周 易 沈 駿 冉志華上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

新型口服生物制劑治療炎癥性腸病的研究進展*

周 易 沈 駿 冉志華#
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

生物制劑作為近二十年來新興的治療藥物，對炎癥性腸病(IBD)的療效已得到肯定。然而，目前用于IBD治療的生物制劑均需靜脈滴注或皮下注射，部分制劑需要在嚴(yán)密觀察下輸注。因而，尋找一種安全、有效的口服生物制劑具有積極的臨床意義。本文就近年新型口服生物制劑在IBD治療中的研究進展作一綜述。

炎癥性腸??； Crohn?。?結(jié)腸炎, 潰瘍性； 生物制劑； 投藥， 口服

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，是一種進展性累及消化道的慢性非特異性炎癥性疾病。現(xiàn)今治療IBD的藥物主要有5-氨基水楊酸、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑等。目前上市的生物制劑均需靜脈滴注或皮下注射，可使機體產(chǎn)生針對藥物的免疫力，引發(fā)輸液反應(yīng)和急性過敏癥狀，從而導(dǎo)致藥物失效[1-2]。此外，針對生物制劑停用后的維持緩解效應(yīng)尚不甚明確，大部分生物制劑需長期使用，反復(fù)靜脈滴注和皮下注射可造成患者依從性下降?？诜苿┩鶠樾》肿铀幬铮哂幸孜?、分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、無免疫原性、半衰期短的優(yōu)勢，能在一定程度上減少生產(chǎn)成本。患者接受口服生物制劑治療時無需入院，降低了醫(yī)療成本，并提高了患者的依從性。因此，尋找一種有效的新型口服生物制劑來替代傳統(tǒng)的注射型生物制劑，逐漸成為臨床研究的重點。本文就近年新型口服生物制劑在IBD治療中的研究進展作一綜述。

一、用于IBD治療的生物制劑

隨著對IBD發(fā)病機制認(rèn)識的不斷深入，以炎癥反應(yīng)過程中的不同環(huán)節(jié)為作用靶點的生物制劑陸續(xù)問世。目前，臨床上已被批準(zhǔn)用于IBD治療的生物制劑主要包括抗腫瘤壞死因子(TNF)制劑、抗黏附分子抗體和抗炎性細(xì)胞因子制劑。

應(yīng)用最普遍的第一類生物制劑是抗TNF制劑。英夫利西單抗(infliximab)已被用于治療伴或不伴瘺管的中重度CD[3-6]，阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)和戈利木單抗(golimumab)也已在不同國家和地區(qū)被用于治療UC和CD。

第二類生物制劑是抗黏附分子抗體，即抗整合素抗體。其中人源化抗α4β7整合素抗體維多珠單抗(vedolizumab)已在2014年被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療中重度UC和CD，因特殊的腸道選擇性，使其不會像同類藥物抗α4整合素抗體那他珠單抗(natalizumab)一樣，因阻斷多臟器內(nèi)的淋巴細(xì)胞運輸而誘發(fā)進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)等嚴(yán)重不良反應(yīng)[7]。

第三類生物制劑是抗炎性細(xì)胞因子制劑，主要為優(yōu)特克單抗(ustekinumab)，其通過作用于白細(xì)胞介素(IL)-12和IL-23的亞基p40，阻斷IL-12/IL-23介導(dǎo)的信號通路，影響CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，調(diào)控細(xì)胞免疫。Ⅱ期試驗已證實優(yōu)特克單抗對CD有療效，目前三項Ⅲ期臨床試驗正先后進行中(UNITI1、UNITI2和IM-UNITI)，有望為優(yōu)特克單抗的療效提供切實證據(jù)[8]。

