劉嘉琪， 周少明

(深圳市兒童醫(yī)院， 廣東 深圳 518038)

非酒精性脂肪性肝病腸道菌群的研究進(jìn)展

劉嘉琪， 周少明

(深圳市兒童醫(yī)院， 廣東 深圳 518038)

非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率不斷升高且起病年齡漸趨低齡化,其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。在眾多致病因素中，腸道菌群的改變與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病及進(jìn)展密切相關(guān)。歸納了腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生及發(fā)展中的作用機(jī)制，以及通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療非酒精性脂肪性肝病的方式?？梢?jiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，對(duì)延緩乃至阻止非酒精性脂肪性肝病的進(jìn)展可能有重要的作用，成為預(yù)防及治療該病的新方法。

非酒精性脂肪性肝??； 腸桿菌科； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種獲得性代謝應(yīng)激性肝病，是指除外酒精和其他明確損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相關(guān)肝硬化及肝癌。NAFLD在全球廣泛分布，近年來(lái)其患病率迅速上升并呈低齡化起病趨勢(shì)，如今已成為全球重要的衛(wèi)生問(wèn)題。但NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，近來(lái)高通量測(cè)序技術(shù)的提高使腸道菌群研究取得很大進(jìn)展，故目前NAFLD與腸道菌群之間的聯(lián)系成為研究熱點(diǎn)。

胃腸道含有人體最大的細(xì)菌庫(kù)，正常人腸道菌種達(dá)500～1500多種，總量達(dá)到10萬(wàn)億～100萬(wàn)億，其中革蘭陰性菌和厭氧菌占多數(shù)。近年來(lái)隨著高通量和宏基因組測(cè)序的應(yīng)用，完成了人類腸道細(xì)菌“基因普查”，表明腸道菌群在不同個(gè)體間存在明顯差異，糞便和定植于腸黏膜表面的細(xì)菌種類和數(shù)量并不完全一致。共生細(xì)菌以及暫時(shí)出現(xiàn)的細(xì)菌，二者共存于復(fù)雜的平衡狀態(tài)中[1-3]。

1 腸道菌群和NAFLD之間的聯(lián)系

1.1 腸-肝軸學(xué)說(shuō)[1，4]腸道與肝臟在結(jié)構(gòu)與功能上存在著天然的密切聯(lián)系。在病理狀態(tài)下，腸道細(xì)菌產(chǎn)生過(guò)多的有害代謝物質(zhì)進(jìn)入肝臟，引起肝臟炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累，最終導(dǎo)致肝脂肪變性和纖維化。肝臟疾病患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差等消化系統(tǒng)癥狀導(dǎo)致腸道菌群營(yíng)養(yǎng)底物不足，膽汁分泌不足，腸道內(nèi)膽鹽缺乏，門(mén)靜脈回流受阻，引起胃腸道淤血及肝臟固有免疫系統(tǒng)釋放一系列炎性因子，造成腸道黏膜損傷和腸道功能失調(diào)，加重腸道菌群失衡，形成惡性循環(huán)。

1.2 “二次打擊”學(xué)說(shuō)[5-7]“初次打擊”是胰島素抵抗和大量游離脂肪酸進(jìn)入肝臟引起肝脂肪堆積；“二次打擊”包括腸源性的脂多糖、乙醇、炎性誘導(dǎo)物質(zhì)等大量有害物質(zhì)引起的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、促炎細(xì)胞因子的分泌，長(zhǎng)期存在的“二次打擊”引起肝細(xì)胞的損傷、壞死，使簡(jiǎn)單的肝脂肪變性發(fā)展成NAFLD。

2 NAFLD患者出現(xiàn)腸道菌群紊亂的表現(xiàn)

2.1 細(xì)菌移位的增加[8-9]正常人也存在細(xì)菌移位，但正常免疫系統(tǒng)在細(xì)菌遷移過(guò)程中能夠及時(shí)清除。病理狀態(tài)下，機(jī)體的免疫缺陷和免疫抑制，腸道通透性增加，腸運(yùn)動(dòng)減弱，細(xì)菌從腸道向腸道以外的部位遷移增加，導(dǎo)致腸源性感染，加重肝臟功能紊亂。

