彭 娟，韓鋒鋒，孫晉淵，張 悅，宋 琳，郭雪君

·誤診研究：呼吸系疾病·

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病一例誤診剖析

彭 娟，韓鋒鋒，孫晉淵，張 悅，宋 琳，郭雪君

目的探討變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)的臨床特點(diǎn)及誤診原因。方法回顧性分析誤診為支氣管哮喘的ABPA 1例的臨床資料。結(jié)果本例因反復(fù)咳嗽、咳痰、氣促40余年入院。曾在外院診斷為支氣管哮喘，予沙美特羅氟替卡松吸入治療，癥狀仍反復(fù)發(fā)作。查體雙肺可聞及哮鳴音，查血嗜酸粒細(xì)胞和總IgE顯著升高，支氣管鏡刷檢培養(yǎng)示煙曲霉菌陽性，胸部高分辨CT示肺部浸潤影。確診為ABPA，予糖皮質(zhì)激素和伊曲康唑抗真菌治療后癥狀緩解，肺部病灶較前吸收，癥狀好轉(zhuǎn)出院。隨訪2年，病情穩(wěn)定。結(jié)論臨床遇及反復(fù)發(fā)作未能控制的支氣管哮喘或哮喘伴肺部浸潤灶，要考慮到ABPA可能，盡早行曲霉過敏源皮試檢查及血清總IgE檢測等，積極尋找病原學(xué)依據(jù)，爭取早期診斷和治療，避免或減少誤診。

曲霉菌病，變應(yīng)性支氣管肺；誤診；支氣管哮喘

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA)是機(jī)體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)曲霉菌抗原(主要是煙曲霉菌)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)性炎癥所致的支氣管肺疾病。ABPA臨床少見，隨著血清學(xué)和影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，該病確診率顯著提高。然而，由于臨床缺乏對(duì)ABPA的認(rèn)識(shí)，多數(shù)患者長期誤診為哮喘，延誤治療。本文回顧性分析我院收治的誤診為支氣管哮喘的ABPA 1例的臨床資料，以提高醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診斷水平。

1 病例資料

男，63歲。因反復(fù)咳嗽、咳痰、氣促40余年入院。40余年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣促，曾就診外院，診斷為支氣管哮喘，予沙美特羅氟替卡松吸入治療，癥狀仍反復(fù)發(fā)作，后以咳嗽、咳痰、低熱為主，伴胸悶、氣促，無咯血、盜汗、胸痛等，為進(jìn)一步診治就診我院。有吸煙史40余年，每日20余支，無特殊職業(yè)史。查體：意識(shí)清楚，呼吸稍促，雙肺呼吸音稍粗，可聞及哮鳴音；心率71/min，律齊，未聞及血管雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及；雙下肢無水腫。查血白細(xì)胞12.80×109/L，嗜酸粒細(xì)胞880.0×106/L；C反應(yīng)蛋白(CRP)86 mg/L；總IgE 9630.0 U/ml；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶27 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶15 U/L，堿性磷酸酶44 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶47.0 U/L，總膽紅素8.2 μmol/L，直接膽紅素2.0 μmol/L，總蛋白62.4 g/L，白蛋白37.8 g/L；尿素7.66 mmol/L，肌酐62 μmol/L，尿酸334 μmol/L；甲胎蛋白1.80 ng/ml，癌胚抗原1.56 ng/ml，鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)1.10 ng/ml，特異性神經(jīng)烯醇化酶12.67 μg/L；降鈣素原0.02 ng/ml；結(jié)核抗體陰性；G試驗(yàn)、半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)均陰性；心電圖、心臟彩色多普勒超聲(彩超)檢查均未見異常。肺功能檢查示：肺通氣功能呈輕度阻塞性障礙，換氣功能輕度減退，呼出一氧化碳(FeNO)36.8 ppb。胸部高分辨CT(HRCT)示：雙側(cè)支氣管炎伴支氣管擴(kuò)張，以右下葉為主。電子支氣管鏡檢查示：支氣管黏膜炎癥。初步考慮支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張，予頭孢吡肟抗感染、甲潑尼龍平喘，后癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查血嗜酸粒細(xì)胞44.00×106/L，總IgE 8460.00 U/ml，胸部HRCT示病灶較前吸收，病情好轉(zhuǎn)出院。

