秦峰，蔡輝

·綜述·

他汀類藥物多效性研究進(jìn)展

秦峰，蔡輝

他汀類藥物可以顯著降低血液膽固醇水平，降低心血管疾病和缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險[1-2]，目前在臨床廣泛使用。除了抑制血脂合成，他汀類藥物還具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等多效性。本文將結(jié)合近年他汀類藥物多效性的研究進(jìn)展做一綜述，期望對臨床患者的個體化治療提供幫助。

1 他汀類藥物的藥理作用機(jī)制

他汀類藥物一般分為親水性他汀和親脂性他汀，前者如普伐他汀、瑞舒伐他汀，后者包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀[3]。他汀類藥物通過抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，減少下游膽固醇的生物合成，而膽固醇合成減少，使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平繼發(fā)下降，肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的下降使肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體表達(dá)增加，促進(jìn)肝細(xì)胞從血液攝取更多LDL，從而使循環(huán)LDL水平下降[4]。他汀類藥物在抑制膽固醇合成的同時，也使膽固醇合成途徑中間產(chǎn)物類異戊二烯的合成減少，使許多蛋白質(zhì)活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞的生長、增殖、凋亡、分泌等功能產(chǎn)生變化。如三磷酸鳥苷(GTP)結(jié)合蛋白家族的Rho、Ras、Rac蛋白，Ras活性降低可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、減輕內(nèi)皮炎癥；RhoA活性降低可以使內(nèi)皮細(xì)胞NO合成增多，改善血管舒張功能；而Rac1活性降低可以減輕氧化應(yīng)激。他汀類藥物通過抑制這些蛋白的活性，使血管內(nèi)皮功能得到改善，抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展[5]。

2 他汀類藥物的多效性

2.1 他汀類藥物的抗炎作用 他汀類藥物可以減輕卒中后的炎癥反應(yīng)。卒中發(fā)生以后，缺血性損傷的局部腦組織首先出現(xiàn)中性粒細(xì)胞的浸潤與激活，隨后激活的膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放活性氧(ROS)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)、TNF-α、IL-1β、細(xì)胞黏附分子(ICAM)、血管黏附分子(VCAM)等物質(zhì)。ROS可以與細(xì)胞膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)以及DNA等發(fā)生反應(yīng)，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，直接損傷神經(jīng)元[6]；MMP-9可以分解細(xì)胞外基質(zhì)，使血管通透性增加，甚至破壞血管壁引起出血；iNOS使一氧化氮(NO)合成增多，NO與ROS相互作用形成過氧亞硝酸鹽，后者直接損傷DNA；TNF-α可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還能夠上調(diào)核因子-κB(NF-κB)活性，使VCAM-1、ICAM-1表達(dá)增加，ICAM-1、VCAM促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附增加，使損傷局部微血管發(fā)生閉塞，出現(xiàn)“無復(fù)流”現(xiàn)象，進(jìn)一步加重缺血腦組織的損傷。此外，缺血損傷激活膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的TLR2信號通路，使NF-κB活性上調(diào)，促進(jìn)環(huán)氧化酶2(COX2)、IL-1β、IL-17、IL-23、TNF-α的表達(dá)；而促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活進(jìn)一步促進(jìn)IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥介質(zhì)的合成，加重?fù)p傷局部的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[7-8]。

研究[9]表明，辛伐他汀可以抑制腦缺血損傷后局部缺血細(xì)胞的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，減少COX-2、IL-1β、iNOS的合成。阿托伐他汀除了可以顯著降低腦缺血再灌注大鼠血IL-6的水平，還可以抑制缺血腦皮質(zhì)iNOS、皮質(zhì)及紋狀體ICAM和VCAM的表達(dá)，使腦梗死的體積縮小[10]；同時，阿托伐他汀可以激活內(nèi)皮細(xì)胞MAPK家族細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶5(Erk5)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制蛋白Rac-1活性，減少VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)，減輕內(nèi)皮炎癥反應(yīng)[11]；阿托伐他汀還可以減少微血管的白細(xì)胞黏附，使炎癥血管的大分子物質(zhì)滲漏減輕[12]。臨床研究[13]證實，服用瑞舒伐他汀3周，可以使健康人群外周血TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子的濃度下降，同時外周血單核細(xì)胞表面Toll樣受體(TLR)-4的表達(dá)減少；瑞舒伐他汀治療12周，可以有效減低慢性阻塞性肺病患者外周血IL-6和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平[14]，說明瑞舒伐他汀具有抗炎作用。辛伐他汀治療4周可以明顯降低慢性阻塞性肺病患者氣道IL-6、IL-17A、IL-22等炎癥因子水平，升高炎癥抑制因子IL-10水平，同時使氣道痰液巨噬細(xì)胞數(shù)目減少，表明辛伐他汀可以改善慢性阻塞性肺病患者的氣道慢性炎癥[15]。而EPICENTRE研究[16]證實，匹伐他汀治療6個月不但可以改善動脈粥樣硬化患者頸動脈和主動脈斑塊內(nèi)的炎癥，還可以使斑塊的體積縮小，說明長期服用匹伐他汀可以作為動脈粥樣硬化斑塊炎癥的治療手段。

