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HBx激活的MSL2蛋白通過泛素化降解APOBEC3B增強(qiáng)HBV cccDNA的穩(wěn)定性促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展

【據(jù)《Hepatology》2017年11月報(bào)道】題:HBx激活的MSL2蛋白通過泛素化降解APOBEC3B增強(qiáng)HBV cccDNA的穩(wěn)定性促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展(作者Gao YE等)

HBV感染是慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌發(fā)生的主要誘因。HBV cccDNA作為病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的模板在肝細(xì)胞核內(nèi)以穩(wěn)定的“cccDNA池”存在，其難以清除是目前抗乙型肝炎藥物治療無效的一個(gè)重要原因。本研究提出了一個(gè)新的假說：HBV X蛋白(HBx)激活的 MSL2 通過調(diào)控 HBV cccDNA 穩(wěn)定性促進(jìn) HBV 生活周期以及肝癌的發(fā)生發(fā)展。免疫組織化學(xué)分析表明，MSL2 蛋白表達(dá)水平與 HBV 感染呈正相關(guān)，該結(jié)論在 HBV 轉(zhuǎn)基因小鼠及其臨床 HBV 相關(guān)肝癌組織中得到驗(yàn)證。此外，基因芯片表達(dá)譜分析結(jié)果顯示，MSL2 的表達(dá)與病毒感染相關(guān)信號通路有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MSL2 作為E3泛素化連接酶調(diào)節(jié) APOBEC3B 泛素化水平，促進(jìn)其在肝癌細(xì)胞中的降解進(jìn)而增強(qiáng) HBV cccDNA 的穩(wěn)定性。在 HBx 轉(zhuǎn)基因小鼠肝組織以及 HBx 穩(wěn)定表達(dá)的肝癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，HBx 可促進(jìn) MSL2 的表達(dá)。雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)結(jié)果顯示，受 HBx 調(diào)節(jié)的 MSL2 核心啟動子區(qū)位于 nt (-1317/-1167), 生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)包含 FoxA1 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合元件。染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)， HBx 蛋白可促進(jìn) FoxA1 與 MSL2 啟動子區(qū)的結(jié)合進(jìn)而上調(diào) MSL2 的基因轉(zhuǎn)錄。HBx 通過激活 YAP / FoxA1 信號通路進(jìn)而調(diào)節(jié) MSL2 的基因表達(dá)。在功能上，干擾 MSL2 能夠有效地抑制肝癌細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖?？傊琀Bx 蛋白上調(diào) MSL2 的表達(dá)，形成 HBx/MSL2/HBV cccDNA/HBV 的正反饋環(huán)路，進(jìn)而增強(qiáng) HBV cccDNA 在肝癌細(xì)胞中的穩(wěn)定性，促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展。該研究揭示了在病毒與宿主細(xì)胞相互作用過程中，MSL2 作為宿主效應(yīng)因子可選擇性地激活宿主細(xì)胞內(nèi)染色體外 DNA 的新機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)以及肝癌的治療提供了新的理論依據(jù)。

(南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 張曉東 報(bào)道)