出院后繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素，并逐漸減量。11個(gè)月后停用糖皮質(zhì)激素，繼續(xù)予沙美特羅氟替卡松吸入治療。3年前再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰、低熱，伴氣促，無咯血、盜汗、胸痛等癥狀，遂再次入院。查體：意識(shí)清楚，呼吸稍促，雙肺呼吸音稍粗且布滿哮鳴音，未聞及濕啰音；心率75/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及；雙下肢無水腫。查血白細(xì)胞 12.00×109/L，嗜酸粒細(xì)胞 1210.0×106/L；CRP 58 mg/L；總IgE 8590.0 U/ml；前白蛋白185.0 mg/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶20 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，堿性磷酸酶55 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶30.0 U/L，總膽紅素7.4 μmol/L，直接膽紅素2.3 μmol/L，總蛋白70.7 g/L，白蛋白42.5 g/L；尿素3.40 mmol/L，肌酐69 μmol/L，尿酸340 μmol/L；甲胎蛋白3.18 ng/ml，癌胚抗原7.67 ng/ml，特異性神經(jīng)烯醇化酶13.04 μg/L，SCC 1.20 ng/ml；降鈣素原0.03 ng/ml；結(jié)核抗體陰性；G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)均陰性；心電圖、心臟彩超均未見異常。肺功能檢查示：肺通氣及換氣功能輕度減退，F(xiàn)eNO 38 ppb。胸部HRCT示：雙側(cè)支氣管擴(kuò)張伴感染，左肺上葉呈節(jié)段性改變。電子支氣管鏡檢查示：左上葉炎癥伴左舌葉支氣管管口膿性分泌物阻塞并管腔狹窄。支氣管鏡刷檢培養(yǎng)示：煙曲霉菌陽性?？紤]ABPA，遂靜脈滴注甲潑尼龍40 mg/d，治療2周后改為口服潑尼松40 mg/d，同時(shí)予伊曲康唑抗煙曲霉菌治療。患者咳嗽、咳痰癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常，復(fù)查血嗜酸粒細(xì)胞88.00×106/L，總IgE 7240.00 U/ml，胸部HRCT示病灶較前吸收，癥狀平穩(wěn)出院。出院后繼續(xù)予潑尼松及伊曲康唑治療。隨訪2年，病情穩(wěn)定。

2 討論

2.1疾病概述 1952年英國Hinson等[1]首次提出ABPA，又稱過敏性或變態(tài)反應(yīng)性肺曲霉菌病，主要與曲霉菌特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)及特異性IgG介導(dǎo)的Ⅲ型超敏反應(yīng)有關(guān)[2]。曲霉菌是引起ABPA的主要致病菌，其中煙曲霉菌最常見。ABPA常繼發(fā)于支氣管哮喘和肺囊性纖維化(Cystic pulmonary fibrosis, CF)，其中哮喘患者ABPA發(fā)病率為1%～2%，CF患者ABPA發(fā)病率為2%～15%[3]。

2.2臨床表現(xiàn)及分型 ABPA臨床表現(xiàn)為氣促發(fā)作、咯血、咳棕黑色痰栓及低熱、乏力、體重下降等全身癥狀，實(shí)驗(yàn)室特征性表現(xiàn)為快速煙曲霉菌皮試陽性，血清總IgE及嗜酸粒細(xì)胞水平和曲霉菌特異性IgE及IgG水平均升高，血清曲霉沉淀素陽性等。本例血清IgE及嗜酸粒細(xì)胞水平升高，支氣管鏡刷檢培養(yǎng)示煙曲霉菌陽性。肺部游走性浸潤影和中心性支氣管擴(kuò)張是ABPA典型的影像學(xué)改變?？茸睾谏邓ㄊ茿BPA相對(duì)特異性癥狀，若哮喘伴咯血、咳棕黑色痰栓和肺部浸潤影，則高度提示ABPA可能。

根據(jù)是否出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張將ABPA分為伴支氣管擴(kuò)張的ABPA(ABPA-CB)和無中心性支氣管擴(kuò)張的ABPA，后者又稱ABPA-血清陽性型(ABPA-s)[4]。2013年國際人類和動(dòng)物真菌學(xué)會(huì)ABPA專家組提出新的影像學(xué)分類[5]：①ABPA-s型：胸部HRCT無ABPA導(dǎo)致的異常病變；②ABPA-CB型：胸部HRCT可見支氣管擴(kuò)張；③ABPA伴高密度黏液嵌塞(ABPA-HAM)型：胸部HRCT可見高密度黏液嵌塞征象，病情最嚴(yán)重，易復(fù)發(fā)；④ABPA伴慢性胸膜肺纖維化(ABPA-CPF)型：至少具備以下2～3種影像學(xué)改變，如肺纖維化、肺實(shí)質(zhì)瘢痕、纖維空洞病變、曲霉球和胸膜增厚，無黏液嵌塞和高密度黏液栓征象。

