李登云

（鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，河南鄭州451199）

藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥理學(xué)基礎(chǔ)及其研究進展

李登云

（鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，河南鄭州451199）

藥物中的分子與生物體大分子之間發(fā)生互相作用的結(jié)果是藥物與血漿蛋白的結(jié)合，這種結(jié)合對藥物生物學(xué)的活性產(chǎn)生了作用，從而使藥物的作用強度、起效時間的長短均會受到不同的影響，進而影響機體對藥物的吸收、分布、排泄等過程。本文對藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥理學(xué)基礎(chǔ)和研究進展進行闡述，為臨床用藥提供理論依據(jù)。

藥物；血漿蛋白；藥理學(xué)；研究進展

對于藥物和血漿蛋白的結(jié)合，通常的認知是二者形成的復(fù)合體是不能夠?qū)崿F(xiàn)跨膜運轉(zhuǎn)的，進而使機體攝入的藥物在分布、代謝、排泄及與相應(yīng)的受體在結(jié)合后產(chǎn)生的藥理效果，會以一種游離的形式進行，而游離藥物在血液中發(fā)生的濃度變化是對機體內(nèi)藥物處置、藥效起到?jīng)Q定性影響的因素中的重要一種[1]。

本文對藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥理學(xué)基礎(chǔ)和研究進展進行闡述，對臨床的常規(guī)用藥需要考慮的因素進行總結(jié)，從而能夠明確藥物在何種情況下需要監(jiān)測游離的濃度。

1 藥物與血漿蛋白的結(jié)合

機體在使用藥物后，藥物進入機體內(nèi)循環(huán)，由于結(jié)構(gòu)上的差異性，就會與血細胞、血漿蛋白互相結(jié)合，形成結(jié)合型藥物，而沒有發(fā)生結(jié)合的藥物，被稱為游離藥物。

藥物在不同的作用下進行結(jié)合，這些作用分別是共價鍵結(jié)合、離子鍵吸引、氫鍵結(jié)合、電荷轉(zhuǎn)移、疏水性結(jié)合及范德華引力[2]，而上述的藥物結(jié)合方式是可逆的，如果結(jié)合后，藥物分子發(fā)生變大的情況，就不易透膜，能夠在血液中儲存，然后經(jīng)過血液運輸，通過游離藥物分布到機體的各個組織部位，進而起到治療的作用。在血液中，多數(shù)藥物能夠與血漿蛋白結(jié)合，能夠與血細胞結(jié)合，或者進入血細胞，當(dāng)進入血細胞后，分布在血液中，繼而形成了一種動態(tài)的平衡。但在上述的各種結(jié)合方式中，藥物與血漿蛋白的結(jié)合會對藥物的分布造成重要的影響，特別是藥物結(jié)合成的蛋白組分中，白蛋白（HSA）和α1酸性糖蛋白（AGP）是2種最為重要的。

1.1 結(jié)合方式

為保證藥物的安全性和臨床用藥的有效性，人們在研究中，將藥物與血漿蛋白的結(jié)合規(guī)律進行了重點研究[3]，研究發(fā)現(xiàn)，藥物與血漿蛋白的結(jié)合方式，對患者體內(nèi)的藥物濃度起到預(yù)測的作用，根據(jù)質(zhì)量守恒的作用原理，藥物和血漿蛋白的可逆結(jié)合要保證以下的平衡[4]：

式（1）中，k1是結(jié)合速率常數(shù)，解離速率常數(shù)是k-1，藥物-蛋白復(fù)合物結(jié)合常數(shù)是ka，解離常數(shù)是kd。該公式反應(yīng)的是藥物與蛋白在結(jié)合產(chǎn)生的親和力的大小。高蛋白與藥物結(jié)合的ka值范圍在105～107mmol/L，而低蛋白結(jié)合的ka值和中等結(jié)合強度ka的值范圍均在102～104mmol/L。Cu是體系中沒有結(jié)合的藥物濃度，Cb是體系中結(jié)合的藥物濃度，P是原始蛋白濃度，也就是游離結(jié)合部位的濃度。因此，若體系中的蛋白沒有與藥物分子發(fā)生結(jié)合，那么P可以認為是體系中發(fā)生結(jié)合的蛋白總濃度。

