王桑桑(綜述),榮 翱(審校)

同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院眼科,上海 200065

光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是一種新型、無創(chuàng)的眼底血管成像技術(shù)。掃描速度快、分辨率高,可得到視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管分層分析的三維圖像,可準(zhǔn)確定位組織血管的位置及深度,并量化血管密度及病灶面積,成為當(dāng)代眼科檢查的重要工具[1-3]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常見的微血管并發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致失明和視力障礙的重要原因之一[4-5]。DR早期以微血管病變?yōu)橹?增殖期以新生血管及缺血為主,毛細血管丟失及新生血管形成導(dǎo)致黃斑水腫和增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR),而二者是DR視力下降的主要原因[6]。眼底缺血、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)增加,氧自由基產(chǎn)生、內(nèi)皮細胞和周細胞功能障礙及炎癥因子均可導(dǎo)致血視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier,BRB)破壞,這是DR眼底改變的標(biāo)志[7]。臨床上我們常運用抗VEGF藥物治療DR黃斑水腫及PDR。OCTA可無創(chuàng)地觀察視網(wǎng)膜微血管對抗VEGF藥物的療效[7]。如今OCTA就作為這樣一種有效的工具被廣泛運用,有助于我們對DR診療進一步的了解。

1 OCTA應(yīng)用原理

OCTA是近年來在OCT基礎(chǔ)上發(fā)展起來的無創(chuàng)血管成像技術(shù),不同OCTA的基本原理大致相同,即對同一位置進行多次掃描,物體移動產(chǎn)生OCT的信號變化,在眼組織中移動的物體為血管內(nèi)紅細胞。通過測量連續(xù)橫斷面掃描中OCT信號的變化,探測血管腔中血細胞的運動,再將所有掃描圖像信息合并,從而得到完整的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜三維血管圖像。

2 OCTA與FFA、ICGA比較

熒光素血管造影(fundus fluorescein angio-graphy,FFA)和吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)是臨床檢查眼底血管病變的主要方法。FFA是視網(wǎng)膜血管成像的金標(biāo)準(zhǔn),可通過熒光素循環(huán)顯示微血管形態(tài)功能改變。ICGA因其長波長可以穿透視網(wǎng)膜色素上皮,能更好地顯示脈絡(luò)膜血管形態(tài)功能變化。但FFA和ICGA檢查提供的是2D血管造影圖像,圖像重疊導(dǎo)致其不能劃分視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)的層次,以至于不能辨別病變發(fā)生的深度;另外造影劑的積存和滲漏都會影響病變范圍的判斷;再者觀察造影劑注射后眼底血管造影的動態(tài)變化是一個耗時的過程[8-9]。作為有創(chuàng)檢查,靜脈注射造影劑可引起5%患者發(fā)生惡心嘔吐、過敏等不良反應(yīng)。

OCTA這種新型無創(chuàng)的眼科檢查工具,成像快、僅需血管內(nèi)血流信號就能觀察到視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜所有層面血管包括毛細血管[1]。其生成的三維圖像數(shù)據(jù)采集的特點是可在任意方位顯示一系列二維橫斷面圖像,包括和視網(wǎng)膜表面的X-Y面平行的en-face圖像,X-Z平面和Y-Z平面的掃描圖像[10]。OCTA無需使用造影劑,不存在造影劑不良反應(yīng),同時能清晰定位病變位置及深度,量化病變范圍,毛細血管細節(jié)的顯示更為清晰[1]。

