龔 宇，彭 斌△，雷山川，周維康，鐘曉妮，曾 馨，薛浙南，易 紅 ，呂登智

(1.重慶市第十三人民醫(yī)院皮膚科，重慶 400053；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院皮膚科，重慶 402160；3.重慶市第三人民醫(yī)院皮膚科，重慶 400014；4.重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)教研究室，重慶 400016；5.重慶市第十三人民醫(yī)院黃桷坪社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，重慶 400053)

人免疫球蛋白對(duì)老年頭面部帶狀皰疹療效及外周血中TNF-α的影響

龔 宇1，彭 斌1△，雷山川2，周維康3，鐘曉妮4，曾 馨4，薛浙南3，易 紅1，呂登智5

(1.重慶市第十三人民醫(yī)院皮膚科，重慶 400053；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院皮膚科，重慶 402160；3.重慶市第三人民醫(yī)院皮膚科，重慶 400014；4.重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)教研究室，重慶 400016；5.重慶市第十三人民醫(yī)院黃桷坪社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，重慶 400053)

目的 觀察人免疫球蛋白對(duì)老年頭面部帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)及外周血中腫瘤壞死因子α(TNF-α)的影響。方法 選擇老年(≥65歲)頭面部帶狀皰疹住院患者122例，按系統(tǒng)抽樣法分為觀察組(52例)和對(duì)照組(70例)。對(duì)照組予以早期常規(guī)綜合治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以靜脈滴注人免疫球蛋白治療，記錄兩組患者痊愈出院后1、2、3個(gè)月的PHN發(fā)生率及其疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)。選擇健康老年人20例作為健康對(duì)照組，測(cè)定兩組患者治療前、后及健康對(duì)照組的血清TNF-α水平。結(jié)果 觀察組患者出院后1、2、3個(gè)月的PHN發(fā)生率均明顯少于對(duì)照組(P<0.05)；治療后及出院后1、2、3個(gè)月VAS評(píng)分，觀察組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后觀察組患者血清TNF-α水平明顯低于治療后的對(duì)照組(P<0.01)，且接近于健康對(duì)照組(P>0.05)。結(jié)論 人免疫球蛋白可減少老年頭面部帶狀皰疹患者的PHN發(fā)生并降低其外周血TNF-a水平。