2.2 他汀類藥物的抗氧化應(yīng)激作用 組織的缺血性損傷可以使激活的白細(xì)胞釋放ROS。ROS可以直接損傷細(xì)胞，引起嚴(yán)重的氧化應(yīng)激，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。近年的研究[17]表明，煙酰胺二核苷酸磷酸鹽(NADPH)氧化酶催化O2轉(zhuǎn)變?yōu)镽OS，是血管和神經(jīng)系統(tǒng)超氧化物的主要來源。NADPH氧化酶(NOX)有5種亞型，他汀類藥物可以通過抑制Rac蛋白活性，使下游NOX1和NOX2活性減弱，減輕由于NOX活化導(dǎo)致的細(xì)胞損傷。辛伐他汀可以抑制NOX2蛋白表達(dá)，降低ROS水平，糾正營養(yǎng)障礙模型小鼠的氧化應(yīng)激、慢性炎癥以及纖維化[18]。對缺血再灌注脊髓損傷的研究[19]發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以減少缺血損傷的脊髓局部超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)的耗竭，抑制黃嘌呤氧化酶(XO)和髓過氧化物酶(MPO)活性而發(fā)揮抗氧化、清除自由基的作用。研究[20]表明，瑞舒伐他汀治療急性缺血性卒中患者1個月，可以有效降低卒中患者血丙二醛(MDA)和氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)水平，說明瑞舒伐他汀可以有效抑制急性缺血性卒中后的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。2013年一項前瞻性、隨機(jī)研究[21]證實，辛伐他汀和瑞舒伐他汀在有效降低高脂血癥患者血脂水平的同時，還可以降低患者血8-異構(gòu)前列腺素和oxLDL的水平，說明他汀治療可以減輕脂代謝紊亂患者的氧化應(yīng)激水平，降低患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。

2.3 他汀類藥物對凝血系統(tǒng)的影響 CD36(glycoprotein Ⅳ)是表達(dá)于多種細(xì)胞表面的單鏈糖蛋白，ox-LDL與血小板膜CD36結(jié)合后生成內(nèi)源性ROS，ROS可以促進(jìn)血小板活化和血栓形成[22]。辛伐他汀和普伐他汀可以通過直接與CD36作用或者通過影響CD36胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等途徑，發(fā)揮抑制血小板激活和聚集的作用；辛伐他汀和普伐他汀可以明顯抑制膠原和二磷酸腺苷(ADP)處理后活化的血小板表面CD36和活化型纖維蛋白原受體(GPⅡb-Ⅲa)的表達(dá)；同時辛伐他汀或者普伐他汀還可以增強(qiáng)阿司匹林的抗血小板活性，明顯減少血栓素的生成[23]。此外，阿托伐他汀可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和凝血酶敏感蛋白1(TSP-1)，促進(jìn)細(xì)胞分泌組織型纖溶酶原激活物(tPA)，發(fā)揮抑制血栓形成功能[24]。研究[25]表明，對于已經(jīng)發(fā)生肺栓塞的患者，無論患者是否在服用維生素K拮抗劑，長期應(yīng)用他汀可以降低肺栓塞的再發(fā)風(fēng)險；而一項對于65歲以上老人的研究[26]表明，服用他汀可以降低深靜脈栓塞再發(fā)的風(fēng)險，而且隨著他汀服用時間的延長，這種風(fēng)險降低越發(fā)顯著，這表明他汀可能會成為預(yù)防深靜脈血栓形成的藥物之一。

