倪韶青 漆林艷 李春梅 俞惠民

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（浙江杭州 310052）

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兒科臨床研究的知情同意

倪韶青 漆林艷 李春梅 俞惠民

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（浙江杭州 310052）

近年來(lái)，國(guó)家相繼出臺(tái)文件優(yōu)先支持研發(fā)兒童藥品，修訂兒童用藥說(shuō)明書(shū)。自2014年5月國(guó)家衛(wèi)計(jì)委等六部委出臺(tái)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》后，同年7月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）出臺(tái)了《兒科人群化學(xué)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，2015年12月發(fā)布《臨床急需兒童用藥申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批品種評(píng)定的基本原則》，2016年3月發(fā)布《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。一系列的信號(hào)表明，兒科藥物臨床研究的需求會(huì)越來(lái)越多。

我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）規(guī)定：“兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書(shū)，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意”?！逗諣栃粱浴贰度梭w生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》等規(guī)范性文件也均強(qiáng)調(diào)兒童作為受試者在知情同意上的特殊要求。目前的法律法規(guī)和指導(dǎo)原則對(duì)于兒童臨床研究知情同意全過(guò)程還缺乏具體操作性的指導(dǎo)[1]。本文就兒科臨床研究知情同意的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)，以期為兒科臨床研究知情同意規(guī)范、倫理地進(jìn)行提供參考。

1 兒科知情同意和知情同意書(shū)

知情同意（informed consent）指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件證明[2]。

1.1 知情同意書(shū)的要素

知情同意書(shū)（informed consent form）是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明，也是受試者和研究者進(jìn)行溝通交流的書(shū)面材料。CFDA《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》（2010）規(guī)定，知情同意書(shū)應(yīng)包含以下內(nèi)容[3]：①試驗(yàn)?zāi)康?、?yīng)遵循的試驗(yàn)步驟（包括試驗(yàn)步驟及所需時(shí)間、試驗(yàn)中所有的檢查項(xiàng)目及檢查頻次、抽取血標(biāo)本的次數(shù)和總量等）、試驗(yàn)期限；②預(yù)期的受試者的風(fēng)險(xiǎn)和不便；③預(yù)期的受益；④受試者可獲得的備選治療，以及備選治療重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)和受益；⑤受試者參加試驗(yàn)是否獲得報(bào)酬；⑥受試者參加試驗(yàn)是否需要承擔(dān)費(fèi)用；⑦能識(shí)別受試者身份的有關(guān)記錄的保密程度，并說(shuō)明必要時(shí)試驗(yàn)項(xiàng)目申辦者、倫理委員會(huì)、政府管理部門(mén)按規(guī)定可以查閱參加試驗(yàn)的受試者資料；⑧如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得的治療和相應(yīng)的補(bǔ)償；⑨說(shuō)明參加試驗(yàn)是自愿的，可以拒絕參加或有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時(shí)退出試驗(yàn)而不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響；⑩當(dāng)存在有關(guān)試驗(yàn)和受試者權(quán)利的問(wèn)題，以及發(fā)生試驗(yàn)相關(guān)傷害時(shí)，有聯(lián)系人及聯(lián)系方式。

知情同意書(shū)的設(shè)計(jì)要遵守“信息充分”的原則，一般用受試者的母語(yǔ)，并用通俗易懂的文字表達(dá)，長(zhǎng)度應(yīng)適中，便于閱讀。國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn)要考慮我國(guó)國(guó)情和語(yǔ)言習(xí)慣，避免直接翻譯知情同意書(shū)的情況。知情同意必須向受試者提供對(duì)其是否自愿參加臨床試驗(yàn)起一定作用的信息[4]。國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委新頒發(fā)、2016月12月1日起實(shí)施的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》還增加了知情同意書(shū)包含的內(nèi)容應(yīng)包括“新信息的獲取、新版本知情同意書(shū)的再次簽署”相關(guān)內(nèi)容[5]。