若每個蛋白分子都含有n個獨立、親和力相當(dāng)?shù)模╧a）結(jié)合位點，在配體與大分子表面之間Langmuir吸附等溫式如下：

式（2）中，n×P得出的值大小是藥物與蛋白發(fā)生結(jié)合后的容量指標，Cb/P表示的是1mol含有的與蛋白發(fā)生結(jié)合的藥物分子數(shù)。式（2）在重新排列后，結(jié)合率（fb）與游離藥物濃度的表達如下：

因此，雖然藥物與蛋白的結(jié)合率隨著藥物濃度的變化而發(fā)生改變，呈現(xiàn)出濃度依賴性和飽和結(jié)合的特點，但通常情況下能夠滿足Ka×Cu＜1，這說明當(dāng)藥物濃度達到一定范圍，結(jié)合率是作為常數(shù)，不因藥物濃度變化受到影響，藥物和血漿蛋白的結(jié)合方式是線性。根據(jù)式（3）得出的結(jié)果是在一定的條件下，藥物和血漿蛋白的結(jié)合受到藥物濃度、結(jié)合的蛋白濃度和血漿蛋白的結(jié)合量的影響，以親和力等3種因素的影響。因此，上述3種因素在機體內(nèi)的變化，對藥物在血漿中與蛋白結(jié)合發(fā)生變化的研究具有重要的意義。但實際上，藥物與血漿蛋白結(jié)合的情況具有復(fù)雜性，可能與蛋白上多類位點相結(jié)合，并且與多種結(jié)合蛋白之間發(fā)生作用。

1.2 結(jié)合位點

雖然藥物在與血漿蛋白發(fā)生的結(jié)合無特異性，但二者之間發(fā)生作用的位置是在相對穩(wěn)定的結(jié)合部位，而且能夠隨著空間構(gòu)象變化。因此，在多位點結(jié)合或多個藥物分子發(fā)生結(jié)合時，藥物與藥物之間會出現(xiàn)相互作用，如抑制、誘導(dǎo)、協(xié)同等。HSA是一條多肽鏈，分子量是66 248，由585個氨基酸殘基組成，含有35個半胱氨酸殘基（Cys），除Cys34外，其余的半胱氨酸殘基形成了17對二硫鍵，這是HSA的一級結(jié)構(gòu)，而HSA的二級結(jié)構(gòu)又Ι、Ⅱ、Ⅲ 3個α-螺旋結(jié)構(gòu)域，其中每個結(jié)構(gòu)域又分為A和B 2個亞結(jié)構(gòu)域[5]。試驗中，人們通過藥物分子與白蛋白結(jié)合的競爭抑制、白蛋白的斷裂等方式，發(fā)現(xiàn)了血漿白蛋白上存在特定的小分子結(jié)合區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合位點共歸為6類，現(xiàn)在認為結(jié)合位點在華法令結(jié)合位點和地西泮/吲哚結(jié)合位點，也就是位于亞結(jié)構(gòu)域的ⅡA、ⅢA上。研究結(jié)果顯示，使用高分辨率的電噴霧傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜解析人AGP多聚糖鏈，個體間的AGP存在較為明顯的遺傳多態(tài)性，在蛋白的氨基酸序列上，不同的基因表達產(chǎn)物存在差異，從而使AGP與藥物分子結(jié)合后的功能發(fā)生了改變，使藥物在機體內(nèi)的分布和處置受到影響。

2 藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥理學(xué)意義

2.1 藥物蛋白結(jié)合與藥物生物活性

藥理效應(yīng)的發(fā)揮出作用的部分是血漿與游離的藥物未結(jié)合，且血漿蛋白在與藥物發(fā)生結(jié)合后，不會發(fā)揮出藥性，而游離藥物的濃度會與其具有生物活性的大小存在相互聯(lián)系。當(dāng)與具有較強的蛋白結(jié)合能力藥物發(fā)生聯(lián)系時，觀察對象是血漿中游離藥物的濃度，而不是總藥濃度，但對于低蛋白結(jié)合的藥物，觀察對象是總藥濃度。