二、用于IBD治療的新型口服生物制劑

1. 托法替尼(tofacitinib)：JAK家族包括四類蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，JAK蛋白被激活后可啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STATs)的磷酸化，后者入核調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞成熟、分化和免疫應(yīng)答等過程。JAK1和JAK2或TYK2結(jié)合介導(dǎo)的IL-13相關(guān)信號通路在IBD黏膜屏障受損中起有重要作用。托法替尼可選擇性抑制JAK1和JAK3介導(dǎo)的信號通路，從而抑制T細(xì)胞分化，減少促炎細(xì)胞因子的合成[9-10]。一項納入194例中重度UC患者的臨床Ⅱ期試驗[11]中，治療組患者隨機接受為期8周的托法替尼治療并計算Mayo評分，發(fā)現(xiàn)其療效呈劑量依賴性，與安慰劑組(有效率42%，臨床緩解率10%，內(nèi)鏡下緩解率2%)相比，0.5 mg bid、3 mg bid、10 mg bid和15 mg bid四個治療組有效率(Mayo評分下降≥3分或30%，直腸出血評分下降至少1分或總分為0或1分)分別為31%(P=0.39)、48%(P=0.55)、61%(P=0.10)和78%(P<0.001)，臨床緩解率(Mayo評分≤2分，無小分>1分)分別為13%(P=0.76)、33%(P=0.01)、48%(P<0.001)和41 %(P<0.001)，內(nèi)鏡下緩解率分別為10%(P=0.14)、18%(P=0.01)、30%(P<0.001)和27%(P<0.001)。而在另一項納入139例中重度CD患者的臨床Ⅱ期研究[12]中，患者接受為期4周的1 mg bid、5 mg bid和15 mg bid托法替尼治療，與安慰劑組相比，托法替尼并未顯示出對CD的療效，但15 mg bid治療組中C反應(yīng)蛋白和鈣衛(wèi)蛋白水平顯著下降。目前，一項關(guān)于托法替尼對UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解效應(yīng)的Ⅲ期臨床試驗正在進行中(OCTAVE)，托法替尼對UC的療效值得期待[13]。此外，人們也在探索其他JAK抑制劑用于治療IBD的可能性，如filgotinib(GLPG0634)治療CD以及peficitinib(ASP015K)治療UC的Ⅱ期試驗已開展[14]。

2. AJM300：黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1(MAdCAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等黏附分子在IBD患者內(nèi)皮細(xì)胞表面呈高表達，其可結(jié)合淋巴細(xì)胞并導(dǎo)致后者在局部組織浸潤造成炎癥損傷。淋巴細(xì)胞與MAdCAM-1等黏附分子的結(jié)合需要淋巴細(xì)胞表面的整合素α4β1或α4β7介導(dǎo)。AJM300是整合素亞基α4的小分子拮抗劑，可抑制淋巴細(xì)胞與MAdCAM-1和VCAM-1結(jié)合，從而阻斷下游的炎癥反應(yīng)。一項包含102例活動性UC患者、為期8周的臨床Ⅱa期試驗[15]中，960 mg tid AJM300治療組和安慰劑組的臨床應(yīng)答率分別為62.7%和25.5%，緩解率分別為23.5%和3.9%；AJM300總體耐受性好，對不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯影響，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。然而，由于AJM300作用機制與那他珠單抗類似，而后者因增加PML的發(fā)生風(fēng)險而一度被FDA召回，目前AJM300在美國需符合特定指征并在嚴(yán)密隨訪下才可使用[16]，因此AJM300長期應(yīng)用的安全性和有效性有待進一步研究證實。

3. 拉喹莫德(laquinimod)：拉喹莫德是一種口服免疫調(diào)節(jié)劑，具體作用機制尚不清楚，有研究顯示其可通過影響免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子而發(fā)揮抗炎作用[17]。一項包含180例活動性CD患者的臨床Ⅱa期試驗[18]中，治療組(n=117)患者隨機接受為期8周的拉喹莫德治療，0.5 mg qd、1 mg qd、1.5 mg qd和2 mg qd治療組緩解率分別為48.3%、26.7%、13.8%和17.2%，而安慰劑組(n=63)緩解率為15.9%；最低劑量組(0.5 mg qd)療效最為顯著(P<0.01)，其次為1 mg qd組(P<0.05)，而兩個高劑量組均無明顯療效。這可能與該研究評估指標(biāo)的選擇和患者納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。因此，拉喹莫德對CD患者的療效有待進一步研究來驗證。