知情同意書(shū)（一式兩份）簽署后，向每一位受試者提供一份雙方或三方都簽字的知情同意書(shū)副本。如住院患兒在住院過(guò)程中進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)在住院病歷中記錄臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息，包括知情同意時(shí)間、參加知情同意過(guò)程的人員、研究項(xiàng)目名稱等內(nèi)容。

1.2 兒科知情同意書(shū)的特殊要求

對(duì)于不同年齡研究對(duì)象的知情同意書(shū)的要求，我國(guó)的相關(guān)法律法規(guī)并未作出規(guī)定?，F(xiàn)階段兒童臨床試驗(yàn)在實(shí)際操作中有幾種模式：①兒童和法定代理人使用同一版本知情同意書(shū)，研究者同時(shí)向兒童及其法定代理人發(fā)出參加研究的邀請(qǐng)并進(jìn)行告知，知情同意書(shū)設(shè)計(jì)雙簽署；②同時(shí)設(shè)計(jì)兒童和監(jiān)護(hù)人兩種版本的知情同意書(shū)，兒童及其法定代理人分別簽署；③根據(jù)不同年齡設(shè)計(jì)未成年人知情同意書(shū)、知情告知書(shū)和監(jiān)護(hù)人知情同意書(shū)，分別進(jìn)行知情同意和知情告知。

目前國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床研究操作性較強(qiáng)，且比較認(rèn)可的是采用上述第2種模式，即同時(shí)設(shè)計(jì)兒童和監(jiān)護(hù)人兩種版本的知情同意書(shū)，監(jiān)護(hù)人知情同意版、未成年人知情同意版（≥10周歲），兒童及其法定代理人分別簽署（注：10歲以下成年人在他們有能力表達(dá)同意時(shí)，獲得他們本人的贊同）。隨著社會(huì)對(duì)兒科倫理的不斷關(guān)注，未來(lái)將逐漸增加未成年人告知版（＜10周歲）。

由于不同年齡段兒童的理解能力存在較大差異，涉及兒童的臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)設(shè)計(jì)非常重要，應(yīng)在其所能理解的范圍內(nèi)盡可能全面地告知受試兒童試驗(yàn)相關(guān)信息。監(jiān)護(hù)人版信息告知應(yīng)全面、具體、詳細(xì)。未成年人版則應(yīng)根據(jù)兒童年齡、認(rèn)知及理解能力的不同，選擇可能影響受試者參與試驗(yàn)的幾個(gè)方面闡述。其中低齡兒童與大齡兒童的知情同意書(shū)需要用符合兒童年齡和理解水平的語(yǔ)言文字來(lái)描述，如低齡兒童用圖畫(huà)加簡(jiǎn)單文字等方式告知，大齡兒童可采取淺顯易懂的詞語(yǔ)告知，而針對(duì)父母的知情同意書(shū)應(yīng)詳細(xì)地介紹試驗(yàn)相關(guān)的各種信息。

由于各國(guó)兒童認(rèn)知以及知情同意的法規(guī)和指導(dǎo)原則存在差異，國(guó)外公司或國(guó)際多中心的臨床研究知情同意書(shū)大多采用前述的第3種模式進(jìn)行設(shè)計(jì)。有針對(duì)低齡兒童（6～11 歲）、針對(duì)大齡兒童（11～18 歲）、針對(duì)監(jiān)護(hù)人等不同年齡版本的知情同意書(shū)，還有將知情同意書(shū)分為（6～12歲）版、（12～18歲）版及＜6歲的致兒童告知書(shū)等形式。

隨著我國(guó)對(duì)人類遺傳資源管理的重視，目前還有針對(duì)遺傳基因研究額外設(shè)計(jì)的知情同意書(shū)[6]。

1.3 知情同意的決定

知情同意的決定必須在試驗(yàn)方案中提前寫(xiě)明，并需要得到倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，包括是否需獲得父母雙方的知情同意，或是否僅需獲得一方的知情同意，或是否允許法定監(jiān)護(hù)人的知情同意，以及是否允許在未獲得父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意時(shí)即可開(kāi)始緊急狀況下的試驗(yàn)。

