Clinical Geriatric Medicine, Fudan University, Shanghai 200032, China;2School of Basic Medical Sciences, Shanghai University of Chinese Traditional Medicine，Shanghai 201203, China；#

Applying Leonorus Japonicus Houtt to treat obstetric and gynaecological diseases is a regular and important approach in traditional Chinese medicine. Stachydrine, a major soluble alkaloid extracted from Leonorus, has extra therapeutic effects on cardiovascular system apart from its effects on gynaecological diseases. The cardiovascular therapeutic effects for stachydrine include increasing coronary blood flow, reducing left ventricular pressure, prolonging PQ interval, inhibiting cardiomyocytes hypertrophy, reducing growth arrest and senescence of endothelial cells, protecting endothelial cells, and affecting cardiac electrophysiology, etc. In addition, strachydrine also has therapeutic effects such as inhibiting cellular apoptosis, relieving cough and asthma, inhibiting the growth of certain bacteria and parasites, regulating immune response, etc.

Leonorus Japonicus; Stachydrine; Pharmacological effects; Cardiovascular system

國家自然科學基金(81322003；31571527)；上海市老年醫(yī)學臨床重點實驗室、復旦大學老年醫(yī)學研究中心基金(13dz2260700)

1復旦大學基礎醫(yī)學院生理與病理生理學系；復旦大學老年醫(yī)學臨床重點實驗室；復旦大學醫(yī)學神經生物學國家重點實驗室，上海 200032；2上海中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，上海 201203；#

，E-mail:lurong@shutcm.edu.cn(呂嶸)；sunning@fudan.edu.cn(孫寧)

本文2016-10-18收到，2016-12-05修回

R282.71.05

A

1005-1740(2017)01-0065-05