4. Mongersen(GED-0301)：Mongersen是一種口服SMAD7反義寡核苷酸，通過誘導(dǎo)核糖核酸內(nèi)切酶降解SMAD7 mRNA，抑制SMAD7表達，進而解除SMAD7對轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β介導(dǎo)的SMAD通路的抑制作用。在最近一項多中心、雙盲、隨機對照的Ⅱ期臨床試驗[19]中，166例中重度CD患者隨機分為治療組和對照組，10 mg qd、40 mg qd、160 mg qd治療組和對照組的臨床緩解(第15天CDAI評分下降超過150分，且緩解維持2周以上)率分別為12%、55%、65%和10%，臨床應(yīng)答(第28天CDAI評分下降超過100分)率分別為37%、58%、72%和17%；40 mg qd和160 mg qd組臨床緩解率顯著高于對照組(P<0.001)，10 mg qd組緩解率與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，三種方案的治療組臨床應(yīng)答率均顯著優(yōu)于對照組。上述試驗的后期post hoc分析[20]顯示，CDAI評分越高的CD患者需越大劑量的mongersen才能達到臨床緩解，而患者病程和血清C反應(yīng)蛋白水平對其療效無明顯影響。在安全性方面，治療組和對照組中均有部分患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，多數(shù)癥狀較輕微(對照組中占64%，治療組中占65%)，包括發(fā)熱、腹痛等，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是CD本身相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥[19]。目前來看，mongersen用于治療IBD的有效性和安全性較好，但仍需大樣本研究和長期隨訪來進一步證實。目前一項關(guān)于mongersen治療CD的多中心、隨機對照Ⅲ期試驗正在進行中，而另一項關(guān)于mongersen治療UC的多中心Ⅱ期研究也已開始。

5. 阿匹莫德(apilimod)：IL-12和IL-23是CD4+T細(xì)胞向Th1或Th17細(xì)胞分化過程中必不可少的炎癥因子。IL-12的兩個亞基p40和p35能形成異質(zhì)二聚體，促使初始CD4+T細(xì)胞分化為成熟的Th1細(xì)胞，后者分泌γ-干擾素(IFN-γ)和TNF，上調(diào)細(xì)胞免疫水平。IL-23與IL-12結(jié)構(gòu)相似，具有p40和p19兩個亞基，通過與IL-6和TGF-β結(jié)合，促使初始CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，并產(chǎn)生IL-17、IL-17F、IL-6和TNF等細(xì)胞因子，調(diào)控細(xì)胞免疫[21-23]。阿匹莫德可通過選擇性抑制IL-12和IL-23亞基啟動子的活性，下調(diào)IL-12和IL-23轉(zhuǎn)錄水平[23]。Burakoff等[21]針對阿匹莫德的安全性和療效進行了一項1/2A 期非盲、劑量遞增試驗，73例中重度CD患者分為不同劑量的阿匹莫德治療組(最大劑量為70 mg qd)，接受為期4周的治療，28 mg qd治療組可見初步臨床效應(yīng)，且總體耐受性佳。另一項納入了220例中重度CD患者的多中心、雙盲、隨機對照Ⅱ期試驗[23]中，患者隨機分為50 mg qd、100 mg qd阿匹莫德治療組和安慰劑組，經(jīng)169 d(誘導(dǎo)緩解期43 d，維持緩解期126 d)的藥物治療期和總計211 d的觀察期，以CDAI評分、炎癥性腸病生活質(zhì)量問卷(IBDQ)、CD內(nèi)鏡評分(CDEIS)等評估療效，結(jié)果顯示無論在誘導(dǎo)緩解期還是維持緩解期，兩種劑量的阿匹莫德均未表現(xiàn)出顯著療效。上述兩項試驗結(jié)果的差異可能是由不同的試驗設(shè)計所造成，前者旨在探索藥物安全性，因而采用非盲、非隨機對照的試驗，且分組后每組的樣本量遠不及后者，這些因素均會對結(jié)果造成干擾，使疾病應(yīng)答率和緩解率高于實際值[23]。