為確保臨床研究的最佳實(shí)施，美國(guó)《兒童參與FDA 規(guī)定藥物臨床研究的額外保護(hù)措施》強(qiáng)調(diào)，研究者在尋求“同意”時(shí)應(yīng)更用心傾聽(tīng)，充分告知，積極應(yīng)對(duì)研究過(guò)程中出現(xiàn)的各種問(wèn)題。需要遵循的原則是兒童受試者作出“同意”是完全自由的，在尋求“同意”時(shí)需注意：①即使不需支付試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)，也不能使用經(jīng)濟(jì)因素誘導(dǎo)；②不對(duì)受試者的家庭施加壓力，避免誘導(dǎo)兒童成為受試者，或誘導(dǎo)家長(zhǎng)從而間接納入兒童；③給受試者或其監(jiān)護(hù)人盡可能多的時(shí)間考慮是否要參加試驗(yàn)；④鼓勵(lì)家庭成員與親戚、陪同人員或獨(dú)立的顧問(wèn)參與討論臨床試驗(yàn)。

在告知時(shí)需要說(shuō)明：①告知其可以拒絕參與和有權(quán)利在試驗(yàn)任何期間退出，并且不需要說(shuō)明原因；②告知退出臨床試驗(yàn)后，也不會(huì)受到任何歧視或不平等對(duì)待；③提倡家長(zhǎng)或其監(jiān)護(hù)人在試驗(yàn)過(guò)程中陪同受試者；④正確應(yīng)對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中家庭提出的問(wèn)題，出現(xiàn)的焦慮或痛苦。值得一提的是，應(yīng)當(dāng)尊重兒童拒絕參與或同意繼續(xù)試驗(yàn)的決定，如果在告知過(guò)程中，兒童對(duì)試驗(yàn)程序表示不滿，研究者應(yīng)當(dāng)認(rèn)為這是一個(gè)有效的拒絕[7]。

知情同意尋求的過(guò)程應(yīng)當(dāng)比簽署姓名更為重要，但知情同意書(shū)必須經(jīng)過(guò)簽署，除非臨床研究有特別規(guī)定，口頭表達(dá)同意一般無(wú)效。

1.4 父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意

未成年人參加臨床研究，必須獲得其父母或監(jiān)護(hù)人的同意。未成年人的父母是未成年人的監(jiān)護(hù)人。未成年人的父母已經(jīng)死亡或者沒(méi)有監(jiān)護(hù)能力，由下列人員中有監(jiān)護(hù)能力的人擔(dān)任監(jiān)護(hù)人：①祖父母、外祖父母；②兄、姐；③沒(méi)有①、②規(guī)定的監(jiān)護(hù)人，則由未成年人的父、母所在單位或者未成年人住所地的居民委員會(huì)、村民委員會(huì)或者民政部門(mén)擔(dān)任監(jiān)護(hù)人。

父母在外地打工的兒童參加最小風(fēng)險(xiǎn)、受試者明顯受益的臨床研究，可以經(jīng)父母書(shū)面授權(quán)，由祖父母或外祖父母簽署知情同意書(shū)。保存知情同意文件時(shí)需同時(shí)保存父母授權(quán)書(shū)、有效的身份證及關(guān)系證明，如戶口本等復(fù)印件。

是否需要父母一方還是雙方同意，應(yīng)根據(jù)兒童受試者預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)及可能的直接受益予以全面評(píng)估。對(duì)僅涉及最小風(fēng)險(xiǎn)的或試驗(yàn)超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)但兒童受試者有直接受益的試驗(yàn)，且該受益與可替代的醫(yī)療措施相當(dāng)，經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意，可以由父母中一方或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。如果父母一方去世，或身份無(wú)法確認(rèn)，或無(wú)民事行為能力，或經(jīng)過(guò)合理的努力仍無(wú)法聯(lián)系，或者只有父母一方對(duì)未成年人的照顧和監(jiān)管負(fù)有法律責(zé)任，可以只獲得父母一方的知情同意[8]。