雖然OCTA較FFA、ICGA在一些眼科疾病的運用上更有價值及優(yōu)勢,但不能完全替代FFA、ICGA,他們是相互輔助的關(guān)系。

3 OCTA在正常眼底的表現(xiàn)

OCTA中眼底正常分層分為內(nèi)層視網(wǎng)膜、外層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜毛細血管。內(nèi)層視網(wǎng)膜還可分為淺層毛細血管叢(內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層外界)及深層毛細血管叢(內(nèi)叢狀層外界至外叢狀層外界)。正常人視網(wǎng)膜循環(huán)分層分為內(nèi)界膜至外叢狀層之間,脈絡(luò)膜循環(huán)位于Bruch膜之下,玻璃體(內(nèi)界膜之上)及外層視網(wǎng)膜(外叢狀層與Bruch膜之間)為無血管區(qū)。視網(wǎng)膜血管網(wǎng)被分為位于神經(jīng)節(jié)細胞層稱為內(nèi)層血管叢,以及位于內(nèi)核層稱為外層血管叢[11]。Savastano等[12]運用OCTA對健康眼進行觀察,發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管網(wǎng)中存在兩套獨立血管網(wǎng)絡(luò),淺層位于神經(jīng)節(jié)細胞層和神經(jīng)纖維層,深層位于外叢狀層,深層和淺層血管網(wǎng)之間有垂直血管相互溝通。通過OCTA的en-face掃描后可單獨分析觀察視網(wǎng)膜循環(huán)及脈絡(luò)膜循環(huán),并且通過不同顏色標(biāo)記不同血管床,而玻璃體及外層視網(wǎng)膜在en-face圖像中為黑色區(qū)域[13]。

4 OCTA在DR診療中的應(yīng)用

4.1 黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone,FAZ)

黃斑中心凹及中心凹旁區(qū)缺乏毛細血管,稱為FAZ,其血供來源于脈絡(luò)膜毛細血管層,病理特點為無視網(wǎng)膜毛細血管分布。OCTA中FAZ圖像層次清晰,可被量化面積,同時通過FAZ外的表層毛細血管網(wǎng)、深層毛細血管網(wǎng)及脈絡(luò)膜血管網(wǎng),助于了解黃斑部毛細血管分布變化。OCTA顯示DR患者FAZ的最大直徑、平均直徑及周長較健康者顯著增大[14]。Takase等[15]通過OCTA評估發(fā)現(xiàn)表層、深層毛細血管網(wǎng)FAZ面積在健康眼較DM眼顯著減小。Freiberg等[16]也得出了相同的結(jié)果。Mastropasqua等[17]運用OCTA分析結(jié)果FAZ面積在DM眼(伴或不伴DR)較健康眼顯著增加,在中度或重度非增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)和PDR增加更明顯。而中心凹旁表層血管密度在健康眼和DM眼(不伴DR)無明顯改變,在中度或重度NPDR和PDR患者中顯著降低;深層血管密度在DM眼(伴或不伴DR)較健康眼降低,且隨DR嚴重程度增加而明顯減少。向湘等[18]發(fā)現(xiàn)DM眼黃斑血流密度在表層、深層視網(wǎng)膜均較正常對照組降低,可能與高血糖和低氧引起視網(wǎng)膜神經(jīng)組織喪失和功能受損有關(guān)。

這些研究表明在檢眼鏡明確發(fā)現(xiàn)眼底微動脈瘤等早期DR之前,OCTA已經(jīng)可以觀察到黃斑區(qū)微血管改變,此可作為DR早期篩查和干預(yù)的重要手段之一。

Gill等[7]運用OCTA測量抗VEGF藥物治療組與非治療組DR黃斑水腫眼FAZ面積,結(jié)果治療組FAZ面積較非治療組大,但樣本量過小不具有代表性。Ghasemi等[19]運用OCTA分析DR黃斑水腫眼抗VEGF藥物治療前后FAZ面積和黃斑區(qū)血管密度變化,發(fā)現(xiàn)單次玻璃體腔注射抗VEGF藥物前后視網(wǎng)膜表層和深層毛細血管密度及FAZ面積在短期內(nèi)持平。Lee等[20]運用OCTA分析對抗VEGF藥物治療敏感及不敏感的DR黃斑水腫眼毛細血管密度及FAZ面積改變,發(fā)現(xiàn)治療敏感組血管密度及FAZ面積較治療不敏感組小,且抗VEGF治療不敏感與深層毛細血管叢低血流密度有關(guān),以此可以避免無效的抗VEGF藥物重復(fù)注射。

4.2 視網(wǎng)膜微血管瘤(microaneurysms,MAs)