2.2 菌群構(gòu)成的改變 楊林輝等[10]研究顯示單純性脂肪肝腸道菌群并沒(méi)有明顯失衡，而發(fā)展到NASH時(shí)出現(xiàn)了明顯的腸道菌群失衡，以腸球菌、腸桿菌為代表的有害菌顯著增加，以雙歧桿菌、乳桿菌為代表的有益菌顯著降低。這證實(shí)了NASH存在菌群構(gòu)成改變及革蘭陰性桿菌過(guò)度繁殖的情況， 導(dǎo)致腸道的定植抗力下降及腸道屏障功能受損，促進(jìn)內(nèi)毒素血癥形成，直接損害肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟脂肪變性及纖維化。

2.3 小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)[5,11]動(dòng)物和人體試驗(yàn)均顯示NAFLD發(fā)生時(shí)，可觀察到小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)導(dǎo)致大量細(xì)菌產(chǎn)物的產(chǎn)生，通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)運(yùn)送至肝臟，對(duì)肝細(xì)胞造成損害；此外，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)還可以改變腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)功能并引起腸道通透性的改變。

3 腸道菌群失衡可能導(dǎo)致NAFLD發(fā)病的機(jī)制

3.1 細(xì)菌代謝產(chǎn)物激活Toll樣受體(TLR)信號(hào)通路引發(fā)炎癥反應(yīng)及肝纖維化[[1,12-13]正常肝臟的TLR信號(hào)通路是被抑制的，當(dāng)病原微生物及其產(chǎn)物到達(dá)肝臟時(shí)被激活，但持續(xù)的TLR信號(hào)通路激活卻會(huì)導(dǎo)致肝臟的損害。(1)TLR4：革蘭陰性桿菌的外毒素脂多糖可通過(guò)門(mén)靜脈和體循環(huán)激活肝臟TLR4，經(jīng)脂多糖結(jié)合蛋白復(fù)合物受體和髓樣分化蛋白2輔助，構(gòu)成TLR4-MD2-LPS復(fù)合體，通過(guò)骨髓分化因子88依賴和非依賴兩信號(hào)軸，進(jìn)一步激活I(lǐng)L-β、IL-6、IL-8、IL-12、TNFα、TGFβ等炎癥因子和IFNβ的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗和肝臟炎癥，誘發(fā)NAFLD，同時(shí)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化，導(dǎo)致肝纖維化。Markel等[14]研究發(fā)現(xiàn)脂多糖可通過(guò)抑制新生腸上皮細(xì)胞的遷移和減弱細(xì)胞因子的修復(fù)作用使腸屏障功能破壞。(2)TLR2：革蘭陽(yáng)性細(xì)菌壁成分如肽多糖、脂磷等可激活TLR2，通過(guò)TNFα、IL-1β等炎性因子誘發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致NAFLD的起病。(3)TLR5：為腸黏膜細(xì)胞防御感染的固有免疫成分，被鞭毛蛋白激活，引發(fā)胰島素抵抗，誘發(fā)NAFLD的起病。(4)TLR9：識(shí)別未甲基化的-CpG基序的DNA，而細(xì)菌DNA含有豐富的未甲基化的-CpG基序，故TLR9可被細(xì)菌DNA激活，介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，促進(jìn)肝臟炎癥和纖維化。