對(duì)于大于最小風(fēng)險(xiǎn)，并且受試者沒(méi)有直接受益前景的研究，如試驗(yàn)有助于了解或改善兒童受試者的疾病或情況，且風(fēng)險(xiǎn)略有增加，試驗(yàn)的干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)與兒童受試者所接受或即將接受的醫(yī)療措施風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意，應(yīng)由父母雙方或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)[9,10]。

在知情同意過(guò)程中還可能出現(xiàn)受試兒童的父母意見(jiàn)不能達(dá)成一致的情況，此時(shí)，研究者應(yīng)進(jìn)一步解釋說(shuō)明，并給予其充分的時(shí)間進(jìn)行討論和溝通，以取得父母雙方同意。若最終仍不能達(dá)成一致意見(jiàn)，則建議研究者尊重反對(duì)方的意見(jiàn)，不納入該兒童進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

1.5 兒科受試者的知情同意

兒科受試者知情同意的年齡界限目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)民法通則規(guī)定不滿10周歲的未成年人是無(wú)民事行為能力人, 由其法定代理人代理民事活動(dòng)。10周歲及以上的未成年人是限制民事行為能力人，可以進(jìn)行與其年齡、智力相適應(yīng)的民事活動(dòng)，其他民事活動(dòng)由其法定代理人代理，或者征得其法定代理人的同意。16周歲以上的未成年人，以自己的勞動(dòng)收入為主要生活來(lái)源的，視為完全民事行為能力人。18周歲以上的公民是成年人，具有完全民事行為能力，可以獨(dú)立進(jìn)行民事活動(dòng)，是完全民事行為能力人。

2016年CFDA藥品審評(píng)中心發(fā)布的《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》提出：10周歲以上（含10周歲）的人群應(yīng)參與知情同意并簽署知情同意書(shū)[11]。如果倫理委員會(huì)審核確定某試驗(yàn)需要兒科受試者本人知情同意，那么受試者本人的意愿就十分重要，并且應(yīng)在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中持續(xù)關(guān)注。如果兒科受試者本人不同意參加試驗(yàn)或中途決定退出試驗(yàn)，那么即使父母/法定監(jiān)護(hù)人已經(jīng)同意參加或愿意繼續(xù)參加，也應(yīng)以受試者本人的決定為準(zhǔn)。當(dāng)受試者表達(dá)不愿繼續(xù)參加試驗(yàn)時(shí)，研究者應(yīng)仔細(xì)了解情況，確認(rèn)是其自愿作出的決定。

2016年7月《中華人民共和國(guó)民法總則（草案）》將無(wú)行為能力人定義為6歲以下，限制行為能力人是6到18歲（第20條）[12]。這一法案正式實(shí)施后，相應(yīng)的兒童知情同意的年齡也需要發(fā)生變更。

已有文獻(xiàn)報(bào)道，0～3歲兒童很難獲得其真實(shí)的意愿表達(dá)，3～4歲兒童也許能部分了解風(fēng)險(xiǎn)和受益，一般6周歲以下兒童受試者的知情同意需要得到父母或法定監(jiān)護(hù)人同意，≥ 6周歲的兒童都應(yīng)征求兒童本人的意見(jiàn)[7]。也有報(bào)道≥7歲、≥10歲兒童予以口頭告知獲取其贊成；≥10歲兒童且能作出書(shū)面同意的，應(yīng)給予告知書(shū)兒童版本并獲取其本人的書(shū)面同意[13]。