2.4 他汀類藥物對免疫功能的調(diào)節(jié) 樹突狀細(xì)胞(DC)是能活化靜息T細(xì)胞的專職抗原提呈細(xì)胞，是啟動、調(diào)控和維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，未成熟DC表面具有較低水平的抗原遞呈分子主要組織相容性復(fù)合物-Ⅱ(MHC-Ⅱ)、共刺激分子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等)和黏附因子(ICAM-1、ICAM-2、LFA-1等)，未成熟DC可以誘導(dǎo)T細(xì)胞處于低免疫反應(yīng)狀態(tài)，從而誘導(dǎo)免疫抑制。他汀類藥物可以抑制DC的分化和成熟，減輕自身免疫反應(yīng)[27]。對實驗性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)和實驗性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN)的研究[28-29]發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以誘導(dǎo)DC低表達(dá)抗原遞呈分子MHC-Ⅱ和共刺激分子CD80、CD86，成為耐受性樹突細(xì)胞(tolDC)。tolDC可以抑制CD4+T細(xì)胞增殖，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，Treg通過分泌炎癥抑制因子IL-10、TGF-β，以及通過細(xì)胞-細(xì)胞接觸依賴的抑制模式來抑制T輔助細(xì)胞的活化和分化，抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體來抑制自身免疫[30]。他汀類藥物還可以通過上調(diào)細(xì)胞因子分泌抑制物(SOCS)1，SOCS3和SOCS7的基因表達(dá)來影響抗原遞呈細(xì)胞(APC)的細(xì)胞因子分泌和抗原攝取，如辛伐他汀通過抑制RhoA、Rac1和Rab1的蛋白活性，使復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者樹突狀細(xì)胞SOCS1、SOCS3和SOCS7表達(dá)增多，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物(STAT)以及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)活性減退，使炎癥因子IL-1β、IL-23、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β合成減少[31]，達(dá)到減輕自身免疫反應(yīng)的作用。臨床研究[32]證實，對接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者加用阿托伐他汀，可以抑制CD8+T細(xì)胞的活化和耗竭；加用普伐他汀可以促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌IFN-γ，改善患者免疫功能。同樣對撒哈拉以南非洲的AIDS患者研究[33]證實，在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀，可以抑制CD8+T細(xì)胞的活化以及CD4+T細(xì)胞的耗竭，降低AIDS患者的死亡率。

2.5 他汀類藥物對細(xì)胞凋亡的影響 在急性心肌梗死的研究[34]中，辛伐他汀治療2周可以促進(jìn)缺血損傷細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白，顯著減低Bcl-2相關(guān)X蛋白(BAX)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase3)的表達(dá)，減少心肌梗死后出現(xiàn)的心肌凋亡。環(huán)孢菌素誘導(dǎo)的腎病，可以出現(xiàn)TGF-β1、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、smad2、smad3、caspase3等蛋白表達(dá)上調(diào)。瑞舒伐他汀可以抑制TGF-β1、α-SMA、smad2和smad3的表達(dá)，抑制caspase3、caspase7、caspase8蛋白合成，下調(diào)BAX/Bcl-2比值，發(fā)揮抑制組織纖維化的形成、減少細(xì)胞凋亡的作用，減輕環(huán)孢菌素對腎臟的毒性作用[35]。支氣管擴(kuò)張或者慢性阻塞性肺病患者由于氣道持續(xù)的慢性炎癥，使患者長期咳嗽，呼吸功能受限。阿托伐他汀治療6個月，可以使患者的慢性咳嗽得到有效緩解，運動耐量得到改善，炎癥標(biāo)記物IL-8、CRP明顯下降。對患者的痰液分析[36]發(fā)現(xiàn)，凋亡的中性粒細(xì)胞明顯增多。說明阿托伐他汀可能促進(jìn)支氣管內(nèi)中性粒細(xì)胞的凋亡使氣道炎癥得到改善。在腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)的胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)由α、β亞單位構(gòu)成，IGF-1R可以激活MAPK和PI3K/Akt-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這種激活往往提示腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。研究[37]證實，辛伐他汀可以下調(diào)肝外膽管癌細(xì)胞表面IGF-1Rβ的表達(dá)以及抑制IGF-1R下游ERK和PI3K/Akt-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，抑制細(xì)胞增殖，上調(diào)促凋亡蛋白BAX表達(dá)，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)。表明他汀類藥物或許可以用于腫瘤高風(fēng)險人群的腫瘤預(yù)防，或者腫瘤患者的治療。