DM早期周細胞丟失和內(nèi)皮細胞增殖是導(dǎo)致MAs重要原因,而MAs可作為DR嚴重程度分級的指標(biāo)[21]。病理組織學(xué)證明微血管瘤是局部毛細血管擴張,形態(tài)可為囊狀、梭形以及局部膨脹形,OCTA中MAs形態(tài)常表現(xiàn)為囊狀和梭形,其數(shù)量在深層血管叢多于表層血管叢,且主要位于毛細血管無灌注區(qū)[22-23]。另外有學(xué)者認為MAs可能起源于深層血管叢[3]。

Matsunaga等[24]運用OCTA和FFA檢查DR患者,發(fā)現(xiàn)MAs或僅出現(xiàn)在FFA,或僅出現(xiàn)在OCTA,或兩者中都存在。而FFA中顯示的MAs只有23%被發(fā)現(xiàn)在OCTA上,FFA上表現(xiàn)為統(tǒng)一圓點狀的MAs,在OCTA上形態(tài)各異,如實心圓形或者梭形等。Couturier等[3]應(yīng)用OCTA和FFA觀察DR患者,發(fā)現(xiàn)FFA中發(fā)現(xiàn)的MAs僅有62%在OCTA上出現(xiàn),但這些MAs在OCTA中成像更清晰。兩者都顯示FFA可能在MAs檢出率上較高一點,但因OCTA不存在造影劑積存或滲漏,對于能檢查到的MAs的形態(tài)界線顯得更加清晰[25]。

微血管瘤是DR早期的微血管改變。Leicht等[26]研究報道抗VEGF藥物如雷珠單抗治療可以使NPDR的微血管瘤逆轉(zhuǎn)。Lee等[20]也發(fā)現(xiàn)DR患者抗VEGF治療后OCTA圖像上微動脈瘤數(shù)量較前減少。近期有報道發(fā)現(xiàn)MAs形成率高可能是有臨床意義的黃斑水腫發(fā)生發(fā)展的預(yù)兆[27]。這證明臨床上對DM眼底早期診斷和干預(yù)治療的重要性。

4.3 視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)(retinal capillary nonperfusion)

視網(wǎng)膜無灌注區(qū)是DR早期的一個特征,是視網(wǎng)膜一定程度上缺血缺氧所形成,隨著DR病情加重而面積逐漸增大。OCTA圖像表現(xiàn)為片狀弱信號、毛細血管稀少或消失,且邊界清晰[24]。此外,OCTA能清楚顯示視網(wǎng)膜毛細血管受損程度以及受損區(qū)域在不同層面形態(tài)大小[23]。Ishibazawa等[23]研究發(fā)現(xiàn)FFA中視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)在OCTA中表現(xiàn)為無或稀疏的毛細血管,同時他們應(yīng)用OCTA測量DR眼無灌注區(qū)面積,發(fā)現(xiàn)表層無灌注區(qū)面積要顯著大于深層,但OCTA 不能區(qū)分毛細血管無灌注和阻塞。

有報道認為抗VEGF藥物的治療作用是基于毛細血管無灌注區(qū)的損傷程度[28]。Campochiaro等[29]報道抗VEGF藥物治療只是不加重毛細血管無灌注區(qū)進展,但若不進行抗VEGF藥物治療,毛細血管無灌注區(qū)會迅速進展。Ghasemi等[19]應(yīng)用OCTA發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物單次注射后表層和深層毛細血管密度與注射前持平也證實了這一點。視網(wǎng)膜無灌注區(qū)是臨床上進行激光干預(yù)治療的重要指標(biāo)。OCTA已經(jīng)用于定量跟蹤激光凝固的療效。

4.4 視網(wǎng)膜新生血管(retinal neovascularization)

新生血管的形成是VEGF與血管生成抑制因子之間平衡失調(diào)所致[30]。OCTA可清楚顯示血管內(nèi)血流信號,因此可以準(zhǔn)確描述視網(wǎng)膜新生血管特征。其OCTA圖像為表層或深層毛糙不規(guī)則異常的血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)。通過測量新生血管在視網(wǎng)膜內(nèi)界膜或視盤的面積和血流量,可以定量評估視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)展程度和活性[13]。目前,OCTA可監(jiān)測新生血管變化,已用于定量跟蹤玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物的療效,但OCTA圖像在生成過程中會產(chǎn)生投射偽影,尤其在視網(wǎng)膜色素細胞層,因含有色素,所以投射偽影最明顯。它可以影響圖像觀察,但若合理利用,可以更好地觀察血管性視網(wǎng)膜色素細胞層脫離的新生血管形態(tài),尤其在抗VEGF治療后[31]。