最為科學(xué)的是對(duì)兒童的理解力進(jìn)行綜合評(píng)估。一些沒(méi)有達(dá)到獲取知情同意贊同年齡的兒童可能可以理解知情同意的含意，可以表示贊成的意愿。因此應(yīng)根據(jù)兒童發(fā)育、智力，在允許范圍內(nèi)征求兒童參加或合作的意愿[13]?？梢栽趯?duì)兒童認(rèn)知能力進(jìn)行測(cè)驗(yàn)評(píng)估后再?zèng)Q定兒童知情同意，如韋氏智力量表、瑞文聯(lián)合測(cè)驗(yàn)、麥卡錫兒童智能量表等。這種認(rèn)知測(cè)驗(yàn)評(píng)估屬于心理測(cè)驗(yàn)范疇，進(jìn)行測(cè)驗(yàn)時(shí)必須遵循一定的原則。測(cè)試的實(shí)施者需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格訓(xùn)練并進(jìn)行資格認(rèn)定，能正確解釋測(cè)驗(yàn)的結(jié)果。這種方法在臨床操作性雖差，但最為客觀。

贊同是同意參加研究的肯定意見(jiàn)。沒(méi)有表示反對(duì)，但是也沒(méi)有給予肯定性同意，不應(yīng)該被解釋為贊同。相當(dāng)多的兒童發(fā)育尚不成熟，不能表示有理解力的同意或贊成，但可以對(duì)所提議的治療程序表達(dá)一種“故意的反對(duì)”，即不贊成或拒絕的表情。年紀(jì)較大兒童的故意反對(duì)與嬰兒的行為不同，嬰兒可能對(duì)幾乎所有剌激的反應(yīng)都是啼哭或者退縮；較大兒童更有能力表示同意，應(yīng)該優(yōu)先于幼兒或嬰兒被選為受試者，除非對(duì)入選年幼兒童的年齡有合理的科學(xué)依據(jù)?？陬^征求同意是對(duì)不滿足簽署知情同意資質(zhì)的兒科受試者的一種告知并知情方式，利于受試者對(duì)試驗(yàn)的依從性，但不可作為替代簽署知情同意書(shū)（已滿足簽署知情同意的資質(zhì)時(shí)）的方式。

知情同意是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，應(yīng)貫穿于研究的各個(gè)階段。對(duì)于持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的研究，研究者應(yīng)充分考慮兒童受試者的成長(zhǎng)發(fā)育因素，開(kāi)展對(duì)兒童受試者成熟度的中期評(píng)估，關(guān)注兒童法律主體的變化，并進(jìn)行知情同意。如果兒童受試者在研究期間成長(zhǎng)到能夠給予獨(dú)立的知情同意時(shí)，應(yīng)該征求其繼續(xù)參加研究的知情同意并尊重其決定，簽署相應(yīng)的監(jiān)護(hù)人或者是針對(duì)成年人的完整知情同意版[13]。需要注意的是，對(duì)于一些特殊疾病，如智力認(rèn)知發(fā)育障礙，能否參與或簽署知情同意取決于其能力而不僅是年齡。在決定兒科受試者本人是否參與或簽署知情同意時(shí)，應(yīng)提出充分的依據(jù)，并由倫理委員會(huì)審核確定目標(biāo)受試者是否具有知情同意的資質(zhì)。

1.6 可以不獲得兒童同意的情況

一般情況下，兒童任何反對(duì)參加研究的行為都應(yīng)得到尊重。但仍有以下兩種情況，兒童的父母可以不顧兒童的反對(duì)，接受醫(yī)師讓兒童參加臨床試驗(yàn)的決定。第一種情況是，患兒需要得到的治療在非研究狀態(tài)下不能獲取，并且在當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)環(huán)境下患兒不能得到更好的替代療法。雖然如此，倫理委員會(huì)仍然要確定，患兒將從臨床試驗(yàn)中獲益并特別批準(zhǔn)。第二種情況是，兒童的疾病是致命的，此時(shí)兒童可能會(huì)拒絕任何難以承受的干預(yù)措施。如果研究干預(yù)有希望維持或延長(zhǎng)兒童的生命，而且在當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)環(huán)境下沒(méi)有更令人滿意的替代療法，研究者在兒童監(jiān)護(hù)人同意的基礎(chǔ)上，爭(zhēng)取倫理委員會(huì)的特別批準(zhǔn)進(jìn)而使患兒進(jìn)入研究中[14]。