2.6 他汀類藥物可以穩(wěn)定動脈粥樣硬化性斑塊 動脈粥樣硬化性斑塊的破裂促使血栓的形成，同時局部表達(dá)增加的細(xì)胞糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)可以激活NF-κB，后者可以明顯上調(diào)炎癥因子、細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，加重斑塊局部炎癥。對ApoE基因缺陷小鼠動脈斑塊的研究[38]表明，辛伐他汀治療可以顯著縮小斑塊內(nèi)富含脂質(zhì)的壞死內(nèi)核，增加斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞數(shù)量，在斑塊局部減少RAGE的形成，抑制NF-κB的激活，使ICAM-1、VCAM-1分泌減少。同時辛伐他汀還可以上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl的表達(dá)，下調(diào)促凋亡基因P53的表達(dá)，通過改變斑塊成分，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等途徑穩(wěn)定斑塊，減少斑塊破裂。此外，他汀可以通過直接降低膽固醇濃度、縮小動脈粥樣硬化斑塊脂核、直接溶解膽固醇結(jié)晶，使動脈斑塊縮小，減少斑塊破裂[39]，而且他汀類藥物還可以抑制斑塊內(nèi)的髓過氧化物(MPO)、COX-2、MMP-2和MMP-9等蛋白活性，減輕局部炎癥，使斑塊穩(wěn)定[40]。

3 他汀類藥物的不良反應(yīng)

他汀在抑制膽固醇生物合成的同時，也使膽固醇合成途徑的中間產(chǎn)物類異戊二烯、多萜醇和輔酶Q10合成減少。類異戊二烯的缺乏可以下調(diào)脂肪細(xì)胞和橫紋肌細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)的表達(dá)，使細(xì)胞從外周攝取葡萄糖減少，加重胰島素抵抗；多萜醇的合成減少使細(xì)胞膜表面胰島素受體表達(dá)減少；輔酶Q10水平下降，可以引起胰腺β細(xì)胞ATP合成減少，胰島素分泌延遲[41]。METSIM研究[42]證實了不同種類和劑量的他汀具有不同的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險。該研究納入8749例研究對象，隨訪時間約6年，結(jié)果表明，服用他汀可以降低他汀服用人群的胰島素敏感度和胰島素分泌量，增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。進(jìn)一步分析表明，服用辛伐他汀和阿托伐他汀可以顯著升高血糖和糖化血紅蛋白，降低胰島素敏感度和胰島素分泌量。而服用氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀具有較低的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險。此外，他汀類藥物還可以誘發(fā)肌病、橫紋肌溶解、轉(zhuǎn)氨酶升高、白內(nèi)障等癥狀[43]。所以，服用他汀類藥物應(yīng)監(jiān)測肝酶和肌酶，了解不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素，以便及時制定防治策略。

4 結(jié)語

他汀類藥物通過降低血脂水平，可以有效治療動脈粥樣硬化性血管病，他汀類藥物體現(xiàn)的抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡等效應(yīng)，提示他汀類藥物也許可以用于自身免疫性疾病、腫瘤、抗移植物的排斥等疾病的治療[44-45]。但是，由于他汀類藥物具有不同的分子結(jié)構(gòu)和理化特性，決定了他汀類藥物具有不同的藥理作用，隨著對他汀類藥物研究的不斷深入，該類藥物也許會在臨床不同疾病的治療中發(fā)揮更大作用。

[1]Amarenco P, Labreuche J. Lancet Neurol, 2009, 8: 453.

[2]Mihaylova B,Emberson J,Blackwell L,et al.Lancet,2012,380:581.

[3]McFarland AJ, Anoopkumar-Dukie S, Arora DS, et al. Int J Mol Sci, 2014, 15: 20607.

[4]Sirtori CR. Pharmacol Res, 2014, 88: 3.

[5]Davignon J. Br J Clin Pharmacol, 2012, 73: 518.

[6]Chen H, Yoshioka H, Kim GS, et al. Antioxid Redox Signal, 2011, 14: 1505.

[7]Kawabori M, Yenari MA. Curr Med Chem, 2015, 22: 1258.

[8]Jin R,Liu L,Zhang S,et al.J Cardiovasc Transl Res,2013,6:834.

[9]Anthony Jalin AM, Lee JC, Cho GS, et al. Biomol Ther, 2015, 23: 531.