皰疹，帶狀；治療結(jié)果；并發(fā)癥；腫瘤壞死因子α；免疫球蛋白類

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)發(fā)生后持續(xù)疼痛或者皰疹愈合后殘留疼痛(持續(xù)時(shí)間1～6個(gè)月)，屬于神經(jīng)病理性疼痛，是HZ最常見(jiàn)、最復(fù)雜的并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)研究顯示，老年尤其是老年頭面部HZ發(fā)生PHN最常見(jiàn)，治療也最為困難[1]。本研究對(duì)老年(≥65歲)頭面部HZ患者進(jìn)行早期(皮損形成時(shí)間小于或等于4 d)靜脈滴注大劑量(>0.25 g/d)人免疫球蛋白，觀察其控制PHN發(fā)生的效果，并測(cè)定患者治療前、后的血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)的變化水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇在重慶市第十三人民醫(yī)院的皮膚科、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院的皮膚科及重慶市第三人民醫(yī)院的皮膚科住院治療的老年(≥65歲)頭面部HZ患者122例作為研究對(duì)象。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：患者診斷參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[2]制定標(biāo)準(zhǔn)，①有明顯的紅斑性水皰或大皰，呈明顯的帶簇性分布；②有明顯按神經(jīng)支配區(qū)域分布的痛覺(jué)、觸覺(jué)異常；③疼痛的性質(zhì)為自發(fā)性刀割樣或閃電樣疼痛或持續(xù)性燒灼痛、緊束樣疼痛；④皮損局限于頭面的一側(cè)，基本不超過(guò)正中線。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HZ的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡大于或等于65歲；③皮損主要分布于頭面部，沿三叉神經(jīng)(≥1支)分布；④皮損形成時(shí)間小于或等于4 d；⑤疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)≥7分；⑥取得患者知情同意。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①皮損分布于軀干、四肢的常見(jiàn)HZ及播散型HZ類型；②合并心血管、腦血管、糖尿病及惡性腫瘤、肝腎功能不全、自身免疫性疾病等；③因特殊原因而長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等；④合并認(rèn)識(shí)功能障礙及精神性疾病等；⑤不能按要求進(jìn)行或因其他因素不能繼續(xù)該臨床研究。按系統(tǒng)抽樣法將122例患者分為觀察組52例、對(duì)照組70例。觀察組：男38例，女14例；年齡65～79歲，平均(67.50±2.60)歲；皮損形成時(shí)間1.50～3.50 d，平均(2.50±1.60)d。對(duì)照組：男44例，女26例；年齡65～83歲，平均(66.70±2.50)歲，皮損形成時(shí)間2.0～4.00 d，平均(3.00±1.20)d。兩組患者年齡、性別、皮損形成時(shí)間等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。另在重慶市第十三人民醫(yī)院黃桷坪社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)的年度健康體檢的老年人群中，選取20例健康老年人(≥65歲)作為健康對(duì)照組，其中男14例，女6例；年齡65～81歲，平均(68.30±1.90)歲，其性別、年齡等資料與觀察組及對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組：采用綜合常規(guī)治療，即每日靜脈滴注阿昔洛韋2.5 mg·kg-1·d-1，分2次靜脈注射；肌內(nèi)注射甲鈷胺針劑0.5 mg，1次/天；口服波尼松片10 mg，3次/天；飯后口服吲哚美辛片25 mg，3次/天；外涂阿昔洛韋乳膏1～2 g，3次/天；氦氖激光照射疼痛最嚴(yán)重皮損處(距離50 cm，1次30 min，2次/天)，療程7～8 d，以皮損水皰全部結(jié)痂，疼痛明顯緩解即停止治療。觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，靜脈滴注人免疫球蛋白0.5 g/d，連續(xù)應(yīng)用3 d。全部患者均完成了相應(yīng)的治療和隨訪。健康對(duì)照組：僅體檢以排除老年基礎(chǔ)性疾病，不采用任何治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)兩組患者出院后若發(fā)生PHN(未發(fā)生PHN的患者無(wú)需復(fù)診隨訪)于出院后1、2、3個(gè)月返回原醫(yī)院接受免費(fèi)的止痛治療3～5 d(每次口服洛芬待因緩釋片0.6～0.8 g，配合復(fù)方利多卡因乳膏1～2 g外擦，外加氦氖激光照射 20～30 min，均2次/天)，同時(shí)囑其避免其他止痛治療，記錄并比較觀察組和對(duì)照組的PHN患者數(shù)量。(2)治療前、后患者及出院后不同時(shí)間PHN患者的疼痛指數(shù)評(píng)分：采用視覺(jué)模擬尺進(jìn)行VAS,以10 cm為標(biāo)尺，1 cm代表1分，分10級(jí)評(píng)判，0分表示完全無(wú)痛，10分表示疼痛難忍。記錄并比較觀察組和對(duì)照組治療前、治療后(即出院的當(dāng)天)的VAS評(píng)分，以及兩組患者出院后1、2、3個(gè)月PHN患者的VAS評(píng)分。(3)TNF-α的檢測(cè)：觀察組(只有40例進(jìn)行了檢測(cè))和對(duì)照組(對(duì)應(yīng)選擇40例)均分別于治療前1 d和治療療程(7～8 d)結(jié)束后的第1天清晨前后2次空腹采集外周靜脈血2 mL，健康對(duì)照組(20例)分別于體檢期間任意一天清晨及間隔7～8 d后(即間隔相同的治療時(shí)間)的次日清晨空腹采集外周靜脈血2 mL 進(jìn)行TNF-α測(cè)定，TNF-α測(cè)定采用ELISA雙抗體夾心法，步驟按試劑盒(上海寶曼生物科技有限公司，試劑盒產(chǎn)品批號(hào)：EK0122，檢測(cè)范圍：8～400 pg/mL)說(shuō)明進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者PHN發(fā)生率比較 觀察組患者出院后1、2、3個(gè)月的PHN發(fā)生率均明顯少于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者出院后不同時(shí)期的PHN發(fā)生情況比較[n(%)]

2.2 兩組患者VAS評(píng)分比較 治療前兩組患者的VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后及出院后1、2、3個(gè)月VAS評(píng)分，觀察組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后及出院后1、2、3個(gè)月VAS評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組出院后2、3個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2、3。

表2 兩組患者治療前后及出院后的VAS評(píng)分評(píng)分比較分)

a：P<0.05，與對(duì)照組比較；b：P<0.05，與同組治療前比較；c：P<0.05，與同組治療后比較；d：P<0.05，與同組出院后1個(gè)月比較。

表3 重復(fù)測(cè)量資料方差分析表

Mauchly′s sphericity test:λ=0.013 3，P<0.01。

2.3 兩組患者及健康對(duì)照組TNF-α水平比較 健康對(duì)照組前、后兩次TNF-α的檢測(cè)結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療前的TNF-α的檢測(cè)結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組患者均高于健康對(duì)照組(P<0.01)；兩組患者治療后TNF-α水平均低于治療前(P<0.01)，其中治療后的對(duì)照組明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)，觀察組患者明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，其TNF-α水平接近于健康對(duì)照組(P>0.05)，見(jiàn)表4、5。