1.7 誰(shuí)來(lái)獲取知情同意

GCP規(guī)定，研究者應(yīng)向受試者說(shuō)明經(jīng)倫理委員會(huì)同意的有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并取得知情同意書(shū)。《赫爾辛基宣言》（2013）規(guī)定，在確保受試者理解相關(guān)信息后，醫(yī)師或其他合適的、有資質(zhì)的人應(yīng)該設(shè)法獲得受試者自由表達(dá)的知情同意，最好以書(shū)面形式。如果同意不能以書(shū)面形式表達(dá)，那么非書(shū)面的同意必須進(jìn)行正式記錄并有證明人在場(chǎng)。如果潛在受試者與醫(yī)師有依賴關(guān)系，或有被迫表示同意的可能，在設(shè)法獲得其參與研究項(xiàng)目的知情同意時(shí)，醫(yī)師必須特別謹(jǐn)慎。在這種情況下，知情同意需由一位合適的、有資質(zhì)的、且完全獨(dú)立于這種關(guān)系之外的人來(lái)獲取[15]。

由于兒科醫(yī)師缺乏[16]，兒科臨床研究又急需進(jìn)行，今后將會(huì)有較多的臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）加入到臨床研究隊(duì)伍中。CRC是否能夠參與臨床研究的知情同意過(guò)程目前尚無(wú)法律法規(guī)規(guī)定。在國(guó)外，CRC已經(jīng)參與到臨床研究的全過(guò)程，包括知情同意的獲取[17]。2015《臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）行業(yè)指南（試行）》指出，臨床試驗(yàn)過(guò)程中，經(jīng)主要研究者（principal investigator，PI）授權(quán)，CRC可承擔(dān)協(xié)助研究者進(jìn)行受試者招募的工作[18]。因此，隨著中國(guó)臨床研究專業(yè)化的發(fā)展，一個(gè)經(jīng)培訓(xùn)合格的CRC可以協(xié)助研究者進(jìn)行知情告知和知情簽署的過(guò)程[2]。同時(shí)CRC作為臨床研究的專業(yè)人員之一，可以有更多的時(shí)間和精力與兒童和監(jiān)護(hù)人進(jìn)行溝通。

1.8 知情同意的聯(lián)系電話

我國(guó)的法規(guī)和指導(dǎo)原則指出：當(dāng)受試者需進(jìn)一步了解有關(guān)試驗(yàn)信息和受試者權(quán)益，以及發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的傷害時(shí)，知情同意書(shū)上應(yīng)有相關(guān)聯(lián)系人與聯(lián)系方式，以及倫理委員會(huì)的聯(lián)系方式[3]。因此，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者應(yīng)提供給受試者24小時(shí)均能聯(lián)系的電話，告知受試者在緊急情況下的聯(lián)系方式，避免使用單位的總機(jī)等受試者無(wú)法直接聯(lián)系的電話。在研究過(guò)程中配備專用臨床研究手機(jī)是一種較好的選擇。

2 如何和家長(zhǎng)溝通知情同意書(shū)

獨(dú)生子女是我國(guó)現(xiàn)階段的普遍現(xiàn)象。盡快減輕兒童痛苦、治好兒童疾病是家長(zhǎng)最大的愿望。沒(méi)有任何家長(zhǎng)愿意讓兒童無(wú)故接受療效和安全性未確定的臨床試驗(yàn)，因而對(duì)兒童參加臨床試驗(yàn)持排斥態(tài)度。再者，隨著法制意識(shí)的增加，患者對(duì)醫(yī)生有著不自覺(jué)的提防，另外目前兒童的升學(xué)壓力大、學(xué)習(xí)緊張，兒童和家長(zhǎng)都不愿意配合繁瑣的醫(yī)學(xué)隨訪。這都給獲得知情同意增加了難度[14]。說(shuō)服家長(zhǎng)同意兒童參加臨床研究的主要工具是知情同意書(shū)和知情同意過(guò)程。承擔(dān)知情同意簽字任務(wù)的研究者應(yīng)熟悉研究方案，熟悉倫理原則，并非常清楚地知曉哪些情況下的健康狀況是兒童最為關(guān)心的，保證兒童、父母在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前就了解哪一部分可能會(huì)對(duì)兒童產(chǎn)生不可接受的負(fù)擔(dān)和不快。作好充分合理的知情告知，耐心細(xì)致地解釋參加研究的風(fēng)險(xiǎn)和獲益可以提高知情同意的依從性。