[10]Ouk T, Potey C, Laprais M, et al. Fundam Clin Pharmacol, 2014, 28: 294.

[11]Wu K,Tian S,Zhou H,et al.Biochem Pharmacol,2013,85:1753.

[12]McGown CC, Brookes ZL, Hellewell PG, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2015, 388: 557.

[13]McGuire TR, Kalil AC, Dobesh PP, et al. Curr Pharm Des, 2014, 20: 1156.

[14]Neukamm A, H?iseth AD, Einvik G, et al. J Intern Med, 2015, 278: 59.

[15]Maneechotesuwan K, Wongkajornsilp A, Adcock IM, et al. Chest, 2015, 148: 1164.

[16]Watanabe T, Kawasaki M, Tanaka R, et al. Cardiovasc Ultrasound, 2015, 13: 17.

[17]Margaritis M, Channon KM, Antoniades C. Antioxid Redox Signal, 2014, 20: 1198.

[18]Whitehead NP, Kim MJ, Bible KL, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2015, 112: 12864.

[19]Nazli Y, Colak N, Alpay MF, et al. Clinics(Sao Paulo), 2015, 70: 52.

[20]Moon GJ, Kim SJ, Cho YH, et al. J Clin Neurol, 2014, 10: 140.

[21]Moutzouri E, Liberopoulos EN, Tellis CC, et al. Atherosclerosis, 2013, 231: 8.

[22]Magwenzi S, Woodward C, Wraith KS, et al. Blood, 2015, 125: 2693.

[23]Luzak B, Rywaniak J, Stanczyk L, et al.Eur J Clin Invest, 2012, 42: 864.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22409214.

[24]Brioschi M,Lento S,Tremoli E,et al.J Proteomics,2013,78:346.

[25]Biere-Rafi S, Hutten BA, Squizzato A, et al. Eur Heart J, 2013, 34: 1800.

[26]Tagalakis V, Eberg M, Kahn S, et al. Thromb Haemost, 2016, 28: 115.

[27]Tsakiri A, Tsiantoulas D, Frederiksen J, et al. Exp Neurol, 2010, 221: 320.

[28]Li XL, Liu Y, Cao LL, et al. Mol Cell Neurosci, 2013, 56: 85.

[29]Xu H, Li XL, Yue LT, et al. J Neuroimmunol, 2014, 269: 28.

[30]Yeh H, Moore DJ, Markmann JF, et al. Transplant Rev(Orlando), 2013, 27: 61.

[31]Zhang X, Tao Y, Wang J, et al. Eur J Immunol, 2013, 43: 281.

[32]Overton ET,Sterrett S,Westfall AO,et al.AIDS,2014,28:2627.

[33]Nakanjako D, Ssinabulya I, Nabatanzi R, et al. Trop Med Int Health, 2015, 20: 380.

[34]Luo KQ, Long HB, Xu BC. Cell Biochem Biophys, 2015, 71: 735.

[35]Nam HK, Lee SJ, Kim MH, et al. Am J Nephrol, 2013, 37: 7.

[36]Mandal P, Chalmers JD, Graham C, et al. Lancet Respir Med, 2014, 2: 455.

[37]Lee J, Hong EM, Jang JA, er al. Gut Liver, 2016,10:310.

[38]Qin W,Lu Y,Zhan C,et al.Cardiovasc Drugs Ther,2012,26:23.

[39]Abela GS, Vedre A, JanoudiA, et al. Am J Cardiol, 2011, 107: 1710.

[40]Puato M, Zambon A, Faggin E, et al. Curr Vasc Pharmacol, 2014, 12: 518.

[41]Kei A, Rizos EC, Elisaf M. Ther Adv Chronic Dis, 2015, 6: 246.

[42]Cederberg H, Stancáková A, Yaluri N, er al. Diabetologia, 2015, 58: 1109.

[43]Mlodinow SG, Onysko MK, Vandiver JW, et al. J Fam Pract, 2014, 63: 497.

[44]Szyguta-Jurkiewicz B, Szczurek W, Zembala M. Kardiochir Torakochirurgia Pol, 2015, 12: 42.

[45]Stryjkowska-Góra A, Karczmarek-Borowska B, Góra T, et al. Contemp Oncol(Pozn), 2015, 19: 167.

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科

蔡輝

R972

A

1004-1648(2017)01-0076-03

2016-01-11

2016-04-28)