3.2 腸黏膜屏障的破壞[1,15-16]腸黏膜屏障的破壞可以導(dǎo)致細(xì)菌移位的增加及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。(1)生物屏障：生物屏障由寄居在腸腔內(nèi)或定植于腸黏膜表面的腸道常駐菌群形成，有益菌及致病菌相互制約，相互依存。腸道菌群失衡時(shí)，有害菌大量繁殖，導(dǎo)致有益菌的定植抗力減弱及數(shù)量的減少。(2)機(jī)械屏障：機(jī)械屏障由腸道黏液層、腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接等構(gòu)成，這種緊密連接能有效阻止細(xì)菌及內(nèi)毒素等物質(zhì)透過(guò)腸黏膜進(jìn)入血液。腸道菌群失衡時(shí)，腸道來(lái)源毒物增加，腸上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白減少，且有害菌通過(guò)產(chǎn)生一些抑制腸道上皮細(xì)胞蛋白質(zhì)合成功能的物質(zhì)，比如蛋白酶和內(nèi)毒素，使腸壁絨毛受損，從而損傷腸黏膜機(jī)械屏障。(3)化學(xué)屏障：化學(xué)屏障由膽汁、胃酸、消化酶等組成。腸微生態(tài)失調(diào)通過(guò)腸-肝軸引起膽汁失衡，破壞主要由膽汁酸構(gòu)成的腸黏膜化學(xué)屏障，抑制肝細(xì)胞低密度和極低密度脂蛋白的合成以及甘油三酯排泄的能力，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟沉積。(4)免疫屏障：由腸道相關(guān)淋巴組織和腸道內(nèi)漿細(xì)胞分泌型免疫球蛋白(secretory immunoglobulin A, sIgA)構(gòu)成。淋巴細(xì)胞分布于腸道的集合淋巴小結(jié)內(nèi)，是免疫應(yīng)答誘導(dǎo)和活化的主要部位；彌散免疫細(xì)胞分泌sIgA作為效應(yīng)器。當(dāng)出現(xiàn)細(xì)菌移位和小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)時(shí)，腸液中sIgA減少，腸道脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，易于被吸收，破壞腸黏膜免疫屏障。

3.3 增加從食物中的能量攝取[7]腸道是吸收食物營(yíng)養(yǎng)的器官，而營(yíng)養(yǎng)的吸收需通過(guò)腸道菌群的輔助，而腸道菌群的增加會(huì)使對(duì)食物營(yíng)養(yǎng)的吸收增加，導(dǎo)致肝臟儲(chǔ)存能量的增加，增加脂肪合成。

3.4 乙醇代謝產(chǎn)物的增加[3,11,17]腸道細(xì)菌可分解乙醇產(chǎn)生乙醛，增加緊密連接和黏附連接蛋白酪氨酸磷酸化，從而損傷腸黏膜，增加腸壁通透性，且乙醛及其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致活性氧的形成，增加氧化應(yīng)激造成肝損傷。乙醇產(chǎn)生的一氧化氮通過(guò)與微管蛋白作用亦可使腸壁通透性增加；而乙醇代謝產(chǎn)物乙酸鹽是脂肪酸合成的底物之一，乙酸鹽增多可導(dǎo)致脂肪酸的合成增多。

3.5 短鏈脂肪酸的增加[7,18]結(jié)腸細(xì)菌將不易消化的碳水化合物轉(zhuǎn)換成短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸作為可吸收的能量來(lái)源[19]，通過(guò)每日為人體提供熱量消耗及刺激脂肪的從頭合成而促進(jìn)肥胖及脂肪肝的發(fā)生，并可能通過(guò)促進(jìn)胰高血糖素樣肽2的表達(dá)來(lái)促進(jìn)養(yǎng)分的吸收。然而，短鏈脂肪酸也可降低腸道pH值，促進(jìn)一些嗜酸性共生菌的生長(zhǎng)，并可以抑制某些病原菌的生長(zhǎng)；還可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，主動(dòng)減輕腸道炎癥；并可以通過(guò)刺激腸上皮細(xì)胞的增殖，改善腸道屏障功能。故短鏈脂肪酸對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有可能非常復(fù)雜。