6. 維塞諾(vercirnon)：維塞諾是趨化因子受體CCR9的小分子拮抗劑，可通過抑制CCR9及其配體CCL25介導(dǎo)的趨化作用，減輕腸道炎癥反應(yīng)。早期的臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗證實了維塞諾的安全性和有效性。一項納入436例CD患者的Ⅱ期雙盲、隨機對照研究(PROTECT-1試驗)[24]中，患者隨機分為治療組(250 mg qd、250 mg bid和500 mg qd)和安慰劑組，經(jīng)12周誘導(dǎo)緩解治療后，采用250 mg bid方案對各組進行為期4周的統(tǒng)一治療，篩選出癥狀改善的患者(CDAI評分下降≥70分)并重新隨機分為250 mg bid治療組和安慰劑組完成36周的維持緩解治療。結(jié)果顯示經(jīng)12周誘導(dǎo)緩解治療后，500 mg qd治療組緩解率顯著高于安慰劑組(61%對47%，OR=1.74，P=0.04)，而其他劑量治療組與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義；經(jīng)36周維持緩解治療后，治療組緩解率顯著高于安慰劑組(47%對31%，OR=2.01，P=0.012)?；谶@些結(jié)果，一項多中心、雙盲、隨機對照的大型臨床Ⅲ期研究(SHIELD研究)[25]隨后展開，旨在評估500 mg qd和500 mg bid維塞諾治療方案對中重度CD的安全性和有效性，結(jié)果顯示維塞諾用于誘導(dǎo)緩解治療中重度CD沒有任何療效，故該項目被很快中斷。

7. AVX-470：AVX-470是一種新型的口服牛抗TNF多克隆抗體，是分子質(zhì)量為160～900 kDa(1 Da=0.992 1 u)的大分子藥物，在腸道環(huán)境中相對穩(wěn)定，服用后很少進入系統(tǒng)循環(huán)引起全身免疫反應(yīng)，因而誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗體并導(dǎo)致自身失效的可能性較小，特別適合制作成口服制劑。前期動物實驗[26]證實，口服AVX-470能有效降低小鼠結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度，且其療效存在劑量依賴效應(yīng)。在一項包含36例活動性中重度UC患者的雙盲、隨機臨床試驗[27]中，患者隨機分為AVX-470治療組(0.2 g qd、1.6 g qd和3.5 g qd)和安慰劑組，經(jīng)4周治療后發(fā)現(xiàn)，AVX-470的耐受性好，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相比無明顯差異；AVX-470未誘導(dǎo)機體產(chǎn)生血清人抗牛免疫球蛋白抗體(HABA)，而治療組患者糞便中牛免疫球蛋白水平呈劑量依賴性升高；治療組臨床應(yīng)答率顯著高于安慰劑組(25.9%對11.1%)，3.5 g qd治療組臨床緩解率(14.3%)和內(nèi)鏡下緩解率(14.3%)均顯著高于安慰劑組(0%)。但該研究總療程短、樣本量有限，因此AVX-470在UC中的安全性和實際療效還有待進一步研究加以證實。

三、總結(jié)

目前，新型口服生物制劑的研發(fā)已廣泛開展，這些制劑一部分是已知用于治療IBD藥物的同類藥物，如AJM300、阿匹莫德等；另一部分為介導(dǎo)炎癥相關(guān)通路的藥物，如托法替尼、mongersen等。前期臨床試驗已初步證實口服生物制劑的安全性和有效性，其有望成為治療IBD的主流藥物?？傊?，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，口服生物制劑的應(yīng)用將為IBD治療開辟更為廣闊的前景。

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(2017-02-05收稿；2017-02-22修回)

Advances in Study on Novel Oral Biological Agents in Treatment of Inflammatory Bowel Disease

ZHOUYi,SHENJun,RANZhihua.
DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

RAN Zhihua, Email: zhihuaran@vip.163.com

As a new therapy in past twenty years, biological agents have been approved for the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). However, biological agents currently used for IBD treatment require intravenous or subcutaneous injections, and some require infusion under close observation. Therefore, it is of positive clinical significance to find a safe and effective oral biological agent. This article reviewed recent advances in study on novel oral biological agents in the treatment of IBD.

Inflammatory Bowel Disease; Crohn Disease; Colitis, Ulcerative; Biological Agents; Administration, Oral

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.013

國家自然科學(xué)基金項目(81470820，81670497)

#本文通信作者，Email: zhihuaran@vip.163.com