2.4 兩組患者TNF-α與VAS兩變量秩相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析 治療前、后的觀察組外周血液TNF-α水平與VAS呈正相關(guān)(rs=0.837、0.796,P<0.05)；治療前、后的對(duì)照組外周血液TNF-α水平與VAS也呈正相關(guān)(rs=0.815、0.728,P<0.05)。

表4 3組對(duì)象不同時(shí)間的TNF-α比較

a：P<0.01，與健康對(duì)照組比較；b：P<0.01，與同組治療前/前期比較；c：P<0.01，與對(duì)照組同期比較。

表5 混合線性模型固定效應(yīng)的假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果

3 討 論

近年來(lái)，隨著人免疫球蛋白治療逐漸應(yīng)用于皮膚科疾病，如過(guò)敏性疾病、大皰類皮膚病、結(jié)締組織病、銀屑病、性傳播疾病及感染性皮膚病，其作用也越來(lái)越受到肯定[2]，但人免疫球蛋白治療HZ及控制PHN的臨床報(bào)道鮮見(jiàn)。本研究顯示，觀察組在出院后1、2、3個(gè)月的PHN發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，提示早期靜脈滴注大劑量人免疫球蛋白聯(lián)合常規(guī)綜合治療可明顯減少老年頭面部HZ患者的PHN發(fā)生。

疼痛(VAS≥7分)是與PHN相關(guān)性最大的危險(xiǎn)因素[3]，疼痛劇烈的患者，意味著神經(jīng)組織損傷較重，反之，意味著神經(jīng)組織損傷較輕，或經(jīng)治療后損傷的神經(jīng)組織修復(fù)尚可[4]。Baron[5]研究指出，控制PHN的最佳方法便是控制疼痛。本研究顯示，治療后觀察組患者VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，提示早期靜脈滴注大劑量人免疫球蛋白可能有助于緩解疼痛。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HZ后6個(gè)月內(nèi)的感覺(jué)功能改變是影響是否發(fā)展成為PHN的關(guān)鍵，即前期的疼痛緩解可抑制后期的疼痛發(fā)生[6]。本研究還顯示，治療后及出院后1、2、3個(gè)月的4個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)，觀察組及對(duì)照組VAS評(píng)分均是后期低于前期，并且觀察組明顯低于對(duì)照組，提示早期靜脈滴注大劑量人免疫球蛋白不僅在HZ止痛程度上，而且在止痛的時(shí)效性上都有顯著療效。

PHN是一種以神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變?yōu)榛A(chǔ)的神經(jīng)病理性疼痛，TNF-α作為炎性細(xì)胞因子之一，在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持中起著樞紐性的重要作用[7]。本研究顯示，健康對(duì)照組前、后兩次的TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前的兩組患者TNF-α水平均明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)，與Zhu等[8]的研究結(jié)果相一致；治療后兩組患者TNF-α水平均低于治療前(P<0.01)，對(duì)照組患者治療后的TNF-α水平仍明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)，觀察組治療后的TNF-α水平不僅低于治療后的對(duì)照組(P<0.01)，而且接近健康對(duì)照組(P>0.05)，提示早期應(yīng)用人免疫球蛋白聯(lián)合常規(guī)治療，在降低外周血TNF-α水平具有優(yōu)勢(shì)。兩組患者治療前、后的外周血TNF-α水平均與VAS呈正相關(guān)，提示外周血TNF-α水平與皰疹疼痛程度呈正相關(guān)，其水平隨著疼痛程度的增加而升高，反之亦然，意味著人免疫球蛋白治療在降低患者外周血TNF-α水平的同時(shí)也能降低PHN疼痛。

PHN治療困難，主要是其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且不甚清楚，在已知的眾多機(jī)制中，水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)的潛伏機(jī)制是主流結(jié)論，其中VZV的免疫逃避機(jī)制是該機(jī)制研究中的最新發(fā)現(xiàn)[9]，而中樞損傷機(jī)制則是近年來(lái)較為關(guān)注的研究領(lǐng)域，即VZV通過(guò)直接感染脊髓導(dǎo)致的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主要病理?yè)p傷在PHN的發(fā)生中起了關(guān)鍵的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，VZV引起的早期免疫炎性反應(yīng)產(chǎn)生了HZ的神經(jīng)病理性損傷(脫神經(jīng)髓鞘)及其相應(yīng)的HZ和PHN疼痛，而人免疫球蛋白不僅能抑制VZV引起的免疫炎性反應(yīng)，更具有促進(jìn)神經(jīng)髓鞘再生的作用[10-11]。Marcinkiewicz 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，人免疫球蛋白含有多種高親和性抗體，能特異性地結(jié)合如白細(xì)胞介素(IL)-1a、2、6，TNF-α和干擾素(INF-γ)等細(xì)胞因子，并且人免疫球蛋白尚可非特異性增強(qiáng)抑制性T細(xì)胞的作用，間接抑制上述細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