2.2 藥物與血漿白蛋白在體內(nèi)結(jié)合過程

一是藥物血漿蛋白結(jié)合對藥物的分布產(chǎn)生影響，與血漿蛋白高度結(jié)合的藥物在體內(nèi)的分布受到藥物與蛋白結(jié)合的影響，血漿蛋白受到血管壁的阻礙，不能輕易通過，從而使與蛋白發(fā)生結(jié)合的藥物也不能擴散到血管外，但游離型藥物能夠在體內(nèi)各部分之間自由轉(zhuǎn)運[6]。二是一些藥物在清除過程中，清除的速率與游離藥物的濃度有關(guān)，與總藥濃度無關(guān)。大部分的藥物能夠通過腎小球毛細管，但血漿蛋白不能通過腎小球毛細管，從而導(dǎo)致藥物與血漿蛋白在結(jié)合后也不能輕易通過腎小球，也不能輕易通過細胞膜、血腦屏障等組織。因此，不能經(jīng)腎排泄出體外，使藥物的作用緩和且持久。

3 藥物與血漿蛋白結(jié)合的臨床意義

大部分藥物在體內(nèi)起到的效果與濃度存在一定的關(guān)系，但臨床上血漿藥物濃度未與血漿中結(jié)合的數(shù)量和游離藥物的數(shù)量相加后進行區(qū)別。因此，使用藥物治療的過程，具有作用的濃度是血漿中的游離部分，臨床中用藥后，藥物的相互作用和治療均涉及藥物與血漿蛋白結(jié)合問題。

3.1 競爭機制

機體使用抗菌藥物后，與血漿蛋白發(fā)生結(jié)合后會使藥效減弱，但合并用藥，卻能出現(xiàn)置換血漿蛋白分子的情況，這就是藥物與血漿蛋白結(jié)合發(fā)生的競爭效應(yīng)，該效應(yīng)也是一種藥物對血漿蛋白或組織的結(jié)合能夠被另一種藥物在蛋白結(jié)合部位上取代或發(fā)生部分取代的情況，甚至被自己的代謝產(chǎn)物取代，從而增加了游離型，使更多的藥物達到作用部位，增加了藥理作用或毒副作用[7]。在這種情況下，很容易導(dǎo)致患者用藥出現(xiàn)危險，導(dǎo)致用藥意外。因此，在臨床用藥中要對合并用藥或引起藥物相互作用的情況給予足夠的重視。

3.2 疾病對二者結(jié)合的影響

一些疾病會改變藥物的分布和排泄，增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，由于血漿中白蛋白水平下降，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，內(nèi)源性競爭物質(zhì)的出現(xiàn)，從而使一些疾病治療中使用的藥物與血漿蛋白的結(jié)合率降低，如腎機能障礙的患者、肝臟疾病的患者等。

4 結(jié)語

針對藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥理學(xué)基礎(chǔ)和研究進展，本文對藥物的藥理學(xué)和臨床意義進行了闡述，提示臨床用藥中要考慮藥物與血漿蛋白的結(jié)合，從而保證患者用藥的安全性、有效性。

[1]關(guān)瑾,丁爽,劉芷含,等.藥物-血漿蛋白結(jié)合率測定方法的研究進展[J].中國新藥雜志,2014,16(10):1149-1153.

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Pharmacological Basis and Research Progress of Drug and Plasma Protein Binding

Li Deng-yun
(Zhengzhou University of Industrial Technology, Henan Zhengzhou 451199)

The result of the interaction between the molecule and the macromolecule is the combination of drugs and plasma proteins, this combination has a role in the activity of drug biology, so that the intensity of the drug, the onset time will be affected differently, and thus affect the body's absorption, distribution, excretion and other processes. In this paper, the pharmacological basis and research progress of the combination of drugs and plasma proteins were reviewed.

Drug; Plasma protein; Pharmacology; Research progress

R914.1

A

2096-0387（2017）01-0067-03

李登云（1990-），女，河南周口人，碩士，講師，研究方向：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)。