3.6 膽堿分解的增多[17]喂養(yǎng)小鼠缺乏膽堿飲食4周，小鼠出現(xiàn)NASH樣綜合征:體質(zhì)量明顯減輕、肝酶水平升高及肝臟甘油三酯和脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高，表明膽堿缺乏可引起肝脂肪變性的增加。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的酶可催化膽堿轉(zhuǎn)換成二甲胺及三甲胺，然后通過(guò)肝臟首次代謝部分三甲胺避免其進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。革蘭陰性桿菌的過(guò)度生長(zhǎng)可使食物來(lái)源的膽堿被大部分分解，誘導(dǎo)膽堿的缺乏，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。

4 通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防及治療NAFLD

目前臨床通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療NAFLD的方法主要有益生菌、益生元及選擇性的腸道洗脫，糞菌移植為近年來(lái)較熱門(mén)的治療方法，但應(yīng)用仍較少，其他治療方法有待進(jìn)一步確認(rèn)其效果。

4.1 益生菌[5,20]益生菌指當(dāng)給與足夠數(shù)量時(shí)，對(duì)宿主健康產(chǎn)生有益作用的活的微生物，主要有雙歧桿菌及乳酸桿菌兩大類。益生菌可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)素、競(jìng)爭(zhēng)性抑制對(duì)上皮細(xì)胞的黏附、降低腸道pH、將糖轉(zhuǎn)化為有抑制性特性的發(fā)酵副產(chǎn)物、分泌抗菌化合物、刺激宿主產(chǎn)生抗菌化合物等方式來(lái)抑制病原菌的繁殖和入侵，降低腸道內(nèi)毒素水平，提高腸道黏膜屏障功能，減輕全身炎癥反應(yīng)，并可影響膽固醇、維生素、氨基酸物質(zhì)代謝，改善胰島素抵抗，使肝酶下降，在預(yù)防和改善NAFLD中起到保護(hù)性作用。

4.2 益生元[13]益生元指膳食中無(wú)法消化的碳水化合物，例如乳果糖、果聚糖等制劑；益生元能選擇性地促進(jìn)腸道有益菌的生長(zhǎng)以提高其定植抗力，并以此抑制潛在致病菌生長(zhǎng)及其有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生；乳果糖還可以增加腸腔內(nèi)細(xì)菌量和保留水分的能力，從而增加糞便重量和排便頻率、能夠軟化大便并且能夠通過(guò)其酸性代謝產(chǎn)物促進(jìn)腸蠕動(dòng)，縮短食物通過(guò)腸道的時(shí)間，加快腸道細(xì)菌及其毒素的排出。

4.3 合生元[18]合生元為選擇性地將益生菌和益生元組合使用?？紤]到腸道細(xì)菌的多樣性及復(fù)雜性，合生元旨在起到協(xié)同作用，確保益生菌的生存能力并能促進(jìn)它們的定植和生長(zhǎng)，目前多采用雙歧桿菌、乳酸桿菌和發(fā)酵型纖維聯(lián)用。

4.4 后生元(活性酵素)[18]后生元是有益菌的產(chǎn)物，但是不含活細(xì)菌。后生元可作為一種調(diào)節(jié)腸道菌群組成的有益方式，并可調(diào)節(jié)免疫活性，在調(diào)理腸道菌群及減少炎癥反應(yīng)中有一定作用。

4.5 選擇性的腸道洗脫[21]口服腸道不吸收的窄譜抗生素去除腸道革蘭陰性桿菌及真菌，盡可能保護(hù)腸道專性厭氧菌，減少腸道革蘭陰性桿菌過(guò)度繁殖，降低腸道內(nèi)毒素池水平，從而減少細(xì)菌移位，降低感染及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率。

4.6 糞菌移植[1,16]將正常人糞便中的功能菌群移植到菌群分布異常患者的胃腸道內(nèi)，重建健康的菌群分布和結(jié)構(gòu)，改善患者血脂水平、胰島素抵抗及NAFLD。