Ishibazawa等[23]研究表示視盤新生血管在抗VEGF藥物治療后隨時間推移而減少,但在一定時間內(nèi)可再次增加。Kubota等[30]證實貝伐單抗玻璃體腔注射后,隨著VEGF下調(diào)增殖組織中血管內(nèi)皮細胞仍然存在。Suzuma等[32]用激光掃描共聚焦顯微鏡證實抗VEGF藥物治療前后都可看見新生血管。

結(jié)合上述OCTA及其他檢查,視網(wǎng)膜新生血管在抗VEGF藥物治療后仍有表達,且與眼內(nèi)VEGF濃度呈正相關(guān)。因此維持相對恒定的眼內(nèi)抗VEGF藥物濃度可減少視網(wǎng)膜新生血管的表達。

4.5 脈絡(luò)膜毛細血管層(choroidal capillary)

脈絡(luò)膜血管從睫狀短后動脈發(fā)出,Haller層和Sattler層的血管分支進入脈絡(luò)膜毛細血管層的細網(wǎng)狀毛細血管[33-34]。含有多層結(jié)構(gòu)的脈絡(luò)膜毛細血管層是外層視網(wǎng)膜的血供來源[31]。脈絡(luò)膜血液循環(huán)與視網(wǎng)膜疾病息息相關(guān)。Dodo等[35]研究發(fā)現(xiàn)中度、重度NPDR及PDR患者中內(nèi)層脈絡(luò)膜血流回避面積較無明顯DR患者大,隨之導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血,同時VEGF表達增加。有研究應(yīng)用FFA檢測可發(fā)現(xiàn)糖尿病性脈絡(luò)膜病變的存在,同樣運用ICGA觀察DM導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變發(fā)生之前,脈絡(luò)膜血循環(huán)就已有受損,受損后引起眼部缺血缺氧加重,進一步加重視網(wǎng)膜缺血[36-38]。我國向湘等[18]應(yīng)用OCTA觀察發(fā)現(xiàn)DM可導(dǎo)致脈絡(luò)膜血液循環(huán)受損,引發(fā)脈絡(luò)膜缺血。應(yīng)用OCTA可評估抗VEGF藥物治療期間脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜無灌注區(qū)的實時變化。

5 結(jié)語

到目前為止對于OCTA的研究是存在缺陷的。①FFA和OCTA上都能發(fā)現(xiàn)MAs,但兩者檢測一致性不高。因此嚴謹?shù)卣f除非運用組織病理學(xué)方法,FFA和OCTA檢測所得的MAs都不能被證明確實存在[3]。②OCTA觀察范圍有限,針對眼后極部血流信號變化,而難以檢測周邊部眼底血流信號改變。③因OCTA只描述血流信號變化,能較好地描述毛細血管無灌注面積及檢測早期視網(wǎng)膜新生血管,但不能直接顯示新生血管和毛細血管真正結(jié)構(gòu)上的消退或再生。④OCTA不使用造影劑,不能出現(xiàn)類似FFA熒光素滲漏所表現(xiàn)的BRB破壞[2]。⑤對患者配合度要求較高。一些視力嚴重下降或固視不佳患者很難得到準(zhǔn)確的圖像。⑥OCTA會產(chǎn)生許多種偽影,會影響讀片的正確性,需要我們認真區(qū)分。本文闡述了在DR的OCTA表現(xiàn),包括FAZ、MAs、視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)、視網(wǎng)膜新生血管、脈絡(luò)膜毛細血管等,還簡單講述了這些表現(xiàn)在抗VEGF藥物治療前后的變化。

隨著OCTA技術(shù)不斷發(fā)展、研究不斷深入,有望克服 OCTA使用過程中發(fā)現(xiàn)的這些不足,拓展OCTA在眼底疾病中的應(yīng)用范圍,從而加深對視網(wǎng)膜循環(huán)及其相關(guān)疾病的認識,將其更好地應(yīng)用于相關(guān)疾病的病理學(xué)特征認識、早期診斷、治療效果監(jiān)測。

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