2.3治療 臨床治療ABPA的目標(biāo)為早期控制癥狀，改善肺部病變，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，防止支氣管擴(kuò)張和肺纖維化等并發(fā)癥的發(fā)生?？诜瞧べ|(zhì)激素是治療ABPA的首選方法，然而關(guān)于糖皮質(zhì)激素的使用劑量和療程，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者認(rèn)為大劑量吸入糖皮質(zhì)激素治療ABPA的作用有限，若口服糖皮質(zhì)激素降至10 mg/d以下時(shí)，則糖皮質(zhì)激素吸入可用來控制哮喘?？骨咕委熯m用于使用糖皮質(zhì)激素但病情仍反復(fù)發(fā)作及激素依賴性哮喘患者[6]，推薦口服唑類抗真菌藥物，以伊曲康唑最為常見，療效顯著且不良反應(yīng)少。對(duì)伊曲康唑耐藥和治療失敗的患者，伏立康唑和泊沙康唑治療亦有效[7]。奧馬珠單抗[8]及霧化吸入兩性霉素B[9]抗真菌也有一定療效。本例予糖皮質(zhì)激素及伊曲康唑治療后癥狀緩解，肺部病灶明顯吸收。

2.4誤診原因及防范措施 分析本例誤診原因如下：①ABPA臨床表現(xiàn)無特異性，與單純支氣管哮喘難以鑒別診斷，加之患者有多年支氣管哮喘病史，對(duì)診斷造成一定的干擾；②我院未開展曲霉抗原皮膚試驗(yàn)、血清曲霉沉淀抗體及血清曲霉特異抗體檢測，對(duì)尋找ABPA診斷依據(jù)帶來困難，致病情延誤；③病原學(xué)檢測陽性率不高，臨床缺乏病原學(xué)依據(jù)，致誤診誤治；④醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，影像學(xué)表現(xiàn)無特異征象，致誤診。

有學(xué)者建議對(duì)所有哮喘患者均應(yīng)常規(guī)行曲霉過敏源皮試檢查，定期隨訪，若皮試陽性應(yīng)檢測血清總IgE，對(duì)于IgE>500 KU/L的患者應(yīng)進(jìn)一步完善相關(guān)檢查以排除ABPA[10]。提示臨床對(duì)哮喘患者應(yīng)常規(guī)篩查ABPA，尤其是哮喘控制不佳和難治性哮喘患者，提高ABPA的診斷意識(shí)，早期確診，合理使用糖皮質(zhì)激素和抗曲霉菌藥物，避免不可逆性支氣管擴(kuò)張和肺纖維化的發(fā)生；對(duì)既往確診為ABPA的患者，要警惕ABPA復(fù)發(fā)，一旦出現(xiàn)可疑臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，積極尋找依據(jù)，盡早明確診斷，合理治療。

[1] Hinson K F, Moon A J, Plummer N S. Broncho-pulmonary aspergillosis; a review and a report of eight new cases[J].Thorax, 1952,7(4):317-333.

[2] Chauhan B, Santiago L, Kirschmann D A,etal. The association of HLA-DR alleles and T cell activation with al1ergic bronchopulmonary aspergillosis[J].J Immunol, 1997,159(8):4072-4076.

[3] Lazarus A A, Thilagar B, McKay S A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Dis Mon, 2008,54(8):547-564.

[4] Patterson R, Greenberger P A, Halwig J M,etal. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Natural history and classification of early disease by serologic and roentgenographic studies[J].Arch Intern Med, 1986,146(5):916-918.

[5] Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A,etal. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria[J].Clin Exp Allergy, 2013,43(8):850-873.

[6] Agarwal R. What is the current place of azoles in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization[J].Expert Rev Respir Med, 2012,6(4)：363-371.

[7] Chishimba L, Niven R M, Cooley J,etal. Voriconazole and posaconazole improve asthma severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization[J].J Asthma, 2012,49(4)：423-433.

[8] Tillie-Leblond I, Germaud P, Leroyer C,etal. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and omalizumab[J].Allergy, 2011,66(9)：1254-1256.

[9] Chishimba L, Langridge P, Powell G,etal. Efficacy and safety of nebulised amphotericin B (NAB) in severe asthma with fungal sensitisation (SAFS) and allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)[J].J Asthma, 2015,52(3)：289-295.

[10] Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Chest, 2009,135(3):805-826.

R519.9

B

1002-3429(2017)09-0008-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.004

2017-06-09 修回時(shí)間：2017-07-13)

200092 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸科

韓鋒鋒，E-mail:hanfengfeng@xinhuamed.com.cn