在本研究中，治療前的兩組患者的外周血TNF-α水平基本相等，但均明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)，兩組患者均發(fā)生了不同程度的PHN，提示外周血TNF-α水平有可能作為HZ患者發(fā)生PHN的早期預(yù)警的量化指標(biāo)之一；而治療后兩組患者均明顯低于治療前的外周血TNF-α水平，而治療后的觀察組更明顯低于治療后的對(duì)照組，且接近健康對(duì)照組，結(jié)合患者外周血TNF-α水平與VAS也呈正相關(guān)，提示外周血TNF-α水平有可能成為治療PHN的療效評(píng)價(jià)量化指標(biāo)之一。TNF-α的人工抑制劑可以選擇性地降低實(shí)驗(yàn)大鼠神經(jīng)損傷后的神經(jīng)內(nèi)膜的TNF-α水平，從而減輕實(shí)驗(yàn)大鼠的神經(jīng)源性疼痛[13]；而長(zhǎng)期抗TNF治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者的研究也顯示，抗TNF治療有增加RA患者發(fā)生HZ的整體風(fēng)險(xiǎn)，但似乎同時(shí)也可降低PHN的發(fā)生[14]。TNF-α拮抗劑本身就是治療各種慢性炎癥性疾病的免疫調(diào)節(jié)劑(不良反應(yīng)包括感染的增加和病毒的再激活)[15]。

早期、大劑量應(yīng)用人免疫球蛋白可減少包括老年頭面部在內(nèi)的HZ的PHN發(fā)生，但還有許多問(wèn)題需要解決：(1)需大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究的進(jìn)一步驗(yàn)證；(2)尋找達(dá)到最佳療效的不同患者、不同類型HZ的劑量、療程和治療頻率等；(3)進(jìn)一步闡明其治療機(jī)制；(4)健康經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題，人免疫球蛋白雖然起效快、療效好、不良反應(yīng)少，但價(jià)格昂貴，故選擇治療方案時(shí)應(yīng)全面綜合考慮。

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Efficacy of human immunoglobulin in treating elderly head and facial herpes zoster and effect on peripheral blood TNF-α

GongYu1,PengBin1△,LeiShanchuan2,ZhouWeikang3,ZhongXiaoni4,ZengXin4,XueZhenan3,YiHong1,LvDengzhi5

(1.DepartmentofDermatology,ChongqingMunicipalThirteenthPeople′sHospital,Chongqing400053,China; 2.DepartmentofDermatology,AffiliatedYongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China; 3.DepartmentofDermatology,ChongqingMunicipalThirdPeople′sHospital,Chongqing400014,China; 4.TeachingandResearchingSectionofStatistics,CollegeofPublicHealthandManagement,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing,400016,China;5.HuangjuepingCommunityHealthServiceCenter,ChongqingMunicipalThirteenthPeople′sHospital,Chongqing,400053,China)

Objective To observe the effect of human immunoglobulin on elderly head and facial post herpetic neuralgia (PHN) and peripheral blood TNF-α.Methods One hundred and twenty-two inpatients with PHN aged ≥65 years old were selected and divided into the observation group (52 cases) and control group (70 cases) by the systematic sampling method.The control group was given the early conventional combined therapy,while on this basis the observation group was intravenously dripped by human immunoglobulin.The incidence rate of PHN and pain visual analog scale(VAS) score at 1,2,3 months after recovery discharge from hospital were recorded in the two groups.Other 20 healthy elderly people were selected as the healthy control group.The TNF-α level was determined in the two patients groups before and after treatment and in the healthy control group.Results The PHN occurrence rate at 1,2,3 months after discharge in the observation group was significantly lower than that in the control group(P<0.05);the VAS score after treatment and at 1,2,3 months after discharge in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.05);serum TNF-α level after treatment in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.01),moreover which was close to the level in the healthy control group(P>0.5).Conclusion Human immunoglobulin can reduce the PHN occurrence in the old people with head and facial herpes zoster and reduce the peripheral blood TNF-α level.

herpes zoster;treatment outcome;complications;tumor necrosis factor-alpha;immunoglobulins

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.018

龔宇(1981-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事老年皮膚性病研究?！?/p>

，E-mail:13896280704@163.com。

R752.1+2

A

1671-8348(2017)07-0923-03

2016-09-05

2016-11-23)