在研究過(guò)程中把兒童和父母作為研究的真正合作伙伴，強(qiáng)調(diào)兒童的參與性，臨床研究者不是在兒童身上進(jìn)行研究，而是與其一起進(jìn)行一項(xiàng)研究；兒童不是被動(dòng)的受試者，而是主動(dòng)的參與者。這種開(kāi)放、誠(chéng)實(shí)的合作關(guān)系有利于知情同意的開(kāi)展[9,19]。

3 涉及公共福利機(jī)構(gòu)的兒童和未成年人的研究

通常，兒科人群藥物臨床試驗(yàn)不應(yīng)入選需要特殊護(hù)理或者需要法院/社會(huì)福利機(jī)構(gòu)監(jiān)管的兒科人群（除外專門(mén)針對(duì)這些人群開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)），因?yàn)檫@些人群可能在倫理中缺失部分保護(hù)[1]。為保障兒童權(quán)益，能在較少弱勢(shì)、并可提供知情同意的人群中獲取的信息不應(yīng)該在更為弱勢(shì)的人群或不能提供個(gè)人知情同意的人群中獲取。在殘疾或被專門(mén)機(jī)構(gòu)收容的兒科人群中進(jìn)行的研究應(yīng)限于以下幾種情況：①主要或僅僅發(fā)生在這類人群中的疾病或狀態(tài)，或者在這些兒科患者中的疾病和狀態(tài)預(yù)計(jì)能改變醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的處置或藥效學(xué)作用時(shí)；②該研究屬于最低風(fēng)險(xiǎn)研究，或者是超過(guò)最低風(fēng)險(xiǎn)但受試者直接受益，且大部分的受試者不是來(lái)自于福利機(jī)構(gòu)[8,10,20]。

美國(guó)人類健康服務(wù)部要求，如果福利院的兒童被批準(zhǔn)參加臨床研究，倫理委員會(huì)應(yīng)為每一位兒童指定一位權(quán)益代言者。權(quán)益代言者應(yīng)除外兒童監(jiān)護(hù)人或者是代替父母之外額外地代表兒童者。權(quán)益代言者必須具有相應(yīng)的背景和經(jīng)驗(yàn)，愿意代表兒童在臨床研究期間作最有利于兒童的決定，一個(gè)權(quán)益代言者可以代表多個(gè)兒童。權(quán)益代言者除了身為權(quán)益代言者或者是倫理委員會(huì)的委員，與該臨床研究、研究者或是該兒童的監(jiān)護(hù)組織無(wú)任何關(guān)系[8,10]。

公共福利機(jī)構(gòu)的工作人員，即使是合法監(jiān)護(hù)人，一般不被認(rèn)為是代理知情同意的合適人選。當(dāng)兒童能作出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意[21]。

知情同意是臨床研究的前提，經(jīng)過(guò)科學(xué)考量、設(shè)計(jì)嚴(yán)密的知情同意書(shū)是科學(xué)臨床研究方案的反映，也是研究者與受試兒童以及監(jiān)護(hù)人溝通的橋梁。研究者應(yīng)站在受試兒童和家長(zhǎng)的角度來(lái)考量臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)和受益的平衡，把兒童和家長(zhǎng)當(dāng)做臨床研究的真正合作伙伴，構(gòu)建良好的研究關(guān)系，開(kāi)展符合倫理、科學(xué)的臨床研究，真正保障兒童的健康權(quán)益，促進(jìn)兒科醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

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10.3969/j.issn.1000-3606.2017.03.020

2017-02-08)

(本文編輯：蔡虹蔚)

國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 81573516，81273607）；國(guó)際科技重大專項(xiàng)（No.2013ZX09303003）

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