4.7 小檗堿[11]機(jī)制尚不完全清楚，有以下可能：(1)有研究[22]表明小檗堿可有效抑制葡萄球菌、鏈球菌、沙門(mén)氏菌、克雷伯菌等多種細(xì)菌，提示小檗堿可減少有害菌生長(zhǎng)；(2)通過(guò)調(diào)節(jié)緊密連接蛋白作用降低腸道通透性，提高腸道屏障功能，減少細(xì)菌移位及毒素入血。

4.8 利膽劑[1]熊去氧膽酸、膽寧片等利膽劑可促進(jìn)膽汁的排泄，膽汁可抑制腸道內(nèi)多種細(xì)菌的生長(zhǎng)。

4.9 全胃腸道促動(dòng)力藥物[16，21]肝病患者常出現(xiàn)胃腸動(dòng)力的障礙，促動(dòng)力藥物可加強(qiáng)并協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)，防止腸內(nèi)食物滯留，從而阻止腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，并可避免因腸動(dòng)力不足而引起小腸細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)。

4.10 抗氧化劑 Chiva等[23]發(fā)現(xiàn)抗氧化劑(維生素C+谷氨酸)可使四氯化碳誘導(dǎo)肝硬化大鼠的腸桿菌、腸球菌移位降低，回腸部位的降低尤為明顯，并可降低血清內(nèi)毒素水平，提示抗氧化劑可清除氧自由基，減輕或防止氧自由基對(duì)腸道黏膜的損傷作用，減少細(xì)菌移位。

4.11 抗組蛋白抗體 近期有研究[24]證明，循環(huán)組蛋白作為一種內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式分子，參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，在機(jī)體釋放大量組蛋白或者清除組蛋白的能力明顯下降時(shí)，其產(chǎn)生的毒性作用將損傷腸道細(xì)胞，破壞其機(jī)械、免疫屏障功能。目前對(duì)于組蛋白的毒性作用的治療仍在研究中，考慮使用特異性抗組蛋白抗體拮抗其毒性作用，減少對(duì)腸道細(xì)胞的損傷，起到保護(hù)腸黏膜的功能，減少細(xì)菌移位及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。

5 小結(jié)

NAFLD是一個(gè)很復(fù)雜的代謝相關(guān)疾病，腸道菌群失衡導(dǎo)致NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但肯定的是，腸道菌群的失衡與NAFLD的起病及發(fā)展是密切相關(guān)的。NAFLD目前并沒(méi)有很好的治療方法，而隨著對(duì)腸道菌群與NAFLD的深入研究，將會(huì)為NAFLD的預(yù)防及治療提供新的思路，降低NAFLD的發(fā)病率及致殘率。

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Researchadvancesinintestinalflorainnonalcoholicfattyliverdisease

LIUJiaqi,ZHOUShaoming.

(ShenzhenChildren'sHospital,Shenzhen，Guangdong518038,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common chronic liver disease in our country, and its incidence rate is gradually increasing and the age of onset is becoming younger. The pathogenesis of NAFLD remains unclear. Among a variety of pathogenic factors, the change in intestinal flora is closely associated with the development and progression of NAFLD. This article summarizes the mechanism of action of intestinal flora in the development and progression of NAFLD and the treatment of NAFLD by regulating intestinal flora. It is pointed out that regulation of intestinal flora and restoration of intestinal microecological balance may play an important role in delaying or inhibiting the progression of NAFLD and may become a new method for the prevention and treatment of this disease.

nonalcoholic fatty liver disease; enterobacteriaceae; review

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2453-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.045

2017-09-07；修回日期：2017-09-13。 基金項(xiàng)目：圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)2016年基礎(chǔ)研究項(xiàng)目 (JCYJ20160429174706491) 作者簡(jiǎn)介：劉嘉琪(1992-)，女，主要從事兒童非酒精性脂肪性肝病的研究。 通信作者：周少明，電子信箱：zhousm15d@aliyun.com。

引證本文：LIU JQ, ZHOU SM. Research advances in intestinal flora in nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2453-2456. (in Chinese)

劉嘉琪， 周少明. 非酒精性脂肪性肝病腸道菌群的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2453-2456.

(本文編輯：林 姣)